Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

АВАСТИН (AVASTIN) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/4 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019083 от 16.07.2012 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости, бесцветной или светло-коричневого цвета.

1 мл 1 фл.
бевацизумаб 25 мг 100 мг

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода д/и.

4 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/4 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 009862 от 07.11.2011 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости, бесцветной или светло-коричневого цвета.

1 мл 1 фл.
бевацизумаб 25 мг 100 мг

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода д/и.

4 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 400 мг/16 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019084 от 16.07.2012 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости, бесцветной или светло-коричневого цвета.

1 мл 1 фл.
бевацизумаб 25 мг 400 мг

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода д/и.

16 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 400 мг/16 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 009863 от 07.11.2011 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости, бесцветной или светло-коричневого цвета.

1 мл 1 фл.
бевацизумаб 25 мг 400 мг

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода д/и.

16 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата АВАСТИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Авастин представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно связывается и нейтрализует биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 149 000 дальтон.

Авастин тормозит связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике бевацизумаба получены в клинических исследованиях у пациентов с различными типами солидных опухолей. Испытывались дозы в диапазоне 0.1-10 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в исследованиях I фазы; 3-20 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях II фазы FOLFOX-4; 5 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях III фазы; бевацизумаб вводили в виде в/в инфузий. Длительность инфузии зависела от переносимости пациентом. При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 и до 10 мг/кг в течение 90 мин его фармакокинетика была линейной. Как и для других антител, фармакокинетика бевацизумаба характеризуется двухступенчатостью, низким клиренсом, ограниченным объемом центрального распределения и длительным T1/2. Это позволяет поддерживать необходимый терапевтический уровень бевацизумаба в организме посредством введения 1 раз в 2 или 3 недели.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа 491 пациента, получавшего Авастин 1 раз в неделю, в 2 недели и в 3 недели в дозах от 1 до 20 мг/кг массы тела, Vd составляет 2.92 л. При корректировке по массе тела данный показатель у мужчин на 22% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения меченого 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG, которые не связываются с VEGF.

Выведение

Клиренс бевацизумаба 0.231 л/сут. Выведение происходит в две фазы: начальный T1/2 1.4 дня и заключительный T1/2 - 20 дней. По продолжительности это соответствует T1/2 человеческого эндогенного IgG, который составляет 18-23 дня. У пациентов с низким содержанием альбумина (не более 29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (не менее 484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания), клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Показания к применению

— метастатический колоректальный рак - в комбинации с производными фторпиримидина;

— нерезектабельный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный гистологический тип - в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;

— распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак - в комбинации с интерфероном альфа-2а в качестве терапии первой линии;

— эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак - в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии;

— метастатический тройной негативный рак молочной железы при отсутствии эффекта от терапии первой линии, с учетом соотношения польза/риск.

Режим дозирования

Авастин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Рекомендуется проводить лечение до прогрессирования основного заболевания.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!

Раствор Авастина нельзя смешивать с раствором глюкозы.

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Рекомендуемая доза Авастина составляет 5 мг/кг массы тела 1 раз каждые 14 дней в виде в/в инфузии. Не рекомендуется снижать дозу препарата из-за нежелательных реакций. В случае необходимости лечение препаратом Авастин следует полностью прекратить или временно приостановить.

Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Авастин вводят в качестве дополнения к химиотерапии на основе препаратов платины на протяжении не более 6 циклов, затем Авастин применяют в виде монотерапии до прогрессирования заболевания.

Рекомендуемая доза Авастина составляет 7.5 мг/кг массы тела или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели, вводят в виде в/в инфузии.

Клиническая эффективность у больных НМКРЛ продемонстрирована как для дозы 7.5 мг/кг, так и для 15 мг/кг.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (мПКР)

Авастин вводят в дозе 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии. Лечение продолжают до прогрессирования основного заболевания.

Эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак

Авастин назначают в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение 6 циклов, затем в качестве монотерапии в течение 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания.

Авастин вводят в дозе 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии.

Метастатический тройной негативный рак молочной железы (мРМЖ)

Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели, вводят в виде в/в инфузии.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась. Авастин не рекомендуется применять у детей, т.к. данных по эффективности и безопасности недостаточно.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата.

Правила приготовления инфузионного раствора и обращения с препаратом

Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно.

Раствор Авастина должны готовить специалисты при соблюдении правил асептики. Для приготовления инфузионного раствора следует извлечь необходимое количество бевацизумаба и развести раствором натрия хлорида (0.9%) для инъекций до объема 100 мл.

Для пациентов в более тяжелом состоянии, получающих дозы 10-15 мг/кг массы тела, можно приготовить раствор для инфузий объемом 200-250 мл.

Необходимо уничтожить любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, т.к. в нем не содержится консервантов. Растворы для парентерального введения перед использованием надо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета.

Не отмечено несовместимости между Авастином и поливинилхлоридными или полиолефиновыми пакетами или инфузионными трубками.

Побочное действие

Итоговый профиль безопасности Авастина базируется на данных, собранных от 3500 пациентов с различными видами опухолей, получавших лечение Авастином в клинических исследованиях преимущественно в комбинации с цитостатиками.

Наиболее серьезные побочные эффекты: перфорация ЖКТ; кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ; артериальная тромбоэмболия.

Наиболее часто наблюдаются: утомляемость или астения, диарея, тошнота и боли в животе.

Анализ данных по клинической эффективности показывает, что частота артериальной гипертензии и протеинурии на фоне лечения Авастином имеет дозозависимый характер.

В таблице 1 перечислены нежелательные реакции, связанные с Авастином в комбинации с различными режимами химиотерапии при разных показаниях.

Эти реакции 3-5 степени выраженности (по классификации Национального Института Рака, США) наблюдались или с частотой минимум на 2% больше, чем в контрольной группе, 1-5 степени выраженности наблюдались с частотой минимум на 10% больше, чем в контрольной группе, по крайней мере, в одном из крупных клинических исследований.

Нежелательные реакции, перечисленные в данной таблице, разделены по категориям: очень часто (>10%) и часто (≥ 1% и <10%). Нежелательные реакции добавлены в определенную категорию в таблице в соответствии с наибольшей частотой, наблюдаемой в любом из крупных клинических исследований. В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени выраженности. Некоторые из них представляют собой последствия химиотерапии, однако обострение их вследствие терапии Авастином не исключается.

Таблица 1. Нежелательные реакции, которые наблюдаются очень часто и часто

Система органов Реакции 3-5 степени выраженности (более 2% разница между группами сравнения минимум в 1 клиническом исследовании) Реакции всех степеней (10% и более разница между группами как минимум в 1 клиническом исследовании)
Очень часто Часто Очень часто
Инфекции и инвазии Сепсис,
абсцессы,
инфекции
Система кроветворения Лейкопения,
нейтропения
Фебрильная нейтропения,
анемия
Обмен веществ Дегидратация Анорексия
Нервная система Периферическая сенсорная невропатия Ишемический инсульт,
обморок,
сонливость,
головная боль
Расстройства вкуса,
головная боль
Орган зрения Расстройства зрения
Сердечно-сосудистая система Артериальная гипертензия Сердечная недостаточность,
наджелудочковая тахикардия,
тромбоэмболия (артериальная),
тромбоз глубоких вен,
кровотечение
Артериальная гипертензия
Органы дыхания, грудной клетки и средостения Тромбоэмболия легочной артерии,
диспноэ,
гипоксия
Диспноэ,
эпистаксис,
ринит

Пищеварительная система Диарея, тошнота, рвота Перфорация и
непроходимость тонкого кишечника,
боль в животе,
желудочно-кишечные расстройства
Запор,
стоматит,
кровотечение из прямой кишки
Кожа и подкожно-жировая клетчатка Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Эксфолиативный дерматит,
сухость кожи,
изменение цвета кожи
Костно-мышечная система Слабость в мышцах
Почки и мочевыводящие пути Протеинурия,
инфекции мочевыводящих путей
Протеинурия
Половые органы Недостаточность функции яичников
Со стороны организма в целом Астения,
утомляемость
Боль,
летаргия
Лихорадка,
астения,
боль

Дополнительная информация о серьезных побочных реакциях

Желудочно-кишечные перфорации

Применение Авастина может сопровождаться серьезными случаями желудочно-кишечных перфораций у пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки или развитием фистулы.

В клинических исследованиях о желудочно-кишечных перфорациях сообщалось с частотой менее 1% у пациентов с мРМЖ или НМКРЛ, и до 2% у с мКРР. Этот побочный эффект оказался причиной смерти примерно трети пациентов с серьезной перфорацией, что составляет 0.2-1% от всех, кто получал терапию Авастином. Приводимые побочные эффекты варьировали по типу и тяжести, от скопления свободного воздуха в брюшной полости, обнаруживаемого рентгенологически, которое проходило без лечения, до толстокишечной перфорации с развитием абдоминального абсцесса и летальным исходом. Общей особенностью этих случаев было интраабдоминальное воспаление, такое же, как при язвенной болезни, некрозе опухоли, дивертикулите, или колите, ассоциированном с химиотерапией. Причинная связь интраабдоминального воспаления и желудочно-кишечных перфораций с Авастином не установлена.

Фистулы

Существуют сообщения о единичных серьезных случаях развития фистул, отдельные из них окончились фатально. Фистулы желудочно-кишечного тракта были характерны для пациентов с мКРР и реже – для пациентов с другими локализациями опухоли. Также сообщалось о фистулах, развившихся в других органах (трахеоэзофагеальных, бронхоплевральных, урогенитальных, билиарных) у пациентов, получавших Авастин в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике. Развитие фистул было зафиксировано в различные периоды времени курса лечения, от 1 одной недели до более 1 года от начала приема Авастина, наиболее часто – в первые 6 месяцев лечения.

Кровотечения

В клинических исследованиях по всем показаниям общая частота кровотечений 3 и 5 степени по критериям общей токсичности Национального института Рака наблюдались у 0.4-5% всех пациентов, получавших Авастин, и 2.9% в группах, где больные получали стандартную химиотерапию.

В основном это были кровотечения из опухолевого узла и незначительные кожно-слизистые кровоизлияния.

Опухоль-ассоциированные кровотечения

Массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались, в первую очередь, в исследованиях у пациентов с НМКРЛ, в которые были включены больные с плоскоклеточным типом опухоли. Кровотечения/кровохарканье 3-5 степени тяжести отмечены с частотой 2.3% в группе, получавшей Авастин в комбинации с карбоплатином и паклитакселом, и менее 1% - в группе, получавшей только химиотерапию. До 2/3 случаев оканчивались фатально. После сообщения об одном фатальном легочном кровотечении в группе больных, принимавших Авастин по поводу НМКРЛ, пациенты с кровотечениями/кровохарканьем в анамнезе были исключены из исследования.

Большинство массивных кровотечений возникало внезапно. Возможными факторами риска были: плоскоклеточный гистотип опухоли, прием антиревматических и противовоспалительных лекарственных средств, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, лечение Авастином, атеросклероз в анамнезе, прикорневое (центральное) расположение опухоли и кавитация опухоли до или во время лечения. Статистически значимая корреляция с кровотечениями на фоне Авастина показана только для плоскоклеточного типа опухоли. Пациенты с НМКРЛ с подтвержденным плоскоклеточным вариантом рака или смешанным клеточным типом с преобладанием плоскоклеточного исключались из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестным гистотипом опухоли были включены.

Желудочно-кишечные кровотечения, включая кровотечение из прямой кишки и мелену, развивались у больных мКРР и расценивались как ассоциированные с опухолью.

Опухоль-ассоциированные кровотечения так же наблюдались редко при других типах и локализациях опухолей, включая кровотечения в ЦНС у пациентов с гепатомой со скрытыми метастазами в головной мозг и длительные кровотечения при саркоме бедра с некрозом.

Во всех клинических исследованиях, кожно-слизистые кровоизлияния наблюдались с частотой 20-40% у пациентов, получавших Авастин. Наиболее частым из них было носовое кровотечение 1 степени, которое длилось менее 5 мин, прекратилось без медикаментозного лечения и не потребовало изменений режима введения Авастина.

Есть сообщения о редких случаях незначительных гингивальных или вагинальных кровотечений.

Гипертензия

В клинических исследованиях у пациентов, леченных с помощью Авастина, наблюдалось увеличение частоты артериальной гипертензии (все степени) до 34%, в то время как в группе сравнения – до 14%. Гипертензия 3 и 4 степени (потребовавшая назначения внутрь антигипертензивных средств) у пациентов, получавших Авастин, встречалась с частотой 3-17.9%. Гипертензия 4 степени (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 0.2% пациентов из группы сравнения.

Гипертензия обычно хорошо контролировалась лекарственными препаратами из группы ингибиторов АПФ, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов. Она редко становилась причиной госпитализации или отмены Авастина.

Очень редко сообщалось о гипертензивной энцефалопатии, некоторые из случаев были фатальными.

Риск возникновения Авастин-ассоциированной гипертензии не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, существующими заболеваниями или сопутствующим лечением.

Тромбоэмболии

Артериальные тромбоэмболии. В клинических исследованиях по всем показаниям частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе больных, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию.

Общая частота артериальной тромбоэмболии в клинических исследованиях достигала 3.8% в группах, получавших Авастин в составе лечения, и до 1.7% в контрольных группах. Летальный исход зарегистрирован с частотой 0.8% среди больных, получавших Авастин, по сравнению с 0.5% среди тех, кто получал стандартную химиотерапию. Цереброваскулярные инциденты (включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку) отмечены с частотой 2.3% у больных, получавших Авастин, и 0.5% - у больных на стандартной химиотерапии. Инфаркт миокарда развился у 1.4% пациентов, леченных с помощью Авастина, и у 0.7% - только химиотерапией.

В исследовании AVF2192g участвовали больные мКРР, которые не подлежали лечению иринотеканом. В этом исследовании случаи артериальных тромбоэмболий были так же выше в группе пациентов, получавших Авастин, в сравнении с группой, получавшей только химиотерапию - 11% (11/100) и 5.8% (6/104) соответственно.

Венозные тромбоэмболии. Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была одинаковой в группах, получавших Авастин и только химиотерапию. Венозные тромбоэмболии проявлялись тромбозом глубоких вен, эмболией легочной артерии и тромбофлебитами.

По итогам всех клинических исследований суммарная частота случаев венозной тромбоэмболии варьирует от 2.8% до 17.3% в группах, получавших Авастин, по сравнению с 3.2-15.6% в контрольных группах. В клиническом исследовании по лечению НМКРЛ наблюдалось повышение частоты венозной тромбоэмболии в группе с Авастином до 5.6% по сравнению с 3.2% в контрольной. Один случай имел фатальный исход (0.2%) в группе с Авастином, и ни одного – в группе, получавшей карбоплатин с паклитакселом.

Существует риск рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов, получающих Авастин по сравнению с теми, кто получает только химиотерапию.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

В клинических исследованиях с Авастином ЗСН развивалась у больных с различной локализацией опухоли, но чаще всего отмечалась при мРМЖ. В исследованиях III фазы (AVF119g и Е2100, BO17707, AVF3694g, AVF3693g) у больных мРМЖ отмечено повышение частоты развития ЗСН 3-5 степени тяжести в группе, получавшей Авастин, в сравнении с контрольной группой: 2.9-3.5% и до 1.4% соответственно. Большинство этих пациентов показали улучшение симптоматики и/или функции левого желудочка после соответствующей медикаментозной терапии.

Пациенты с существующей ЗСН II-IV степени (по классификации NYHA) были исключены из клинических исследований, поэтому не существует данных по оценке риска развития ЗСН на фоне лечения Авастином в данной группе.

Предварительное назначение антрациклинов и/или предварительная лучевая терапия на область грудной клетки рассматривается в качестве возможного фактора риска ЗСН.

Заживление ран

Поскольку Авастин может оказывать неблагоприятный эффект на процесс заживления ран, пациенты, подвергнутые обширным хирургическим вмешательствам в течение последних 28 дней, были исключены из участия в III фазе клинических исследований. В исследовании по мКРР не наблюдалось повышения риска послеоперационных кровотечений или осложнений в процессе заживления ран у пациентов, которым операция была проведена за 28-60 дней до начала введения Авастина. Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений заживления раны, развившихся в первые 60 дней после операции, наблюдалось, если пациенту вводили Авастин в момент операции. Частота варьировала между 10% (4/40) и 20% (3/15). При местно-распространенном и мРМЖ осложнения заживления раны 3-5 степени наблюдались у 1.1% пациенток, получавших Авастин в комбинации с паклитакселом, и ни у одной, получавшей только паклитаксел.

В исследовании AVF3708g у пациентов с рецидивирующей глиобластомой частота послеоперационных осложнений заживления раны (расхождение краев раны в области краниотомии и истечение цереброспинальной жидкости) составляла 3.6% у пациентов, получавших Авастин в качестве монотерапии и 1.3% у больных, получавших Авастин в комбинации с иринотеканом.

Протеинурия

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось с частотой от 0.7% до 38% пациентов, получавших Авастин. Протеинурия варьировала по степени тяжести от клинически бессимптомных, транзиторных форм, следовой протеинурии до нефротического синдрома, в подавляющем большинстве, 1 степени. Протеинурия 3 степени отмечалась менее чем у 3% леченых пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1.4% пациентов. Протеинурия, наблюдаемая в клинических исследованиях Авастина, не была ассоциирована с почечной дисфункцией и в редких случаях требовала прерывания терапии Авастином.

Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе могут иметь повышенный риск развития протеинурии при лечении Авастином. Существуют данные, свидетельствующие о дозозависимой связи между Авастином и протеинурией 1 степени. Мониторинг протеинурии с помощью анализа мочи рекомендован до начала и на протяжении терапии Авастином. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче более 2 г/24 ч являлся причиной приостановления лечения Авастином до уменьшения этого уровня ниже 2 г/24 ч.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции

В некоторых исследованиях частота развития анафилактических и анафилактоидных реакций у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, превышала аналогичный показатель у пациентов, получавших только химиотерапию, и составляла около 5%.

Недостаточность функции яичников

При назначении Авастина развитие новых случаев недостаточности функции яичников (определяемой как аменорея в течение 3 мес, уровень ФСГ менее 30 мМЕ/мл) наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо. После прекращения назначения Авастина наблюдалось восстановление функции яичников у большинства женщин.

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях установлено, что возраст старше 65 лет сопровождается увеличением риска развития артериальных тромбоэмболий, включая цереброваскулярные тромбоэмболии, транзиторные ишемические атаки, и инфаркты миокарда. В данной группе пациентов с большей частотой, по сравнению с группой младше 65 лет, наблюдались и другие нежелательные реакции: лейкопения и тромбоцитопения 3-4 степени, все степени нейтропении, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость.

Не отмечено повышения частоты других нежелательных реакций, таких как желудочно-кишечная перфорация, осложнения заживления раны, гипертензия, протеинурия, ЗСН и кровотечения в группе пациентов, получавших Авастин, старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Нарушения лабораторных показателей

Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов и наличие белка в моче может быть связано с назначением Авастина. Во всех клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин, отмечалось повышение частоты отклонений лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гиперкалиемия, гипонатриемия, лейкопения, повышение протромбинового времени и нормализующего показателя.

Ниже приводятся побочные реакции, о которых сообщалось при применении Авастина в рутинной клинической практике.

Гипертензионная энцефалопатия

Очень редко сообщалось о случаях гипертензионной энцефалопатии, некоторые из них окончились фатально.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся Авастином, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЛ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее.

Перфорация носовой перегородки

О перфорации носовой перегородки у больных, получавших Авастин, сообщалось в очень редких случаях.

Противопоказания к применению

— беременность и лактация;

— нерезектабельные метастазы в головной мозг;

— повышенная чувствительность к бевацизумабу и любому другому компоненту препарата;

— повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Ангиогенез играет критически важную роль в развитии плода. Подавление ангиогенеза в результате приема Авастина может привести к нежелательному исходу беременности. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер и предполагается, что Авастин подавляет ангиогенез у плода, что может привести к развитию серьезных нарушений у плода.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время и после (до 6 месяцев) лечения.

Учитывая, что IgG выделяются с грудным молоком, и то, что бевацизумаб может нарушить развитие и рост новорожденного, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения и не возобновлять, как минимум, на протяжении 6 месяцев после введения последней дозы Авастина.

Применение при нарушениях функции печени

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Применение при нарушениях функции почек

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Применение у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата.

Применение у детей

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась. Авастин не рекомендуется применять у детей, т.к. данных по эффективности и безопасности недостаточно.

Особые указания

Перфорация ЖКТ

У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении Авастином в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Внутрибрюшинное воспаление может быть фактором риска для перфорации желудка или кишечника у больных мКРР, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом при лечении таких пациентов. При развитии перфорации лечение Авастином следует прекратить.

Кровотечение

Риск кровоизлияния в мозг у больных с метастатическим поражением ЦНС, получающих Авастин, в настоящее время не известен, т.к. эти пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому больным с метастазами в головной мозг не следует назначать Авастин.

У пациентов, получающих Авастин, может быть повышен риск кровотечения, в особенности, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести Авастин следует отменить.

Не существует данных о безопасности Авастина у пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полные дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед началом лечения Авастином, т.к. такие пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому перед началом лечения таких больных следует оценить риск кровотечения. При применении варфарина для лечения венозных тромбозов, развившихся на фоне введения Авастина, увеличения частоты серьезных кровотечений (3 степени и выше) не отмечено.

Легочное кровотечение/кровохарканье

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих Авастин, может быть повышен риск серьезных кровотечений, которые могут быть летальными. Пациенты, у которых в недавнем прошлом было легочное кровотечение (более 2.5 мл крови), не должны получать Авастин.

Гипертензия

У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии Авастина во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении Авастина таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию Авастином до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием Авастина необходимо прекратить.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся Авастином, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЛ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Подтверждение диагноза СОЗЛ требует проведения визуализирующего исследования головного мозга. У пациентов с признаками СОЗЛ рекомендуется прекратить введение Авастина и провести симптоматическое лечение, включая антигипертензивное. Безопасно ли возобновить лечение Авастином у пациентов, перенесших СОЗЛ, неизвестно.

Артериальная тромбоэмболия

В 5 рандомизированных клинических исследованиях частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе больных, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию. У пациентов в возрасте старше 65 лет, получающих Авастин в комбинации с химиотерапией, с заболеваниями, связанными с артериальной гипертензией в анамнезе, существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения. Лечение Авастином у таких пациентов следует проводить с осторожностью. При развитии артериальных тромбоэмболических осложнений лечение Авастином следует прекратить.

Венозная тромбоэмболия

У больных, получающих Авастин, может быть повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, включая легочную тромбоэмболию. При развитии легочной тромбоэмболии, угрожающей жизни больного (степень 4), лечение Авастином следует прекратить, при 3 степени и ниже пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении.

Застойная сердечная недостаточность (ЗНС)

В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с застойной сердечной недостаточностью. Симптомы варьировали от бессимптомного снижения фракции левожелудочкового выброса до клинически выраженной ЗСН, требующей лечения или госпитализации. Большинство пациентов, у которых развились симптомы ЗСН, страдали мРМЖ и получали лечение антрациклинами, предшествующую лучевую терапию на левую половину грудной клетки или имели другие факторы риска ЗСН, такие как ИБС в анамнезе или прием кардиотоксических препаратов.

С осторожностью назначать Авастин следует пациентам с клинически выраженным заболеванием сердца или уже существующей застойной сердечной недостаточностью.

Нейтропения

У пациентов, получавших лечение Авастином в комбинации с некоторыми миелотоксическими химиопрепаратами, отмечалось повышение риска развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая фатальные случаи), по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию.

Осложнения при заживлении ран

Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не ранее, чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно приостановить до полного заживления раны. Применение Авастина так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Протеинурия

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы Авастина. До начала и во время терапии Авастином рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.

Влияние на способность к управлению автомобилем и механизмами

Влияние Авастина на способность к управлению автомобилем и механизмами не изучалось. Однако не имеется данных о том, что при лечении Авастином повышается частота побочных реакций, которые могли бы привести к ухудшению способности к управлению движущимися механизмами или мыслительной активности.

Передозировка

Симптомы: при в/в введении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных эффектов.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Влияние цитостатиков на фармакокинетику бевацизумаба

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия одновременно вводимых цитостатиков на распределение Авастина при изучении фармакокинетики в клинических исследованиях. Не обнаружено разницы в значениях клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших Авастин в комбинации с ИФЛ (иринотекан+5-ФУ/ФК), или в монотерапии. Влияние других цитостатиков (5-ФУ, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина) на клиренс бевацизумаба рассматривается клинически незначимым.

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Результаты исследования по межлекарственному взаимодействию AVF3135g продемонстрировали отсутствие достоверного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38.

По результатам исследования NP18587 не обнаружено значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, а также на фармакокинетику оксалиплатина, что установлено по уровню свободной и связанной платины.

Исследование B017705 показало отсутствие влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.

В исследовании ВО177704, где бевацизумаб применяли в комбинации с гемцитабином, не получено убедительных доказательств о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность сочетания радиотерапии с Авастином не установлены.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.