Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

АСТРОДАЛ (АSTRODАL) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюПротивопоказан для детейПротивопоказан пожилым пациентам

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту капс. 100 мг: 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020510 от 18.04.2014 - Действующее

Капсулы размером № 0, твердые, непрозрачные, с корпусом белого и крышечкой фиолетового цвета; на капсуле черными чернилами нанесена цифра 100.

1 капс.
темозоломид 100 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолат, винная кислота, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав капсулы: корпус - титана диоксид (Е 171), желатин; крышечка - желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е 172), индиготин голубой 2 - FDC(Е172); черные чернилы 1014 - шеллак, пропилен гликоль, вода очищенная, концентрированный раствор аммиака, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

1 шт. - саше (5) - пачки картонные.
5 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. 250 мг: 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020511 от 18.04.2014 - Действующее

Капсулы размером № 0, твердые, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого цвета; на капсуле черными чернилами нанесена цифра 250.

1 капс.
темозоломид 250 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолат, винная кислота, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав капсулы: корпус - титана диоксид (Е 171), желатин; крышечка - желатин, титана диоксид (Е171); черные чернилы 1014 - шеллак, пропилен гликоль, вода очищенная, концентрированный раствор аммиака, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).

1 шт. - саше (5) - пачки картонные.
5 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата АСТРОДАЛ создано в 2014 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан.

Фармакологическое действие

Астродал - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - 3-метил-(триазен-1-ил)имидазола-4-карбоксамид (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломидспонтанно гидролизуется при физиологическом рН первоначально в активное вещество 3-метил-(триазен-1-ил)имидазола-4-карбоксамид (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АИК), известное промежуточное соединение, встречающееся при биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот, и в метилгидразин, который считается активной алкилирующей формой.

Всасывание. Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается, Cmax наступает через 20 мин после введения (среднее время от 0.5 до 1.5 ч). После перорального введения 14С-меченого темозоломида средний показатель выведения 14С с калом за 7 дней после введения дозы составил 0.8%, что указывает на полное его всасывание.

Распределение. Концентрация темозоломида в крови увеличивается в зависимости от дозы. Средний Vd у взрослых пациентов и детей после одной дозы Астродала варьировал между 0.35-0.63 л/кг и 0.35-0.41 л/кг соответственно. Плазменный клиренс, Vd и T1/2 не зависят от дозы, имеют очень низкие прогнозируемые и воспроизводимые коэффициенты изменчивости. Темозоломид выводится быстро и не накапливается в плазме после многократного ежедневного введения дозы препарата. Пациенты детского возраста имеют более высокую концентрацию, чем взрослые пациенты при сопоставимой дозировке.

Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). Имеющиеся данные позволяют предположить, что препарат способен быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливатьсяв спинномозговой жидкости.

Выведение. T1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, Vd в плазме и T1/2 не зависят от дозы. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) или в виде неидентифицированных полярных метаболитов.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек, функции печени, употребления табака или использования дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, блокаторов Н2-рецепторов, или фенобарбитала. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых - одинаковая и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Показания к применению

— впервые выявленная мультиформная глиобластома в сочетании с лучевой терапией и последующей адъювантной терапией у взрослых пациентов;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии у детей в возрасте старше 3 лет, подростков и взрослых пациентов.

Режим дозирования

Астродал принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, не открывая и не разжевывая.

В случае возникновения рвоты после принятия дозы не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.

Лечение впервые выявленной мультиформной глиобластомы у взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводятв комбинации с лучевой терапией (этап комбинированной терапии), после чего назначают до 6 циклов монотерапии Астродалом (адъювантная терапия).

Астродал назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней - одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 г). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может быть прерван в зависимости от переносимости терапии пациентом. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного курса комбинированной терапии до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

— абсолютное число нейтрофилов не ниже 1.5х109/л;

— число тромбоцитов - не ниже 100х109/л;

— общий критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Астродала во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене Астродала при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности Перерыв в приеме
Астродала**
Прекращение приема Астродала
абсолютное число нейтрофилов ≥0.5х109/л и <1.5х109 <0.5х109
число тромбоцитов ≥10х109/л и <100х109 <10х109
CTC* негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 2 Степень 3 или 4

* СТС=Критерий общей токсичности

** Возобновление приема Астродала возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1.5х109/л , число тромбоцитов - не ниже 100х109/л, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адьювантная терапия назначается через 4 недели после завершения курса комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.

Цикл 1: Астродал назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза Астродала может быть увеличена до 200 мг/м2/сут, при условии, что в первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1.5х109/л, а число тромбоцитов - не ниже 100х109/л. Если в цикле 2 доза Астродала не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, то и в следующих циклах препарат назначается в такой же суточной дозе (при отсутствии проявлений негематологической токсичности).

Каждый цикл начинают приемом Астродала в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

В ходе лечения полный анализ крови производится на 22 день (спустя 21 день после введения первой дозы Астродала). Прерывание или прекращение введения Астродала осуществляется по показаниям, приведенным в таблице 3.

Таблица 2. Ступени дозировки Астродала при адъювантной терапии

Уровень дозировки Доза (мг/м2/сут) Примечание
-1 100 Уменьшение дозы в связи с предшествующей токсичностью
0 150 Доза во время цикла 1
1 200 Доза во время циклов с 2 по 6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене Астородала при адъювантной терапии

Критерий токсичности Снижение дозы Астродала до 1 ступениа Прекращение приема Астродала
абсолютное число нейтрофилов <1.0х109 Примечаниеb
число тромбоцитов <50х109 Примечаниеb
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 3 Степень 4
Примечаниеb

а уровни дозировки Астродала приведены в Таблице 2.

b введение Астродала прерывается, если:

— уровень дозировки -1 (100 мг/м2/сут) все равно приводит к развитию неприемлемой токсичности

— после снижения дозировки вновь возникает негематологическая токсичность 3 степени (кроме алопеции, тошноты и рвоты).

Лечение прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы у взрослых и детей старше 3-х лет. Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Астродал назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во втором цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м2 в день в течение первых 5 дней при условии отсутствия негематологической токсичности, абсолютное число нейтрофилов ≥1.5x109/л и число тромбоцитов ≥100x109/л. Изменение дозы Астродала должно производиться с учетом степени гематологической и негематологической токсичности.

Побочное действие

Астродал + лучевая терапия

Очень часто (≥1/10):

— анорексия;

— головная боль;

— обстипация, тошнота, рвота;

— алопеция, сыпь;

— утомляемость.

Часто (>1/100, <1/10):

— кандидоз полости рта, простой герпес, инфекция, фарингит, раневая инфекция;

— лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения;

— гипергликемия, снижение веса;

— беспокойство, эмоциональная неустойчивость, бессонница;

— головокружение, афазия, нарушение равновесия, ослабление концентрации, спутанность сознания, нарушение понимания, конвульсии, нарушения памяти, невропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор;

— нечеткое зрение;

— нарушение слуха;

— отёчность, отёчность ног, геморрагия;

— кашель, одышка;

— боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит;

— дерматит, сухость кожи, эритема, зуд;

— артралгия, мышечная слабость;

— учащенное мочеиспускание, непроизвольное мочеиспускание;

— лихорадка, боль, аллергическая реакция, лучевая болезнь, отёчность лица, нарушение вкуса;

— повышение АЛаТ.

Редко (>1/1000, <1/100):

— анемия, лихорадочная нейтропения;

— кушингоид;

— увеличение веса;

— возбуждение, апатия, нарушение поведения, депрессия, галлюцинации;

— атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидное поражение, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, ослабление ощущений, неврологические нарушения (без дополнительных указаний), периферическая нейропатия, эпилептическое состояние;

— боль в глазах, гемианопия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, нарушение угла зрения;

— оталгия, гиперакузия, шум в ушах, отит среднего уха;

— учащенное сердцебиение, гипертония, кровоизлияние в мозг;

— пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа;

— реакция светочувствительности, нарушение пигментации, шелушение кожи;

— боль в пояснице, скелетно-мышечные боли, миалгия, миопатия;

— импотенция;

— покраснение, приливы, выраженная слабость, озноб, изменение цвета языка, паросмия, жажда;

— увеличение гамма-галактозилтрансферазы, повышенное содержание энзимов печени, гипокалиемия, увеличение щелочной фосфатазы.

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся дозолимитирующим побочным эффектом большинства цитотоксических средств, отмечена и при применении Астродала. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов в 14% случаев.

Адьювантная терапия Астродал

Очень часто (≥1/10):

— анорексия;

— головная боль, судороги;

— обстипация, тошнота, рвота;

— алопеция, сыпь;

— утомляемость.

Часто (>1/100, <1/10):

— кандидоз полости рта, инфекция;

— анемия, лихорадочная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;

— снижение веса;

— беспокойство, депрессия, эмоциональная неустойчивость, бессонница;

— головокружение, афазия, нарушение равновесия, ослабление концентрации, спутанность сознания, дисфазия, гемипарез, нарушения памяти, неврологические нарушения (без дополнительных указаний), невропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор;

— нечеткое зрение, двоение в глазах, нарушение угла зрения;

— нарушение слуха, шум в ушах;

— отёчность ног, геморрагия, тромбоз глубоких вен;

— кашель, одышка;

— диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту, стоматит;

— сухость кожи, зуд;

— артралгия, скелетно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость;

— непроизвольное мочеиспускание;

— лихорадка, боль, аллергическая реакция, лучевая болезнь, нарушение вкуса;

— повышение АЛаТ.

Редко (>1/1000, <1/100):

— простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы;

— лимфопения, петехии;

— кушингоид;

— увеличение веса;

— галлюцинации, амнезия;

— атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушение чувствительности;

— боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения;

— тугоухость, оталгия, вертиго;

— отёчность, периферическая отечность, легочная эмболия;

— пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит;

— вздутие живота, энкопрез, нарушения со стороны ЖКТ (без дополнительных указаний), гастроэнтерит, геморрой;

— эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение;

— боль в пояснице, миопатия;

— дизурия;

— аменорея, болезненность грудных желез, меноррагия, влагалищное кровотечение, вагинит;

— выраженная слабость, боль, озноб, кариес, отечность лица, нарушение вкуса;

— гипергликемия.

Лабораторные показатели. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации или прерыванию лечения Астродалом в 8% и 4% случаев соответственно. Подавление функции костного мозга было предсказуемым уже на ранних стадиях (обычно в течение нескольких начальных циклов с пиком падения между 21 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель).

Результаты постмаркетинговых исследований.

Редко <1%:

— опортунистические инфекции, включая пневмонию Pneumocystis carinii;

— длительная панцитопения, апластическая анемия, которая в некоторых случаях стала причиной летального исхода.

Очень редко (<0.01%):

— развитие миелодиспластического синдрома;

— развитие вторичных злокачественных новообразований, включая миелоидную лейкемию;

— токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона;

— интерстициальный пневмонит;

— гепатотоксичность, включающая повышение уровня печеночных энзимов, гипербилирубинемию, холестаз, гепатит;

— мультиформная эритема;

— аллергические и анафилактические реакции.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к дакарбазину;

— тяжелая степень подавления функции костного мозга;

— беременность и период лактации;

— детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Применение у пожилых пациентов

Было установлено, что выведение Астродала не зависит от возраста. Тем не менее у пожилых пациентов старше 70 лет возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Применение у детей

Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет (рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме) или до 18 лет (при впервые выявленной мультиформной глиобластоме или злокачественной меланоме).

Особые указания

Лечение Астродалом должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.

Дети

Детям в возрасте от трех лет и старше Астродал назначается только в случаях с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Клинического опыта использования Астродала для лечения детей младше трех лет на настоящий момент не существует.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Фармакокинетические свойства Астродала аналогичны у пациентов с нормальной функцией печени или незначительной дисфункцией печени. На настоящий момент нет данных о применении Астродала для лечения пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно то, что потребуется снижение дозировки при лечении пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать Астродал данной группе пациентов следует с осторожностью.

Пожилые пациенты

Было установлено, что выведение Астродала не зависит от возраста. Тем не менее у пожилых пациентов старше 70 лет возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Мужчины

Мужчинам, которым назначается лечение Астродалом, следует объяснить необходимость воздержания от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата, а также предложить обратиться за консультацией по возможности замораживания спермы перед началом лечения.

Пневмоцистная пневмония

Все пациенты, получающие комбинированное лечение с использованием Астродала и лучевой терапии по 42-х дневной схеме (максимально допустимая продолжительность лечения 49 дней) нуждаются в профилактических мероприятиях по предупреждению пневмоцистной пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические мероприятия следует продолжать до тех пор, пока уровень лейкопении не будет превышать 1 степени.

Противорвотная терапия

Противорвотная терапия может проводиться как перед, так и после введения Астродала.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.

Если на фоне лечения Астродалом возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Астродала. Если рвота развилась в первые 2 ч после приема Астродала, повторять прием препарата в тот же день не следует.

Лабораторные показатели

У пациентов, получавших Астродал, может возникнуть миелосупрессияс длительной панцитопенией, что в некоторых случаях, может привести к летальному исходу. Совместное применение препаратов (карбамазепин, фенитоин, сульфаметоксазол/триметоприм могут затруднить оценку состояния больного. Прежде чем приступать к лечению Астродалом, необходимо убедиться в том, что лабораторные показатели пациента соответствуют приведенным ниже нормам:

— абсолютное число нейтрофилов ≥1.5х109/л;

— число тромбоцитов ≥100х109/л.

Полный анализ крови проводится на 22 день терапии (через 21 день после введения первой дозы) или в течение 48 ч с этого дня, а также еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не составит ≥1.5х109/л, число тромбоцитов ≥100х109/л. В случаях, когда в течение любого цикла абсолютное число нейтрофилов снижается до < 1.0 х 109/л, или число тромбоцитов до <50х109/л, дозировка на следующий цикл должна быть снижена на один уровень (табл. 3). Уровни дозировки включают дозы 100 мг/м2, 150 мг/м2, 200 мг/м2. Наименьшая рекомендуемая доза составляет мг/м2. Непереносимость лактозы и недостаточность лактазы.

Астродал содержит лактозу, поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лапландской лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: Имеются клинические данные применения препарата Астродал в дозах 500, 750, 1000, 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5 дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая наблюдалась при приеме любой дозы, но была более выражена при более высоких дозах. Описан единичный случай передозировки 10000 мг (суммарная доза за один цикл более 5 дней), проявлениями передозировки были панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность и смерть. Так же имеются данные о пациентах, которые принимали Астродал более 5 дней (до 64 дней), что приводило к таким проявлениям как инфекции, подавление деятельности костного мозга, которое в некоторых случаях было тяжелым и продолжительным, что привело к летальному исходу.

Лечение: рекомендуется гематологический контроль, коррекция дозы или прерывание курса терапии в зависимости от степени тяжести токсического поражения, и при необходимости, симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Прием Астродала совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, дифенином (фенитоином), карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой повлек за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Астродала совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в недоступном для детей при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке.

Срок хранения - 2 года. Не использовать препарат по истечении срока годности указанного на упаковке.