Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

АЛИМТА (ALIMTA) 500 мг

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: ELI LILLY VOSTOK, S.A. (Швейцария)
Представительство: ЭЛАЙ ЛИЛЛИ ВОСТОК С.А.
Активное вещество: пеметрексед
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 003686 от 20.07.2011 - Действующее

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде однородного порошка белого или белого с желтоватым или желтовато-зеленым оттенком цвета.

1 фл.
пеметрекседа динатрия гептагидрат 713 мг,
 что соответствует содержанию пеметрекседа 500 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, азот, хлористоводородная кислота (10% раствор) и/или натрия гидроксид (10% раствор), вода д/и.

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 50 мл (1) - поддоны (1) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата АЛИМТА 500 мг основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаматных метаболитов увеличен T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении препарата Алимта™ и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

Распределение

В равновесном состоянии Vd пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Метаболизм

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Выведение

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

Показания к применению

— в комбинации с цисплатином для первой линии терапии пациентов с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ);

— для поддерживающей терапии у больных с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;

— в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим, немелкоклеточным раком легкого, за исключением случаев с доминирующей гистологией сквамозных клеток;

— в комбинации с цисплатином для лечения злокачественной мезотелиомы плевры (ЗМП) у больных, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

Препарат Алимта™ не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Режим дозирования

Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Алимта™ – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в/в капельно на протяжении 2 ч (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта™ в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза препарата Алимта™ – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Алимта™

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта™, в день введения и последующий день после введения препарата Алимта™ снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим препарат Алимта™, должен быть назначен ежедневный прием низкодозированных препаратов фолиевой кислоты или мультивитаминов, содержащих фолиевую кислоту.

Не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должно быть принято в течение 7-дневного периода, предшествующего введению первой дозы препарата Алимта™, и такое дозирование должно продолжаться в течение всего курса лечения и в течение 21 дней после последнего введения препарата Алимта™.

Необходимо также однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в течение недели, предшествующей первому введению препарата Алимта™, и каждые 3 цикла впоследствии. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения препарата Алимта™.

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, получающим Алимту, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мкл. КК должен составлять ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать ВГН более чем в 1.5 раза. Уровни ЩФ, АСТ и АЛТ не должны превышать ВГН более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ≤5 раз ВГН является приемлемым в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта™

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению препарата Алимта™ в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Режим дозирования препарата Алимта™ (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Гематологическая токсичность.
Минимальное содержание нейтрофилов < 500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов 50 000 клеток/мкл 75% от предыдущей дозы (Алимты и цисплатина)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл без кровотечения независимо от минимального содержания нейтрофилов 75% от предыдущей дозы (Алимты и цисплатина)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов 50% от предыдущей дозы (Алимты и цисплатина)

a Эти критерии соответствуют определению времени кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности Национального Института Изучения Рака, версия 2.0 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2

Режим дозирования препарата Алимта™ (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Негематологическая токсичностьa,b.
Доза Алимты (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени 50% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы

a CTC v2.0; NCI 1998

b исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы препарата Алимта™ и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3

Режим дозирования препарата Алимта™ (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Нейротоксичность.
Степень нейротоксичностиa Доза Алимты (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2)
0-1 100% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы
2 100% от предыдущей дозы 50% от предыдущей дозы

a CTC v2.0; NCI 1998

Лечение препаратом Алимта™ следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациентам с нарушением функции почек с КК<45 мл/мин препарат Алимта™ вводить не следует. Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении препарата Алимта™ и НПВП пациентам с КК<80 мл/мин.

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Не проводилось специального изучения препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как уровень билирубина >1.5 раза выше ВГН и/или трансаминаз >3.0 раза выше ВГН (метастазы в печень отсутствуют) или >5.0 раз выше ВГН (наличие метастазов в печени).

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы, за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Нет соответствующих данных по использованию Алимты в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.

Меры предосторожности при приготовлении раствора и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов препарата Алимта™. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Алимты с кожей следует немедленно тщательно промыть кожу с мылом и водой. При контакте раствора Алимты со слизистыми оболочками следует тщательно промыть их водой.

Алимта™ не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Алимты не существует. В случае экстравазации раствора препарата Алимта™ необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Правила приготовления раствора для в/в инфузии

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении препарата Алимта™ для проведения в/в инфузии.

В качестве растворителя используется только 0.9 % раствор натрия хлорида.

Препарат Алимта™ физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в т.ч. с раствором Рингера лактата для инъекций (USP) и раствором Рингера для инъекций (USP), и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Алимты с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 500 мг

1) Содержимое флакона 500 мг растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН восcтановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. Необходимо дополнительное разведение.

2) Соответствующий объем полученного раствора препарата Алимта™ следует довести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Т.к. Алимта™ и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочное действие

Определение частоты побочных реакций, встречавшихся чаще, чем в единичных случаях: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); крайне редко (<0.01%).

Наиболее частые нежелательные эффекты, связанные с применением Алимты, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации: подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом; почечная токсичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис, невропатия. В редких случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Монотеpапия несквамозного, немелкоклеточного рака легкого (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения; снижение уровня гемоглобина; утомляемость; диарея, рвота, тошнота, анорексия; стоматит, фарингит; сыпь, шелушение.

Часто: тромбоцитопения; инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения; аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция; повышение активности АЛТ и АСТ; повышение уровня креатинина; моторная невропатия, сенсорная невропатия; многоформная эритема; боль в животе, запор; лихорадка.

Иногда: суправентрикулярная аритмия.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; снижение уровня гемоглобина; повышение уровня креатинина; утомляемость; тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии); стоматит, фарингит; алопеция, кожная сыпь; снижение КК.

Часто: диспепсия/изжога; сенсорная невропатия, нарушение вкусовых ощущений; сыпь, шелушение; фебрильная нейтропения, инфекция, лихорадка; дегидратация; повышение АЛТ и АСТ; почечная недостаточность; конъюнктивит.

Иногда: аритмия; боль в груди; повышение ГГТ; моторная невропатия.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, снижение уровня гемоглобина; повышение АЛТ; утомляемость; тошнота, анорексия; кожная сыпь, шелушение.

Часто: нейтропения; лейкопения, тромбоцитопения; повышение АСТ; рвота, диарея, запор; мукозит/стоматит; сенсорная невропатия, моторная невропатия, головокружение; алопеция, зуд; боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении); нарушение функции почек (включая снижение КК, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность); заболевание наружной оболочки глаза (в т.ч. конъюнктивит), повышенное слезотечение.

Иногда: суправентрикулярная аритмия; многоформная эритема; фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – Поддерживающая терапия после индукционной терапии препаратом Алимта™ в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия; утомляемость; тошнота.

Часто: нейтропения, тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; рвота; мукозит, стоматит; отек.

Иногда: желудочковая тахикардия; обморок; боль; кишечная непроходимость; депрессия; почечная недостаточность; эмболия легочной артерии.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, лейкопения, нейтропения; тошнота, анорексия, рвота, диарея; стоматит, фарингит; утомляемость; сыпь, шелушение.

Часто: тромбоцитопения; повышение АЛТ и АСТ; боль в животе, запор; лихорадка, зуд; алопеция; аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция; многоформная эритема; моторная невропатия, сенсорная невропатия; повышение уровня креатинина.

Иногда: суправентрикулярная аритмия.

Злокачественная мезотелиома плевры (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения; снижение уровня гемоглобина; повышение уровня креатинина, снижение КК; тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор; стоматит, фарингит; утомляемость; сенсорная невропатия; сыпь; алопеция.

Часто: фебрильная нейтропения, инфекция, лихорадка; боль в груди; конъюнктивит; диспепсия; нарушение вкусовых ощущений; дегидратация; крапивница; повышение АСТ, АЛТ, ГГТ; почечная недостаточность.

Иногда: аритмия; моторная невропатия.

Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

В ходе клинических исследований иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).

В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.

Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).

Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения препарата Алимта™, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).

Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения препарата Алимта™ в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию препаратом Алимта™ после режима Алимта™ в комбинации с цисплатином.

Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии препаратом Алимта™ в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии препаратом Алимта™ (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии препаратом Алимта™ и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44.9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51.9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии препаратом Алимта™ составила 13.9 месяцев от рандомизации (16.9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11.0 месяцами от рандомизации (14.0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0.0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии препаратом Алимта™ составила 4.1 месяц по сравнению с 2.8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001).

Побочные эффекты по данным постмаркетинговых сообщений

Монотеpапия препаратом Алимта™ и комбинация препарата Алимта™ с цисплатином

Иногда: острая почечная недостаточность; лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Алимтой; периферическая ишемия (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей).

Редко: иммуно-опосредованная гемолитическая анемия; у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области ("радиационная память"); буллезные состояния, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом); гемолитическая анемия; анафилактический шок; интерстициальный пневмонит; колит, панкреатит; отек.

Противопоказания к применению

— КК<45 мл/мин;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— одновременное введение вакцины против желтой лихорадки;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции в период лечения препаратом Алимта™.

Применение при нарушениях функции печени

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более, чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Для оценки функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек при КК ≥ 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК < 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

Для оценки функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение у пожилых пациентов
Возможно применение пожилыми пациентами
Применение у детей
Противопоказан для детей
Особые указания

Препарат Алимта™ должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Алимта™ может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Обычно миелосупрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности. Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Следует контролировать состояние пациентов на наличие миелосупрессии во время терапии, препарат Алимта™ не следует назначать пациентам до достижения АЧН ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Пациенты, получающие препарат Алимта™, должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.

Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

У пациентов с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

У пациентов с нарушением функции почек при КК ≥ 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК < 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК от 45 до 79 мл/мин) следует избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и аспирин (>1.3 г/сут) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день введения препарата Алимта™. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени прием НПВП с длительным T1/2 должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения Алимты.

Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии препаратом Алимта™ или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли такие нарушения, имелись исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию и сахарный диабет.

Нет данных о применении препарата Алимта™ у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза ВГН; повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз ВГН (при наличии метастазов в печени).

В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности препарата Алимта™ в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Поэтому пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после введения препарата Алимта™.

Сообщалось о случаях заболевания радиационной пневмонией у пациентов, получавших лечение радиационным методом до, во время или после терапии препаратом Алимта™. Таким пациентам требуется особый контроль. При применении других радиочувствительных препаратов следует принимать меры предосторожности.

В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим средством, в ходе клинических исследований препарата Алимта™ сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

Алимта™ может вызывать генетические нарушения. Пациентам мужского пола, достигшим половой зрелости, следует избегать зачатия в период терапии препаратом Алимта™ и в течение 6 месяцев после лечения. Рекомендуется применение мер контрацепции. В связи с возможным риском возникновения необратимого бесплодия, мужчинам следует проконсультироваться с врачом по вопросу консервации спермы до начала терапии препаратом.

Состояние иммунодепрессии является частым явлением у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Поэтому не рекомендуется одновременное использование живых аттенуированных вакцин.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследование влияния препарата Алимта™ на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не проводилось. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, поэтому в период лечения пациентам следует воздержаться от вождения транспортных средств или управления потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полиневропатия, сыпь.

Лечение: проведение симптоматической терапии, включая немедленное введение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2 в/в однократно, далее - 50 мг/м2 в/в каждые 6 ч в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови и проведение поддерживающей терапии. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки препаратом Алимта™. Способность препарата Алимта™ подвергаться диализу неизвестна.

Лекарственное взаимодействие

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение препарата Алимта™ с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, "петлевые" диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

По результатам исследований in vitro, Алимта™ практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность Алимты, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы препарата Алимта™ при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением препарата Алимта™. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения препарата Алимта™. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м за неделю до первого введения препарата Алимта™, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения препарата Алимта™.

Фармакокинетика препарата Алимта™ не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа и общий клиренс платины не нарушается при применении препарата Алимта™.

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта™, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Препарат Алимта™ можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с препаратом Алимта™ у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 ч), не влияет на фармакокинетику препарата Алимта™. Влияние аспирина в более высоких дозировках на фармакокинетику Алимты неизвестно.

При назначении препарата Алимта™ совместно с НПВП пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Необходима осторожность при совместном назначении препарата Алимта™ с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует избегать одновременного введения препарата Алимта™ с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозах за 2 дня до введения Алимты, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты.

Не рекомендуется применение НПВП с коротким T1/2 (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до введения препарата Алимта™, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между препаратом Алимта™ и НПВП с длительным T1/2 (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) все пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения Алимты, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и ЖКТ.

В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга МНО в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.

Препарат Алимта™ не совместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение препарата Алимта™ с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Противопоказано одновременное применение препарата Алимта™ с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.

Не рекомендуется совместное назначение препарата Алимта™ с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания.

При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C. Срок годности - 3 года.

Приготовленный раствор следует хранить: при температуре от 2° до 8°C не более 24 ч. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.