Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

АДВАГРАФ (ADVAGRAF) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту капс. пролонгир. действия 0.5 мг: 50 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 018306 от 11.10.2011 - Действующее

Капсулы пролонгированного действия твердые желатиновые, размер №5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой "0.5 mg" красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой "логотип фирмы 647" красного цвета; содержимое капсул - порошок белого цвета.

1 капс.
такролимус 0.5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат.
Состав чернил Opacode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная, спирт SDA3, н-бутанол.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) с пакетиком силикагеля - пакеты алюминиевые запаянные (1) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. пролонгир. действия 1 мг: 50 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 018307 от 11.10.2011 - Действующее

Капсулы пролонгированного действия твердые желатиновые, размер №4, с крышечкой белого цвета и маркировкой "1 mg" красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой "логотип фирмы 677" красного цвета; содержимое капсул - порошок белого цвета.

1 капс.
такролимус 1 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат.
Состав чернил Opacode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная, спирт SDA3, н-бутанол.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) с пакетиком силикагеля - пакеты алюминиевые запаянные (1) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. пролонгир. действия 5 мг: 50 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 018308 от 11.10.2011 - Действующее

Капсулы пролонгированного действия твердые желатиновые, размер №00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой "5 mg" красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой "логотип фирмы 687"; содержимое капсул - порошок белого цвета.

1 капс.
такролимус 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат.
Состав чернил Opacode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная, спирт SDA3, н-бутанол.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) с пакетиком силикагеля - пакеты алюминиевые запаянные (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата АДВАГРАФ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2013 году.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточное накопление препарата. Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальцийневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Адваграф – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Адваграф подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь такролимус быстро абсорбируется из ЖКТ. Адваграф капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса из ЖКТ. Среднее время достижения Сmax составляет около 2 ч. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения Css такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.

Распределение

Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Vd в равновесном состоянии с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л; Тот же показатель, рассчитанный по цельной крови, составляет в среднем 47.6 л.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Выведение

T1/2 такролимуса составляет примерно 43 ч. Основной путь выведения - желчь. Примерно 1% такролимуса выводится с мочой и калом в неизменном виде.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Показания к применению

— предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;

— лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Режим дозирования

Адваграф – пероральная форма такролимуса для приема 1 раз/сут. Терапия препаратом Адваграф требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Способ применения

Суточную дозу препарата Адваграф рекомендуется принимать утром 1 раз в день. Прием капсул пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф следует начинать с суточной дозы 200-300 мкг/кг массы тела, 1 раз/сут (утром). Прием препарата следует начать в течение 24 ч после трансплантации.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф следует начинать с суточной дозы 100-200 мкг/кг массы тела, 1 раз/сут (утром). Прием препарата следует начать через 12-18 ч после трансплантации.

Коррекция доз в посттрансплантационном периоде

С течением времени после трансплантации почки или печени дозы препарата Адваграф обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е. переход на монотерапию препаратом Адваграф. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной коррекции доз препарата Адваграф.

Лечение отторжения трансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз препарата Адваграф.

Конверсия (переход) с препарата Програф® на Адваграф

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® 2 раза/сут, необходимо перевести на прием препарата Адваграф 1 раз/сут, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф необходимо контролировать минимальные (С0) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Трансплантация почки и печени

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделе "Профилактика отторжения трансплантата" при трансплантации почки и печени.

Трансплантация сердца

При переходе на терапию препаратом Адваграф начальная пероральная суточная доза препарата составляет 150 мкг/кг, 1 раз/сут, утром.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф

При переходе с циклоспорина на Адваграф следует соблюдать осторожность. Лечение препаратом Адваграф рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени для поддержания минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф.

Пациенты с нарушением функции почек: т.к. функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение содержания сывороточного креатинина, расчет КК и контроль количества выделяемой мочи).

Раса: у чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Пол: сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Сведения о том, что пациентам пожилого возраста требуются особые дозы препарата Адваграф, отсутствуют.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (С0, С24) концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации препарата Адваграф в крови следует определять примерно через 24 ч после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальной концентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с препарата Програф® на Адваграф, при коррекции доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентрации такролимуса в крови. Частота мониторинга концентрации препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф – препарат с низким клиренсом, для достижения Css такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Адваграф может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтической концентрации такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтическая концентрация препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 нг/мл.

Побочное действие

Очень часто: артериальная гипертензия; тремор, головная боль, бессонница; тошнота, диарея; нарушение почечной функции; гипергликемия, гиперкалиемия; сахарный диабет; локализованная боль (например, артралгия).

Часто: артериальная гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии и нарушения проводимости, стенокардия; анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферическая невропатия, головокружение, шум в ушах; нечеткость зрения, фотофобия; одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, ринит; стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, воспалительные заболевания ЖКТ, асцит, рвота, абдоминальная боль, диспепсия, метеоризм, запоры, прободения, кровотечения; острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия; зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; артралгии, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; первичная дисфункция трансплантата; тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения; астения, лихорадочные состояния, повышение уровня ЩФ в крови; повышение уровня печеночных ферментов, желчнокаменная болезнь, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит; тревожность, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.

Нечасто: желудочковые аритмии, остановка сердца, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, патологически измененные показатели ЭКГ (удлинение интервала QT), нарушение ЧСС и пульса; коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; катаракта; дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка; анурия, гемолитический уремический синдром; дерматит, фотосенсибилизация; обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия; инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Редко: перикардиальный выпот; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; повышение мышечного тонуса; нейросенсорная глухота; острый респираторный дистресс-синдром; субилеус, панкреатические псевдокисты; токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); гирсутизм; жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен.

Очень редко: слепота; миастения; нефропатия, геморрагический цистит; синдром Стивенса-Джонсона; анафилактические реакции; увеличение массы жировой ткани; риск развития инфекционных заболеваний.

Единичные случаи: гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца; полиорганная недостаточность; гриппоподобный синдром, температурная непереносимость, повышение уровня ЛДГ в крови, снижение массы тела.

У пациентов, получавших Адваграф, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (EBV). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у EBV-VCA (вирусный капсидный антиген) – отрицательных пациентов. Поэтому перед назначением Адваграфа у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Противопоказания к применению

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— гормононезависимый рак предстательной железы, состояние после предшествующей хирургической тестикулэктомии;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим аналогам ГнРГ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат может проникать через плацентарный барьер. Т.к. безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать Адваграф беременным женщинам, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Препарат противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа.

Применение при нарушениях функции почек

Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).

Особые указания

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень глюкозы крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении препарата Адваграф следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата Адваграф.

При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Адваграф может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Т.к. капсулы пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Адваграф пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения препаратом Адваграф пациентам следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и АЛТ.

Лечение: могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля); показано проведение симптоматической терапии. Эффективны гемофильтрация или диафильтрация. Гемодиализ неэффективен. Антидота к такролимусу не существует.

Лекарственное взаимодействие

Влияние лекарственных средств на метаболизм такролимуса

Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.

Концентрацию такролимуса в крови повышают следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф.

Незначительно повышают концентрацию такролимуса в крови клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Т.к. такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают T1/2 такролимуса.

Потенциально возможное взаимодействие

Одновременное применение Адваграфа с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Т.к. Адваграф может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).

Фармацевтическая несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Адваграф, не должны содержать ПВХ.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года, после вскрытия алюминиевого пакета - 1 год.