Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

АЛИМТА® (ALIMTA®) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 017757 от 21.04.2011 - Действующее

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде однородного порошка белого или белого с желтоватым или желтовато-зеленым оттенком цвета.

1 фл.
пеметрекседа динатрия гептагидрат 151.7 мг,
 что соответствует содержанию пеметрекседа 100 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, азот, хлористоводородная кислота (10% раствор) и/или натрия гидроксид (10% раствор), вода д/и.

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) - поддоны (1) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата АЛИМТА® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаматных метаболитов увеличен T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении препарата Алимта® и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения.

Распределение

В равновесном состоянии Vd пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе.

Метаболизм

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Выведение

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа.

При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC

Показания к применению

— в комбинации с цисплатином для первой линии терапии пациентов с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ);

— для поддерживающей терапии у больных с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;

— в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого;

— в комбинации с цисплатином для лечения злокачественной мезотелиомы плевры (ЗМП) у больных, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

Препарат Алимта® не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Режим дозирования

Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Алимта® – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в/в капельно в течение 2 ч (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза препарата Алимта® – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Алимта®

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта®, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим препарат Алимта®, следует назначить ежедневный прием низкодозированных препаратов фолиевой кислоты или мультивитаминов, содержащих фолиевую кислоту.

Не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должно быть принято в течение 7-дневного периода, предшествующего введению первой дозы препарата Алимта®, и такое дозирование должно продолжаться в течение всего курса лечения и в течение 21 дней после последнего введения препарата Алимта®. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в течение недели, предшествующей первому введению препарата Алимта®, и каждые 3 цикла впоследствии. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения препарата Алимта®.

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, получающим препарат Алимта®, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мкл. КК должен составлять ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать ВГН более чем в 1.5 раза. Уровни ЩФ, АСТ и АЛТ не должны превышать ВГН более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ≤5 раз ВГН является приемлемым в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта®

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению препарата Алимта® в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Гематологическая токсичность.
Минимальное содержание нейтрофилов < 500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов 50 000 клеток/мкл 75% от предыдущей дозы (Алимты и цисплатина)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл без кровотечения независимо от минимального содержания нейтрофилов 75% от предыдущей дозы (Алимты и цисплатина)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов 50% от предыдущей дозы (Алимты и цисплатина)

a Эти критерии соответствуют определению времени кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности Национального Института Изучения Рака, версия 2.0 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2

Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Негематологическая токсичностьa,b.
Доза Алимты (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени 50% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы

a CTC v2.0; NCI 1998

b исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы препарата Алимта® и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3

Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
Нейротоксичность.
Степень нейротоксичностиa Доза Алимты (мг/м2) Доза цисплатина (мг/м2)
0-1 100% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы
2 100% от предыдущей дозы 50% от предыдущей дозы

a CTC v2.0; NCI 1998

Лечение препаратом Алимта® следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациентам с нарушением функции почек с КК<45 мл/мин препарат Алимта® вводить не следует. Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении препарата Алимта® и НПВП пациентам с КК<80 мл/мин.

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Не проводилось специального изучения препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как уровень билирубина >1.5 раза выше ВГН и/или трансаминаз >3.0 раза выше ВГН (метастазы в печень отсутствуют) или >5.0 раз выше ВГН (наличие метастазов в печени).

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы, за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Нет соответствующих данных по использованию препарата Алимта® в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.

Меры предосторожности при приготовлении раствора и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов препарата Алимта®. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Алимты с кожей следует немедленно тщательно промыть кожу с мылом и водой. При контакте раствора Алимты со слизистыми оболочками следует тщательно промыть их водой.

Алимта® не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Алимты не существует. В случае экстравазации раствора препарата Алимта® необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Правила приготовления раствора для в/в инфузии

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении препарата Алимта® для проведения в/в инфузии.

В качестве растворителя используется только 0.9 % раствор натрия хлорида.

Препарат Алимта® физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в т.ч. с раствором Рингера лактата для инъекций (USP) и раствором Рингера для инъекций (USP), и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Алимты с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 100 мг

1) Содержимое флакона 100 мг растворяют в 4.2 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН восcтановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. Необходимо дополнительное разведение.

2) Соответствующий объем полученного раствора препарата Алимта® следует довести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Т.к. Алимта® и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочное действие

Определение частоты побочных реакций, встречавшихся чаще, чем в единичных случаях: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); крайне редко (<0.01%).

Наиболее частые нежелательные эффекты, связанные с применением Алимты, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации: подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом; почечная токсичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис, невропатия. В редких случаях - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Монотеpапия несквамозного, немелкоклеточного рака легкого (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения; снижение уровня гемоглобина; утомляемость; диарея, рвота, тошнота, анорексия; стоматит, фарингит; сыпь, шелушение.

Часто: тромбоцитопения; инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения; гиперчувствительность, зуд, алопеция; повышение активности АЛТ и АСТ; повышение уровня креатинина; моторная невропатия, сенсорная невропатия; многоформная эритема; боль в животе, запор; лихорадка; конъюнктивит.

Иногда: суправентрикулярная аритмия; экссудативная эритема, аллергическая реакция; фебрильная нейтропения; почечная недостаточность.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; снижение уровня гемоглобина; повышение уровня креатинина; утомляемость; тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея; стоматит, фарингит; алопеция, кожная сыпь, шелушение; сенсорная невропатия; нарушения вкуса.

Часто: фебрильная нейтропения, инфекция, лихорадка; дегидратация; повышение АЛТ и АСТ; снижение КК; почечная недостаточность; конъюнктивит; диспепсия/изжога.

Иногда: аритмия; боль в груди; повышение ГГТ; моторная невропатия.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, снижение уровня гемоглобина; повышение АЛТ; утомляемость; тошнота, анорексия; кожная сыпь, шелушение.

Часто: тромбоцитопения; нейтропения; лейкопения; запор; алопеция, зуд; отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении); повышение АСТ; рвота; мукозит/стоматит; диарея; сенсорная невропатия; нарушение функции почек (включая снижение КК, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации); заболевание наружной оболочки глаза (в т.ч. конъюнктивит), повышенное слезотечение.

Иногда: суправентрикулярная аритмия; многоформная эритема; фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность; моторная невропатия; почечная недостаточность.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – Поддерживающая терапия после индукционной терапии препаратом Алимта® в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия; утомляемость; тошнота.

Часто: тромбоцитопения; фебрильная нейтропения.

Иногда: желудочковая тахикардия; обморок; боль; кишечная непроходимость; депрессия; почечная недостаточность; эмболия легочной артерии.

Несквамозный, немелкоклеточный рак легкого – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, лейкопения, нейтропения; тошнота, анорексия, рвота, диарея; стоматит, фарингит; утомляемость; сыпь, шелушение.

Часто: боль в животе, запор; аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция; многоформная эритема; моторная невропатия, сенсорная невропатия; повышение уровня креатинина.

Иногда: суправентрикулярная аритмия.

Злокачественная мезотелиома плевры (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто: анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения; снижение уровня гемоглобина; повышение уровня креатинина, снижение КК; тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор; стоматит, фарингит; утомляемость; сенсорная невропатия; сыпь; алопеция.

Часто: фебрильная нейтропения, инфекция, лихорадка; крапивница; повышение АСТ, АЛТ, ГГТ; почечная недостаточность.

Иногда: аритмия; моторная невропатия.

Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

В ходе клинических исследований иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).

В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.

Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).

Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения препарата Алимта®, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).

Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения препарата Алимта® в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию препаратом Алимта® после режима Алимта® в комбинации с цисплатином.

Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии препаратом Алимта® в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии препаратом Алимта® (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии препаратом Алимта® и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44.9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51.9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии препаратом Алимта® составила 13.9 месяцев от рандомизации (16.9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11.0 месяцами от рандомизации (14.0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0.0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии препаратом Алимта® составила 4.1 месяц по сравнению с 2.8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001).

Побочные эффекты по данным постмаркетинговых сообщений

Монотеpапия препаратом Алимта® и комбинация препарата Алимта® с цисплатином: острая почечная недостаточность; лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Алимтой; периферическая ишемия (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей); у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области ("радиационная память"); буллезные состояния, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом); гемолитическая анемия; анафилактический шок; интерстициальный пневмонит; колит, панкреатит; отек.

Противопоказания к применению

— КК<45 мл/мин;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— одновременное введение вакцины против желтой лихорадки;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции в период лечения препаратом Алимта®.

Применение при нарушениях функции печени

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более, чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Для оценки функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек при КК ≥ 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК < 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

Для оценки функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Применение у пожилых пациентов

Возможно применение пожилыми пациентами

Применение у детей

Противопоказан для детей

Особые указания

Препарат Алимта® должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Алимта® может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Обычно миелосупрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности. Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Следует контролировать состояние пациентов на наличие миелосупрессии во время терапии, препарат Алимта® не следует назначать пациентам до достижения АЧН ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Пациенты, получающие препарат Алимта®, должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.

Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

У пациентов с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

У пациентов с нарушением функции почек при КК ≥ 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК < 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК от 45 до 79 мл/мин) следует избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и аспирин (>1.3 г/сут) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день введения препарата Алимта®. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени прием НПВП с длительным T1/2 должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения препарата Алимта®.

Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии препаратом Алимта® или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли такие нарушения, имелись исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию и сахарный диабет.

Нет данных о применении препарата Алимта® у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза ВГН; повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз ВГН (при наличии метастазов в печени).

В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности препарата Алимта® в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Поэтому пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после введения препарата Алимта®.

Сообщалось о случаях заболевания радиационной пневмонией у пациентов, получавших лечение радиационным методом до, во время или после терапии препаратом Алимта®. Таким пациентам требуется особый контроль. При применении других радиочувствительных препаратов следует принимать меры предосторожности.

В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим средством, в ходе клинических исследований препарата Алимта® сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

Алимта® может вызывать генетические нарушения. Пациентам мужского пола, достигшим половой зрелости, следует избегать зачатия в период терапии препаратом Алимта® и в течение 6 месяцев после лечения. Рекомендуется применение мер контрацепции. В связи с возможным риском возникновения необратимого бесплодия, мужчинам следует проконсультироваться с врачом по вопросу консервации спермы до начала терапии препаратом.

Состояние иммунодепрессии является частым явлением у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Поэтому не рекомендуется одновременное использование живых аттенуированных вакцин.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследование влияния препарата Алимта® на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не проводилось. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, поэтому в период лечения пациентам следует воздержаться от вождения транспортных средств или управления потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полиневропатия, сыпь.

Лечение: проведение симптоматической терапии, включая немедленное введение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2 в/в однократно, далее - 50 мг/м2 в/в каждые 6 ч в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови и проведение поддерживающей терапии. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки препаратом Алимта®. Способность препарата Алимта® подвергаться диализу неизвестна.

Лекарственное взаимодействие

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение препарата Алимта® с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, "петлевые" диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

По результатам исследований in vitro, Алимта® практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность препарата Алимта®, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы препарата Алимта® при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением препарата Алимта®. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения препарата Алимта®. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м за неделю до первого введения препарата Алимта®, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения препарата Алимта®.

Фармакокинетика препарата Алимта® не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа и общий клиренс платины не нарушается при применении препарата Алимта®.

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта®, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Препарат Алимта® можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у пациентов с нормальной функцией почек (КК 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с препаратом Алимта® у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 ч), не влияет на фармакокинетику препарата Алимта®. Влияние аспирина в более высоких дозировках на фармакокинетику Алимты неизвестно.

При назначении препарата Алимта® совместно с НПВП пациентам с нормальной функцией почек (КК 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Необходима осторожность при совместном назначении препарата Алимта® с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует избегать одновременного введения препарата Алимта® с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозах за 2 дня до введения Алимты, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты.

Не рекомендуется применение НПВП с коротким T1/2 (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до введения препарата Алимта®, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между препаратом Алимта® и НПВП с длительным T1/2 (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) все пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения Алимты, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и ЖКТ.

В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга МНО в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.

Препарат Алимта® не совместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение препарата Алимта® с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Противопоказано одновременное применение препарата Алимта® с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.

Не рекомендуется совместное назначение препарата Алимта® с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания.

При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C. Срок годности - 3 года.

Приготовленный раствор следует хранить: при температуре от 2° до 8°C не более 24 ч. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.