Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

АФИНИТОР® (AFINITOR)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюВозможно применение при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ
Активное вещество: эверолимус
Форма выпуска, состав и упаковка

АФИНИТОР
Препарат отпускается по рецепту таб. 10 мг: 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019539 от 11.01.2013 - Действующее

Таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, продолговатые, со скошенными краями, без риски, с гравировкой "NVR" на одной стороне и "UHE" на другой стороне.

1 таб.
эверолимус 10 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (BHT).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.



АФИНИТОР
Препарат отпускается по рецепту таб. 5 мг: 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019538 от 11.01.2013 - Действующее

Таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, продолговатые, со скошенными краями, без риски, с гравировкой "NVR" на одной стороне и "5" на другой стороне.

1 таб.
эверолимус 5 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (BHT).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата АФИНИТОР® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляющий активность 1mTOR(mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связующего белка (4EBP-1), регулирующих функцию белков, задействованных в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе, что приводит в дальнейшем к подавлению роста опухоли и уменьшению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), усиливающего процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус является сильнодействующим ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме препарата Афинитор® у пациентов с распространенными солидными опухолями концентрация эверолимуса достигает Cmax спустя 1-2 ч после приема внутрь в дозах от 5 до 70 мг натощак или с небольшим количеством нежирной пищи.

Cmax изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг при приеме препарата ежедневно. При приеме разовых доз эверолимуса 20 мг и выше возрастание Cmax происходит в меньшей степени, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме доз в диапазоне от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме здоровыми людьми эверолимуса в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось уменьшение AUC на 22%, а Cmax на 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC на 32% и Cmax - на 42%. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации эверолимуса после всасывания.

Распределение

Соотношение концентраций эверолимуса в крови и в плазме крови, зависящее от его концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его общей концентрации в крови, регистрируемой у больных раком, принимающих Афинитор® по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ отмечалось также у животных при введении препарата внутрь.

После приема препарата Афинитор® пациентами с распространенными солидными опухолями равновесное значение AUC0-t было пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Css достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг. Значение Tmax наблюдается через 1-2 ч после приема дозы. Значение AUC0-t и минимальная концентрация перед приемом дозы значительно коррелировали при ежедневном приеме эверолимуса.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированных метаболита с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных при исследовании токсичности. Активность указанных метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение

Специальных исследований выведения препарата с участием онкологических пациентов не проводилось, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После однократного приема эверолимуса, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Средний Т1/2 эверолимуса составляет примерно 30 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

У 34 человек с различными нарушениями функции печени системное воздействие препарата (AUC0-inf) повышалось в 1.6, 3.3 и 3.6 раз при наличии незначительной (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степеней нарушения функции печени соответственно.

У пациентов с распространенными солидными опухолями существенного влияния КК (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон КК - 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме обнаружено не было.

Клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) является сходным у больных раком среди пациентов-японцев и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Основываясь на анализе популяционной фармакокинетики, клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) у пациентов негроидной расы в среднем на 20% выше, чем у пациентов европеоидной расы, перенесших трансплантацию.

Показания к применению

— гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы, после предварительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе;

— распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы;

— распространенная почечно-клеточная карцинома;

— лечение пациентов с комплексом туберозного склероза (КТС) и почечной ангиомиолипомой, не требующим немедленного хирургического вмешательства;

— лечение пациентов с КТС и субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), не требующей немедленного хирургического вмешательства.

Режим дозирования

Лечение препаратом Афинитор® назначает врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии и лечения пациентов с КТС.

Афинитор® следует принимать внутрь 1 раз/сут ежедневно в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или измельчать. Если пациент не может проглотить таблетку целиком, препарат следует полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно взбалтывая, непосредственно перед приемом. Затем стакан следует ополоснуть тем же количеством воды и полностью выпить содержимое, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата.

В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу.

Взрослые пациенты и пациенты в возрасте ≤18 лет

При гормональном рецептороположительном распространенном раке молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, раке почки, КТС с почечной ангиомиолипомой рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг 1 раз/сут.

При КТС с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА) способ применения индивидуализирован на основе площади поверхности тела (ППТ, м2) с помощью формулы Дюбуа, где масса тела (W) измеряется в килограммах, а рост (H) в сантиметрах:

ППТ=(W0.425×H0.725)×0.007184

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата для лечения пациентов с КТС, у которых наблюдается СЭГА, составляет 4.5 мг/м2, округляется до ближайшей дозировки таблеток Афинитор®. Можно комбинировать таблетки с разными дозировками препарата для достижения желаемой дозы.

У пациентов с КТС и СЭГА требуется мониторинг концентрации эверолимуса в крови. Оценку минимальной концентрации следует проводить приблизительно через 2 недели после начала лечения. Следует снижать дозу для достижения минимальной концентрации в интервале от 3 до 15 нг/мл.

Объем СЭГА должен определяться примерно через 3 месяца после начала лечения препаратом Афинитор®, с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема СЭГА, соответствующего минимальной концентрации и переносимости.

После стабилизации дозы мониторинг минимальной концентрации должен проводиться каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменением площади поверхности тела, и каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего срока лечения.

Изменение дозы

Управление тяжелыми или непереносимыми побочными реакциями может потребовать временного прерывания лечения (с или без снижения дозы) или прекращения терапии препаратом Афинитор®. Если требуется снижение дозы, предлагаемая доза должна быть приблизительно на 50% ниже (5 мг/сут), чем ранее применявшаяся суточная доза.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Афинитор® и рекомендации по управлению нежелательными реакциями на препарат

Степень тяжести1 Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных реакций2
Неинфекционный пневмонит
Степень 1
(бессимптомная, только рентгенологическая диагностика)
Коррекция дозы не требуется.
Контроль состояния.
Степень 2
(наличие симптомов, не влияющих на повседневную жизненную активность)
Рассмотреть возможность прерывания терапии, исключить инфекцию, при необходимости назначение кортикостероидов до снижения симптомов до степени ≤1. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе.
Прекращение терапии препаратом Афинитор®, если не наступает улучшения симптомов в течение 4 недель.
Степень 3
(наличие симптомов, влияющих на повседневную жизненную активность, требуется оксигенотерапия)
Прерывание терапии препаратом Афинитор® до улучшения симптомов до степени ≤1, исключить инфекцию, при необходимости назначение кортикостероидов. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе.
Отмена терапии препаратом Афинитор® при сохранении симптомов 3 степени.
Степень 4
(угрожающие жизни симптомы, показана дополнительная вентиляция легких)
Прекратить прием препарата Афинитор®, исключить инфекцию, при необходимости назначение кортикостероидов.
Стоматит
Степень 1
(симптомы умеренные, диета обычная)
Коррекция дозы не требуется.
Полоскание полости рта безалкогольным раствором для полоскания или солевым раствором (0.9%).
Степень 2
(выраженные симптомы стоматита с сохранением глотательной и жевательной функций, диета обычная)
Временное прерывание приема препарата Афинитор® до улучшения симптомов до степени ≤1. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в той же дозе.
Если возникает рецидив стоматита 2 степени - прерывание терапии препаратом Афинитор® до улучшения симптомов до степени ≤1. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для местного применения (в т.ч. бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без кортикостероидов для местного применения (например, паста с триамцинолоном)3.
Степень 3
(выраженные симптомы стоматита, нарушение глотательной и жевательной функций)
Временное прерывание терапии препаратом Афинитор® до улучшения симптомов до степени ≤1. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе.
Лечение анальгетиками для местного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без кортикостероидов для местного применения (например, паста с триамцинолоном)3.
Степень 4
(симптомы, связанные с опасными для жизни последствиями)
Прекращение терапии препаратом Афинитор®. Проведение соответствующей медикаментозной терапии.
Другая негематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)
Степень 1 Коррекция дозы не требуется при переносимости симптомов. Следует начать соответствующую медикаментозную терапию и контролировать состояние.
Степень 2 Коррекция дозы не требуется при переносимости симптомов. Следует начать соответствующую медикаментозную терапию и контролировать состояние.
При непереносимости симптомов - временное прерывание терапии препаратом Афинитор® до улучшения симптомов до степени ≤1. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в прежней дозе.
При возникновении рецидива токсичности 2 степени, следует прервать прием препарата Афинитор® до улучшения симптомов до степени ≤1. Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе.
Степень 3 Временное прерывание терапии препаратом Афинитор® до улучшения симптомов до степени ≤1. Следует начать соответствующую медикаментозную терапию и контролировать состояние.
Следует рассмотреть возможность возобновления терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе.
При возникновении рецидива токсичности 3 степени прием препарата Афинитор® следует прекратить.
Степень 4 Прекращение терапии препаратом Афинитор®, проведение соответствующей медикаментозной терапии.
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)
Степень 1 Коррекция дозы не требуется.
Следует начать соответствующую медикаментозную терапию и контролировать состояние.
Степень 2 Коррекция дозы не требуется.
Следует начать соответствующую медикаментозную терапию и контролировать состояние.
Степень 3 Временное прерывание терапии препаратом Афинитор®.
Возобновление терапии препаратом Афинитор® в сниженной дозе.
Проведение соответствующей медикаментозной терапии и контроль состояния.
Степень 4 Прекращение терапии препаратом Афинитор®.
Проведение соответствующей медикаментозной терапии и контроль состояния.

1Степень тяжести: 1 - легкие симптомы; 2 - умеренные симптомы; 3 - тяжелые симптомы; 4 - угрожающие жизни симптомы.
2Если требуется уменьшение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.
3Избегать применения препаратов, содержащих этанол, пероксид водорода, йод и производные тимьяна при лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 или P-гликопротеина

Следует соблюдать осторожность при применении препарата в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами P-гликопротеина. При необходимости одновременного применения умеренного ингибитора CYP3A4 или ингибитора P-гликопротеина дозу препарата Афинитор® следует уменьшить примерно на 50%. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы для уменьшения тяжести побочных реакций. Для уменьшения дозы ниже самой низкой имеющейся дозировки препарата Афинитор® следует рассмотреть применение препарата через день.

Гормональный рецептороположительный распространенный рак молочной железы, распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, распространенная почечно-клеточная карцинома, комплекс туберозного склероза (КТС) с почечной ангиомиолипомой: при завершении применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов P-гликопротеина доза препарата Афинитор® должна быть равной исходной дозе (до применения умеренных ингибиторов), также следует учесть период их полного выведения (2-3 дня) для увеличения дозы препарата Афинитор®.

КТС с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА): концентрацию эверолимуса в крови следует оценить примерно через 2 недели после назначения умеренных ингибиторов CYP3A4 или P-гликопротеина. Терапию препаратом Афинитор® возобновляют в дозе, равной исходной дозе (до применения умеренных ингибиторов). Концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 недели.

Сильные индукторы CYP3A4

При гормональном рецептороположительном распространенном раке молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, распространенной почечно-клеточной карциноме, комплексе туберозного склероза (КТС) с почечной ангиомиолипомой следует избегать одновременного назначения сильных индукторов CYP3A4. При необходимости одновременного применения сильного индуктора CYP3A4 рекомендуется увеличение суточной дозы препарата Афинитор® в 2 раза (на основании фармакокинетических данных) с шагом 5 мг. Такая доза препарата Афинитор® должна урегулировать значение AUC, наблюдаемое без индукторов. После прекращения применения сильного индуктора CYP3A4 необходимо учитывать полный период выведения последнего (3-5 дней), лечение препаратом Афинитор® продолжается в исходной дозе, использовавшейся до начала применения сильных индукторов CYP3A4.

У пациентов с КТС с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), получающих сильные индукторы CYP3A4 (например, ферменты или такие противоэпилептические средства как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение дозы препарата Афинитор® для достижения минимальной концентрации в интервале от 3 до 15 нг/мл. Суточная доза увеличивается в 2 раза с оценкой переносимости препарата. Концентрации эверолимуса должны быть оценены примерно через 2 недели после увеличения дозы. В дальнейшем доза корректируется при необходимости для поддержания минимальной концентрации в интервале от 3 до 15 нг/мл.

В случае прекращения применения сильного индуктора CYP3A4 дозу препарата Афинитор® следует вернуть к исходной (до начала применения сильного индуктора), концентрацию эверолимуса необходимо оценить через 2 недели.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

Афинитор® не рекомендуется для лечения рака у детей.

Афинитор® не рекомендуется для лечения детей с КТС, у которых наблюдается почечная ангиомиолипома при отсутствии СЭГА.

Нет данных об исследованиях по применению препарата Афинитор® у детей до года с КТС с СЭГА.

Рекомендуемые дозы для лечения детей с КТС с СЭГА аналогичны дозам для взрослых за исключением пациентов с печеночной недостаточностью. Афинитор® не рекомендуется пациентам <18 лет с КТС, у которых наблюдается СЭГА и печеночная недостаточность.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

При гормональном рецептороположительном распространенном раке молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, распространенной почечно-клеточной карциноме и КТС с почечной ангиомиолипомой у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза составляет 7.5 мг. При умеренной печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг, при плохой переносимости доза может быть снижена до 2.5 мг. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не рекомендуется. Если ожидаемая польза от применения препарата превышает возможный риск, не следует превышать суточную дозу 2.5 мг. Необходимо корректировать дозу, если класс печеночной недостаточности пациента (по шкале Чайлд-Пью) во время лечения изменяется.

При КТС с СЭГА пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) назначается 75% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки). При умеренной печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью) – 25% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки). При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не рекомендуется.

Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует оценивать примерно через 2 недели после начала лечения или после любых изменений класса печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью). Дозу следует уменьшать для достижения концентрации в интервале от 3 до 15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения более высокой концентрации в пределах целевого диапазона для получения оптимальной эффективности с учетом переносимости.

Побочное действие

При применении препарата в рамках рандомизированых двойных слепых плацебо контролируемых или с препаратом сравнения клинических исследований III фазы и II фазы, относящихся к одобренным показаниям в онкологии, наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести были: стоматит, анемия, гипергликемия, утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, диспноэ, лимфоцитопения, протеинурия, кровотечения, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности АСТ и АЛТ, пневмония.

Побочные реакции по результатам онкологических исследований

Очень часто (≥1/10): инфекции; анемия; снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; дисгевзия, головная боль; носовое кровотечение, пневмонит (включает альвеолит, интерстициальную болезнь легких, легочную инфильтрацию, легочное альвеолярное кровотечение и легочную токсичность); стоматит (включая афтозный стоматит, язвы полости рта и языка); диарея, тошнота; сыпь, зуд; утомляемость, периферический отек, астения; снижение массы тела.

Часто (от ≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфоцитопения; гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гипокалиемия, обезвоживание; бессонница; артериальная гипертензия, кровотечение; кашель, одышка; рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, дисфагия, диспепсия; сухость кожи, ломкость ногтей, эритема, акне, ладонно-подошвенный синдром; артралгия; протеинурия, почечная недостаточность; нерегулярные менструации; лихорадка, воспаления слизистых оболочек; увеличение активности АЛТ, АСТ, креатинина в крови.

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100): панцитопения, гиперчувствительность; потеря вкуса; застойная сердечная недостаточность; тромбоз глубоких вен; кровохарканье, эмболия легочной артерии; усиленный дневной диурез, острая почечная недостаточность; аменорея; несердечная боль в груди.

Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000): парциальная красноклеточная аплазия; острый респираторный дистресс-синдром; ангионевротический отек, нарушение заживления ран.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей были зарегистрированы с частотой ≥1/10 (перечислено в порядке убывания):

— гематологические параметры: снижение гемоглобина, уменьшение количества лимфоцитов, уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества тромбоцитов и нейтрофилов (или совместно в виде панцитопении);

— клинические химические параметры: повышение уровня глюкозы (натощак), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, повышение активности АСТ и АЛТ, увеличение концентрации креатинина, гипокалиемия.

Большинство изменений лабораторных показателей были незначительными (1 степень тяжести) или умеренными (2 степень тяжести). Наиболее распространенными изменениями лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести были следующие:

— гематологические параметры: очень часто - уменьшение количества лимфоцитов, снижение гемоглобина; часто - уменьшение количества нейтрофилов, тромбоцитов, лейкоцитов;

— клинические химические параметры: очень часто - повышение уровня глюкозы (натощак); часто - гипофосфатемия, гипокалиемия, повышение активности АСТ, АЛТ, повышение уровня креатинина, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

При комплексе туберозного склероза (КТС)

Очень часто (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. назофарингит), синусит, пневмония; гиперхолестеринемия; стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление слизистой ротовой полости), акне, нерегулярная менструация.

Часто (от ≥1/100 до <1/10): инфекции мочевыводящих путей, фарингит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, опоясывающий герпес; нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения; снижение аппетита, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия; головная боль, дисгевзия; артериальная гипертензия, лимфостаз; кашель, носовое кровотечение; диарея, тошнота, рвота, боли в животе, боль во рту, метеоризм, запор, гастрит; сыпь (включая эритематозную сыпь), угревой дерматит, сухость кожи; протеинурия; влагалищные кровотечения, меноррагии, киста яичника, задержка менструаций; усталость, лихорадка, раздражительность, агрессия; повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ЛГ крови.

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100): вирусный бронхит; гиперчувствительность; бессонница; пневмонит; ангионевротический отек; эритема, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, генерализованная сыпь; болезненность десен, глоссит, изъязвление губ; повышение уровня ФСГ крови.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей были зарегистрированы с частотой ≥1/10 (перечислено в порядке убывания):

— гематологические параметры: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение гемоглобина, уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов и лимфоцитов;

— клинические химические параметры: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности АСТ и АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности ЩФ, гипокалиемия, повышение уровня глюкозы (натощак).

Большинство изменений лабораторных показателей были незначительными (1 степень тяжести) или умеренными (2 степень тяжести). Наиболее распространенными изменениями лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести были следующие:

— гематологические параметры: уменьшение количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени (часто), уменьшение количества лимфоцитов, уменьшение гемоглобина (нечасто);

— клинические химические параметры: гипофосфатемия, повышение уровня ЩФ, повышение активности АСТ (часто), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, гипокалиемия, повышение уровня глюкозы (натощак).

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к активному веществу, а также другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении эверолимуса при беременности отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность.

Эверолимус не следует применять при беременности и у женщин детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком. При необходимости назначения препарата Афинитор® следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

При гормональном рецептороположительном распространенном раке молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, распространенной почечно-клеточной карциноме и КТС с почечной ангиомиолипомой у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза составляет 7.5 мг. При печеночной недостаточности средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг, при плохой переносимости доза может быть снижена до 2.5 мг. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не рекомендуется. Если ожидаемая польза от применения препарата превышает возможный риск, не следует превышать суточную дозу 2.5 мг. Необходимо корректировать дозу, если класс печеночной недостаточности пациента (по шкале Чайлд-Пью) во время лечения изменяется.

При КТС с СЭГА пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) назначается 75% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки). При печеночной недостаточности средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) – 25% дозы, рассчитываемой на основе ППТ (округляется до ближайшей дозировки). При печеночной недостаточности тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
Применение у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Афинитор® не рекомендуется для лечения рака у детей.

Афинитор® не рекомендуется для лечения детей с КТС, у которых наблюдается почечная ангиомиолипома при отсутствии СЭГА.

Нет данных об исследованиях по применению препарата Афинитор® у детей до года с КТС с СЭГА.

Рекомендуемые дозы для лечения детей с КТС с СЭГА аналогичны дозам для взрослых за исключением пациентов с печеночной недостаточностью. Афинитор® не рекомендуется пациентам <18 лет с КТС, у которых наблюдается СЭГА и печеночная недостаточность.

Особые указания

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является характерным побочным эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор®. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) был описан у 12% пациентов, получавших Афинитор®. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими проявлениями, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, у которых с помощью дополнительных исследований были исключены инфекционные, опухолевые или другие причины этих проявлений, следует предположить диагноз неинфекционного пневмонита. Оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония Йировеца (PJP), должны быть исключены при дифференциальной диагностике неинфекционного пневмонита.

Пациентам рекомендуется немедленно сообщать врачу обо всех новых респираторных симптомах или об ухудшении самочувствия.

Пациенты, у которых при рентгенологическом исследовании обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, при наличии незначительных симптомов или их отсутствии, могут продолжать прием препарата Афинитор® без коррекции дозы. Если симптомы выражены умеренно (степень 2), следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения до исчезновения симптомов. Возможно применение кортикостероидов. Применение препарата Афинитор® можно возобновить в суточной дозе примерно на 50% ниже вводимой ранее.

В случаях, когда симптомы неинфекционного пневмонита являются тяжелыми, лечение препаратом Афинитор® следует прекратить до улучшения состояния пациента, при необходимости следует назначить кортикостероиды. Профилактика пневмоцистной пневмонии Йировеца (PJP) может рассматриваться у пациентов, которым для лечения неинфекционного пневмонита требуется применение кортикостероидов.

Афинитор® можно вводить в суточной дозе примерно на 50% ниже вводимой ранее в зависимости от клинических условий.

Инфекции

Афинитор® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимающих Афинитор®, было описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмоцистная пневмония PJP и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, с развитием дыхательной или печеночной недостаточности), иногда с летальным исходом.

Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме препарата Афинитор®. Для лечения уже существующих инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, такие инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения препаратом Афинитор®. Во время приема препарата Афинитор® следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания следует немедленно назначить адекватное лечение, прервать прием препарата Афинитор® или отменить его.

При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор® следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получавших эверолимус, отмечались случаи пневмоцистной пневмонии PJP, некоторые со смертельным исходом. Пневмоцистная пневмония PJP может ассоциироваться с комбинированным применением кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов. Профилактика пневмоцистной пневмонии Йировеца (PJP) должна рассматриваться при необходимости комбинированного применения кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов.

Реакции повышенной чувствительности

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись такими симптомами (включая, но не ограничиваясь) как анафилаксия, диспноэ, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Ангионевротический отек при комбинированном применении с ингибиторами АПФ

Пациенты, принимающие сопутствующую терапию ингибитором АПФ, подвержены повышенному риску возникновения ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без).

Язвенные поражения ротовой полости

У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор®, отмечались язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, стоматит и мукозит ротовой полости. В этих случаях рекомендуется назначать препараты для местного применения, кроме ополаскивателей, содержащих этанол, пероксид водорода, йод или производные тимьяна, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции.

Почечная недостаточность

У пациентов, получавших Афинитор®, описаны случаи почечной недостаточности (в т.ч. острой почечной недостаточности), некоторые - с летальным исходом. Необходимо проводить мониторинг функции почек особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, которые могут привести к нарушению функции почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

В клинических исследованиях сообщалось о повышении концентрации сывороточного креатинина, обычно незначительном. До начала терапии препаратом Афинитор® и периодически после лечения следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение концентрации азота, мочевины крови, белка в моче или сывороточного креатинина.

Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор®. До начала терапии препаратом Афинитор® и периодически во время лечения проводят мониторинг уровня глюкозы в крови натощак. Следует чаще контролировать этот показатель при одновременном применении препарата Афинитор® с другими препаратами, способными вызывать гипергликемию. По возможности следует добиться оптимального гликемического контроля до начала приема препарата Афинитор®.

При применении препарата Афинитор® сообщалось о возникновении у пациентов дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Рекомендован контроль уровней холестерина и ТГ в крови до начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии, а также соответствующее медикаментозное лечение.

В клинических исследованиях сообщалось о снижении гемоглобина, количества лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии препаратом Афинитор® и периодически во время лечения рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина, какими являются многие лекарственные средства. Если совместного приема умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или P-гликопротеина избежать невозможно, дозу препарата Афинитор® корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в подобной ситуации. Следовательно, не рекомендуется одновременное применение препарата Афинитор® и мощных ингибиторов CYP3A4 и P-гликопротеина.

Следует избегать совместного применения с сильными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина. Если данная комбинация необходима, пациент должен находиться под наблюдением для контроля за клинической реакцией. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Афинитор® при одновременном применении с сильными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина, если альтернативное лечение не представляется возможным.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Афинитор® в сочетании с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, принимаемыми перорально, из-за возможности взаимодействия с другими препаратами.

Нарушение функции печени

Афинитор® не применяется у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Афинитор® не рекомендуется для применения у пациентов в возрасте <18 лет с КТС, у которых наблюдается СЭГА с сопутствующей печеночной недостаточностью (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью) или пациентам в возрасте ≥18 лет с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Вакцинация

Во время лечения препаратом Афинитор® следует избегать использования живых вакцин и тесного контакта с лицами, привитыми живыми вакцинами. Для детей и подростков с СЭГА, не требующих немедленного лечения, рекомендуется завершить курс вакцинации перед началом терапии препаратом Афинитор®.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует назначать препарат Афинитор®.

Осложнения при заживлении ран

Нарушение процесса заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор®. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор® следует применять с осторожностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не изучалось.

Передозировка

Сообщения о случаях передозировки у человека ограничены. Однократные дозы до 70 мг переносились удовлетворительно.

Лечение: следует проводить общие поддерживающие мероприятия.

Лекарственное взаимодействие

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина. Поэтому всасывание и последующее выведение эверолимуса может зависеть от веществ, оказывающих влияние на CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.

В лабораторных условиях эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Препараты, которые могут увеличить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться под влиянием препаратов, которые ингибируют активность CYP3A4 и, следовательно, уменьшают метаболизм эверолимуса.

Концентрация эверолимуса в крови может также повышаться под влиянием ингибиторов P-гликопротеина, которые могут уменьшить выведение эверолимуса из клеток кишечника.

Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 или P-гликопротеина (включая, но не ограничиваясь, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин).

Наблюдалось значительное увеличение воздействия эверолимуса (Cmax и AUC увеличились в 3.9 и 15 раз соответственно) у здоровых людей, когда эверолимус одновременно применялся с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-гликопротеина).

Одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4, включая (но не ограничиваясь) эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант и ингибиторов Р-гликопротеина требует осторожности. Необходимо уменьшить дозу препарата Афинитор®, если он применяется одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4/P-гликопротеином.

Наблюдалось увеличение воздействия эверолимуса у здоровых людей при его одновременном применении с эритромицином (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина; Cmax и AUC увеличились в 2 и 4.4 раза соответственно), верапамилом (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина, Cmax и AUC увеличились в 2.3 и 3.5 раза соответственно), циклоспорином (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина; Cmax и AUC увеличились в 1.8 и 2.7 раза соответственно).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-гликопротеина, которые могут увеличить концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые препараты (например, флуконазол) и блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем).

Во время лечения следует избегать употребления грейпфрута, грейпфрутового сока, звездоплодника, апельсинов сорта Севилья и других продуктов, которые влияют на цитохром Р450 и активность Р-гликопротеина.

Никакой очевидной разницы в Cmin эверолимуса не наблюдалось при его применении в суточной дозе 10 мг или 5 мг в присутствии или отсутствии субстратов CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.

Одновременное применение слабых ингибиторов CYP3A4 совместно или без ингибиторов Р-гликопротеина не оказало очевидного влияния на Cmin эверолимуса при применении его в суточной дозе 10 мг или 5 мг.

Препараты, которые могут уменьшить концентрацию эверолимуса в крови

Препараты, которые являются индукторами CYP3A4 или Р-гликопротеина могут снизить концентрацию эверолимуса в крови за счет ускорения обмена веществ или выведения эверолимуса из клеток кишечника.

Следует избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4 или Р-гликопротеина. Если Афинитор® необходимо применять одновременно с такими препаратами (например, рифампицином и рифабутином), может потребоваться коррекция дозы.

Применение у здоровых добровольцев рифампицина (индуктор CYP3A4 и Р-гликопротеина) в дозе 600 мг ежедневно в течение 8 дней с последующим применением разовой дозы эверолимуса, повышает клиренс пероральной дозы эверолимуса почти в 3 раза и снижает Cmax на 58%, а AUC на 63%.

К другим сильным индукторам CYP3A4, которые могут увеличить метаболизм эверолимуса и уменьшить его концентрацию в крови, относятся зверобой (зверобой продырявленный), кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон), противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) и препараты для лечения ВИЧ (например, эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

В лабораторных условиях эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя Cssmax эверолимуса при приеме внутрь в дозе 10 мг/сут или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию в лабораторных условиях. Поэтому влияние эверолимуса на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Исследование здоровых добровольцев показало, что одновременное применение мидазолама (субстрата CYP3A4) с эверолимусом привело к 25%-ному увеличению Cmax мидазолама и 30%-ному увеличению AUC(0-inf) мидазолама, тогда как метаболическое соотношение AUC(0-inf) (1-гидрокси-мидазолам/мидазолам) и терминальное Т1/2 мидазолама не были затронуты. Это говорит о том, что увеличение воздействия мидазолама связано с действием эверолимуса в ЖКТ, когда оба препарата принимаются одновременно. Таким образом, эверолимус может повлиять на биодоступность при одновременном пероральном применении препаратов, которые являются субстратами CYP3A4.

Маловероятно, что эверолимус оказывает влияние на концентрации других препаратов субстрата CYP3A4, которые вводятся не внутрь, а в/в, п/к и трансдермально.

Совместное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия увеличивает Cmin октреотида с геометрическим средним соотношением (эверолимус/плацебо) 1.47 (90% ДИ: 1.32 к 1.64), которое вряд ли имеет клинически значимое влияние на эффективность реакции на эверолимус у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями.

Совместное применение эверолимуса и экземестана увеличило Cmin и C2h экземестана на 45% и 71% соответственно. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах пациентов. Не наблюдалось усиления побочных эффектов, связанных с экземестаном, у пациентов с гормональным рецептороположительным распространенным раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что увеличение концентрации экземестана повлияет на эффективность и безопасность эверолимуса.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, во время лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Во время лечения препаратом Афинитор® следует избегать использования живых вакцин (например, интраназальная вакцина против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, полиомиелита, туберкулеза, желтой лихорадки, ветряной оспы и вакцина от брюшного тифа TY21a).

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.