Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

АРАВА® (ARAVA) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюПротивопоказан при нарушениях функции почекПротивопоказан при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 008671 от 08.10.2010 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ZBN" на одной стороне.

1 таб.
лефлуномид 10 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон.

Состав оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк.

30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 3 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 008673 от 08.10.2010 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ZBP" на одной стороне.

1 таб.
лефлуномид 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон.

Состав оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк.

3 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 008672 от 08.10.2010 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с гравировкой "ZBO" на одной стороне.

1 таб.
лефлуномид 20 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон.

Состав оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк, железа (III) оксид желтый (Е172).

30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата АРАВА® создано в 2011 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан.

Фармакологическое действие

Арава является модифицирующим болезнь противоревматическим средством с антипролиферативными свойствами.

Арава эффективна при артритах и других аутоиммунных заболеваниях, при трансплантации, главным образом, когда применяется в чувствительной фазе. Арава обладает иммуномодулирующими (иммуносупрессивными) свойствами, действует как антипролиферативный агент и проявляет противовоспалительные свойства. При аутоиммунных заболеваниях Арава оказывает наибольшие защитные эффекты, когда применяется в ранней стадии прогрессирования заболевания.

Арава быстро и почти полностью метаболизируется до активного метаболита А771726, который считается ответственным за терапевтический эффект препарата.

Активный метаболит Аравы (А771726), ингибирует у человека фермент дегидрооротат дегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Лечебный эффект Аравы очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.

Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы Аравы более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 в ходе первичного метаболизма (открытие кольца) в кишечной стенке и в печени, данный метаболит отвечает за всю активность препарата Арава.

Всасывается не менее 82-95% дозы. Время достижения максимальных плазменных концентраций А771726 очень изменчиво - в промежутке между 1 и 24 ч после приема одной дозы. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей, так как степень всасывания при приёме с пищей и натощак одинакова. При использовании 100 мг нагрузочной дозы в течении 3-х дней для ускорения достижения уровня равновесного состояния активного метаболита T1/2 А771726 достигается за 2 недели. Тогда как без использования нагрузочной дозы для достижения плазменных концентраций стадии насыщения требуется около 2 месяцев дозирования. Фармакокинетические параметры активного метаболита А771726 с многократными дозами у больных с ревматоидным артритом остаются линейными в дозовом интервале от 5 до 25 мг. Клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией активного метаболита А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя плазменная концентрация А771726 в стадии насыщения равна, приблизительно, 35 мкг/мл. Плазменные концентрации в стадии насыщения достигают, примерно, 33-35-кратного увеличения по сравнению с единственной дозой.

В плазме человека активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками (альбумин). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0.62%. В интервале терапевтических концентраций связывание А771726 линейное. Связывание А771726 несколько уменьшается и более изменчиво в плазме больных, страдающих ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Интенсивное связывание А771726 с протеинами может привести к вытеснению из связей других, хорошо связывающихся с протеинами лекарственных соединений.

Взаимодействия плазменных протеиновс варфарином в клинически значимых концентрациях не выявляются. Ибупрофен и диклофенак не вытесняют А771726, тогда как несвязанная фракция А771726 увеличивается в 2-3 раза в присутствии толбутамида. Активный метаболит А771726 вытесняет ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвязанные фракции этих препаратов увеличиваются только на 10–50%. Нет доказательств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. Соответственно интенсивному связыванию с протеинами Vd А771726 мал (около 11 литров). Преимущественное поглощение его эритроцитами не наблюдается.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифторметилаланина. Метаболическая биотрансформация лефлуномида до А771726 и последующий метаболизм А771726 регулируется не одним ферментом; эти процессы осуществляются в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействий с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что ферменты СYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в малой степени.

Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом, равным, примерно, 31 мл/ч. T1/2 у больных длится около 2 недель. Лефлуномид обнаруживается в равной мере в фекалиях (вероятно, в результате билиарной экскреции) и в моче. После однократного приёма активный метаболит А771726 обнаруживается в моче и каловых массах на протяжении 36 сут. Основные метаболиты, обнаруживаемые в моче - это глюкуронидные продукты, производные лефлуномида (в основном, в 0-24 часовых пробах) и щавелевокислое производное А771726. Основной компонент в каловых массах - А771726.

Введение пероральной суспензии из порошка активированного угля или холестирамина ведёт к быстрому и значительному ускорению выведения А771726 и снижению плазменных концентраций. Это достигается в процессе гастроинтестинального диализа и/или нарушения энтерогепатической рециркуляции.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной 100 мг дозы у больных, находящихся на непрерывном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.

Фармакокинетика при печёночной недостаточности

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.

Фармакокинетика у детей

Системная экспозиция активного метаболита А771726 у детей с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), в возрасте от 3 до 17 лет, с массой тела ≤40 кг была ниже по сравнению со взрослыми больными ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.

Показания к применению

— активный ревматоидный артрит, в качестве модифицирующего болезнь противоревматического лекарственного средства (МБПРС);

— активный псориатический артрит.

Режим дозирования

Лечение следует начинать и проводить под контролем специалистов, имеющих опыт в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируват трансферазы (ГПТ) в сыворотке и общий анализ крови, в том числе дифференциальную картину лейкоцитов и число тромбоцитов необходимо контролировать во время лечения и с одинаковой частотой: до начала терапии Аравой, каждые две недели в первые шесть месяцев лечения, каждые 8 недель впоследствии.

Лечение Аравой начинают с нагрузочной дозы в 100 мг, принимаемой 1 раз/сут, в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза Аравы при ревматоидном артрите составляет 10-20 мг, 1 раз/сут. Больные могут начинать лечение Аравой с дозы в 10 или 20 мг в зависимости от тяжести (активности) заболевания.

Рекомендуемая поддерживающая доза для больных псориатическим артритом составляет 20 мг, 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется, обычно, через 4-6 недель и в последующие 4-6 месяцев может усиливаться.

Рекомендаций по корректированию дозы для больных с лёгкой формой почечной недостаточности нет.

Коррекция дозы для больных старше 65 лет не требуется.

Арава не рекомендуется для больных младше 18 лет, так как эффективность и безопасность препарата при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.

Таблетки Арава следует проглатывать целиком с достаточным количеством жидкости. Степень всасывания Аравы не зависит от приёма пищи.

Побочное действие

— гипоурикемия;

— почечная недостаточность;

— незначительное (обратимое) снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и быстрой поступательной подвижности;

— опасность развития злокачественных новообразований, особенно, лимфопролиферативных изменений возрастает при приёме некоторых иммуносуппрессивных агентов.

Часто: незначительное повышение артериального давления; лейкопения (число лейкоцитов > 2×109/л); парестезии, головная боль, головокружение; заболевания слизистой оболочки ротовой полости: афтозный стоматит, изъязвление ротовой полости тошнота, рвота, боли в животе, диарея; усиленное выпадение волос, экзема, сыпь, в том числе макуло-папулёзная, зуд, сухость кожи; тендосиновит; повышение уровнякреатин-фосфокиназы (КФК); анорексия, незначительная потеря массы тела, астения; слабо выраженные аллергические реакции; повышение показателей печёночной функции [трансаминазы (особенно, АЛТ), реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), щелочной фосфатазы, билирубина)]

Иногда: анемия, незначительная тромбоцитопения (число тромбоцитов 100×109/л);гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; повышенная тревожность; нарушения вкусовых ощущений; крапивница; разрыв сухожилий.

Редко: повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим (в частности, ринит, бронхит и пневмония), а также тяжёлые инфекции, в том числе сепсис с возможным летальным исходом; панцитопения (за счёт антипролиферативного действия), лейкопения (число лейкоцитов 2 г/л), эозинофилия; повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ); тяжёлая форма повышения АД; интерстициальная болезнь лёгких, в том числе интерстициальный пневмонит, с возможным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить основанием для отмены терапии и проведения дальнейшего обследования; гепатит, желтуха (холестаз).

Очень редко: агранулоцитоз; тяжёлые анафилактические (анафилактоидные) реакции, васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит; периферическая невропатия; панкреатит; печёночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут приводить к летальному исходу; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс–Джонсона, многоформная эритема. В случае подобных реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек необходимо отменить Араву и другие, вероятно связанные с этими реакциями лекарственные средства, и сразу же приступить к процедуре полного вымывания. Повторное применение Аравы в таких случаях противопоказано.

Недавнее, сопутствующее или следующее друг за другом применение потенциально миелотоксичных средств может сопровождаться высоким риском гематологических эффектов.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к действующему веществу (особенно, в случае синдрома Стивенс-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиформной эритемы в анамнезе) или к какому-либо из компонентов препарата;

— больные с нарушением функции печени;

— больные с тяжёлыми иммунодефицитными состояниями (например, СПИД);

— больные с существенным нарушением функции костного мозга или со значительной анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией, обусловленных другими, нежели ревматоидный или псориатический артрит, причинами;

— больные с тяжёлыми инфекциями;

— больные с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью вследствие недостаточного клинического опыта применения в этой группе больных;

— больные с тяжёлой гипопротеинемией (в том числе при нефротическом синдроме);

— беременные женщины и женщины детородного возраста, которые не применяют надёжных противозачаточных средств во время лечения Аравой и после него, когда плазменные концентрации активного метаболита выше 0.02 мг/л. Прежде, чем начать лечение Аравой, необходимо исключить наличие беременности;

— период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан у беременных женщин и женщин детородного возраста, которые не применяют надёжных противозачаточных средств во время лечения Аравой и после него, когда плазменные концентрации активного метаболита выше 0.02 мг/л. Прежде, чем начать лечение Аравой, необходимо исключить наличие беременности.

Противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан у больных с нарушением функции печени.

Во время лечения Аравой регистрировались редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения) зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу. В случае увеличения АЛТ (ГПТ) в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более, чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ более, чем троекратное, тогда Араву нужно отменить и начать процедуры по вымыванию его из организма. После отмены Аравы мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровни печёночных ферментов не нормализуются.

В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения Аравой.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан у больных с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью вследствие недостаточного клинического опыта применения в этой группе больных.

Рекомендаций по корректированию дозы для больных с лёгкой формой почечной недостаточности нет.

Применение у пожилых пациентов

Коррекция дозы для больных старше 65 лет не требуется.

Применение у детей

Арава не рекомендуется для больных младше 18 лет, так как эффективность и безопасность препарата при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены

Особые указания

Перед началом лечения Аравой нужно проверить АД крови и в дальнейшем периодически его проверять.

Возможны тяжёлые нежелательные эффекты даже после прекращения лечения Аравой, связанные с длительным T1/2 активного метаболита лефлуномида (А771726) (от 1 до 4 недель). В случае развития токсичности, или если по каким-либо другим причинам требуется быстро вывести А771726 из организма, необходимо провести процедуру вымывания. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить. Процедуры по вымыванию и другие рекомендуемые меры на случай запланированной или непреднамеренной беременности. В случае язвенного стоматита прием Аравы нужно прекратить.

Реакции со стороны печени

Во время лечения Аравой регистрировались редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения) зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу. В случае увеличения АЛТ (ГПТ) в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более, чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ более, чем троекратное, тогда Араву нужно отменить и начать процедуры по вымыванию его из организма. После отмены Аравы мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровни печёночных ферментов не нормализуются.

В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения Аравой.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены.

Гематологические реакции

У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у больных с нарушением функции костного мозга и у больных с риском угнетения костного мозга, возрастает угроза развития гематологических нарушений. В случае развития таких эффектов, может потребоваться проведение процедур по вымыванию для снижения концентрации А771726 в плазме.

В случае тяжёлых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, нужно отменить Араву и любые применяемые одновременно миелосупрессивные препараты и начать процедуры по вымыванию лефлуномида.

Переход на другое лечение

Поскольку Арава долго находится в организме, перевод больного на другой МБПРС (например, метотрексат) без проведения процедуры вымывания может повысить риск развития тяжелых побочных явлений даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).

Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими МБПРС (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения Аравой необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.

Инфекции

Применение Аравы может повысить восприимчивость больных к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим инфекциям, вследствие иммуносуппрессивных свойств. Инфекции могут носить более тяжёлый характер и, следовательно, требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения Аравой и необходимость начать процедуру по вымыванию, как описано ниже.

Необходим тщательный мониторинг больных с реактивностью на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.

Деторождение (рекомендации для мужчин)

Больные мужчины должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма Аравы и приём холестирамина по 8 г, 3 раза/сут, в течение 11 дней или по 50 г порошка активированного угля, 4 раза/сут, в течение 11 дней. В начале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через 14-дней плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0.02 мг/л и после не менее, чем 3 месячного периода выжидания риск фетотоксичности очень мал.

Лактоза

Араву не должны принимать больные с редкими наследственными состояниями непереносимости глюкозы, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом малабсорбции глюкозы и галактозы, так как Авара содержит лактозу.

Беременность

Активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжёлые дефекты развития, поэтому препарат Арава противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения или до 11 дней после окончания лечения.

Процедуры по выведению лекарства для быстрого снижения концентрации активного метаболита лефлуномида в крови могут уменьшить угрозу, которую соединение представляет для плода.

Прежде, чем начать лечение Аравой, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Женщинам, находящимся на лечении Аравой и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 (намеченная концентрация ниже 0.02 мг/л).

Период выжидания:

Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0.02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0.02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения Аравой.

Первый раз плазменную концентрацию А771726 измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить плазменную концентрацию А771726. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0.02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается.

Процедура вымывания

После прекращения лечения Аравой:

— холестирамин принимают в дозе 8 г 3 раза/сут, в течение 11 дней;

— в качестве альтернативы принимают по 50 г порошка активированного угля, 4 раза/сут, в течение 11 дней.

После любой из процедур вымывания необходимы контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0.02 мг/л и оплодотворением.

Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения Аравой прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания.

Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В случае возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами.

Передозировка

Симптомы: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровня печёночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Возможна хроническая передозировка у больных, принимавших лефлуномид в суточных дозах, в 5 раз превышавших рекомендуемую суточную дозу, а также острая передозировка у взрослых и детей.

Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется холестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить выведение. Холестирамин рекомендуется перорально в течение 24 ч, в дозе по 8 г, трижды в день, данная схема лечения снижает плазменные уровни активного метаболита А771726 через 24 ч, примерно, на 40%, а через 48 ч – на 49-65%.

Введение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через носожелудочный зонд (по 50 г каждые 6 ч, в течение 24 ч) через 24 ч снижает плазменную концентрацию активного метаболита А771726 на 37%, а через 48 ч - на 48 %.

В случае клинической необходимости эти процедуры вымывания можно повторить.

Главный метаболит Аравы при диализе не выводится.

Лекарственное взаимодействие

Изучение взаимодействий проводили только на взрослых.

У больных с ревматоидным артритом фармакокинетического взаимодействия между Аравой (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) обнаружено не было.

Пациентам, уже принимающим нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, приём этих препаратов можно продолжать, приступив к лечению Аравой.

Одновременный прием женщинами Аравы совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Исследованиевзаимодействия с циметидином(неспецифический ингибитор цитохрома Р450) доказывает отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы Аравы пациентам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные уровни А771726 возросли, примерно, на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм этого эффекта неясен.

Активный метаболит А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). При приеме Аравы одновременно с НПВС, метаболизируемыми CYP2C9, проблем безопасности не наблюдается.

Применение Аравы совместно с противомалярийными препаратами, используемыми при ревматических заболеваниях (например, хлороквин и гидроксихлороквин), с золотом для внутримышечного или перорального введения, D-пеницилламином, азатиоприном и прочими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) до настоящего времени не изучалось. Риск, сопряжённый с комбинированной терапией, в особенности, с длительной, неизвестен.

Нерекомендуемые комбинации

— в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств (например, метотрексата) с Аравой, или когда приём этих препаратов начинают после лечения Аравой без соблюдения периода вымывания возможно усиление побочных реакций. Совместное применение Аравы (10-20 мг/сут) вместе с метотрексатом (10-25 мг в неделю) приводит к 2-3 - кратному повышению активности печёночных ферментов. Следовательно, в начальной фазе после перехода на другую терапию необходим более строгий контроль почечных ферментов и гематологических параметров.

- совместное применение холестирамина или активированного угля больным, принимающим Араву не рекомендуется, так как это ведёт к быстрому и значительному снижению плазменной концентрации активного метаболита лефлуномида А771726, вследствие прерывания внутрипечёночной рециркуляции А771726 и желудочно-кишечного диализа А771726.

Комбинации, требующие осторожности

- совместный прием Аравы с препаратами, не относящимися к НСПВС и метаболизируемыми с помощью СYP2С9, такими как фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.

Вакцинация

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами во время лечения Аравой. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой аттенуированной вакцины после прекращения лечения препаратом Арава.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Срок хранения - 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.