Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ЭРБИТУКС (ERBITUX®)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: MERCK, KGaA (Германия)
Активное вещество: цетуксимаб
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту р-р д/инфузий 5 мг/1 мл: по 1 фл. 20 или 100 мл.
Рег. №: РК-ЛС-5-№013421 от 11.11.2013 - Действующее

Раствор для инфузий , допускается присутствие белых и аморфных видимых частиц.

1 мл 1 фл.
цетуксимаб 1 мг 5 мг

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат, динатрия фосфат, натрия хлорид, вода д/и.

20 мл - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
100 мл - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ЭРБИТУКС основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2009 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).

РЭФР - часть сигнальных путей вовлеченных в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы.

Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность, ЗАКЦ).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, принадлежащими HER семейству.

Цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. Ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках, блокирует миграцию эндотелиальных клеток и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.

Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке ЧАХА ограничены. В целом, измеряемые титры ЧАХА выявляются у 4,9% изученных больных. Появление ЧАХА не коррелировано с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами цетуксимаба.

Результаты клинических исследований

Колоректальный рак

Действие цетуксимаба было исследовано в 3 клинических исследованиях с общим количеством (524) больных с РЭФР-экспрессирующими метастазирующими опухолями прямой и ободочной кишки, у которых недавно оказалось безуспешным проведение курса цитотоксической терапии с включением иринотекана.

Для иммуногистохимического выявления экспрессии РЭФР в опухолевом материале был использован диагностический анализ (РЭФР pharmDx). Опухоль считалась РЭФР-позитивной при выявлении хотя бы одной окрашенной клетки. Приблизительно 80% больных с метастатическим раком прямой и ободочной кишки, прошедшие скрининг для участия в клинических исследованиях, обладали экспрессирующими РЭФР опухолями, то есть были сочтены пригодными для применения цетуксимаба.

Данные по эффективности, полученные в указанных исследованиях, суммированы в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Исследование ОУО УКЗ
n (%) 95% ДИ n (%) 95% ДИ
Комбинация цетуксимаб + иринотекан
EMR 62 202-007
n=218
50 (22.9) 17.5; 29.1 121 (55.5) 48.64; 62.2
IMCL CP02-9923
n=138
21 (15.2) 9.7; 22.3 84 (60.9) 52.2; 69.1
Монотерапия цетуксимабом
EMR 62 202-007
n=111
12 (10.8) 5.7; 18.1 36 (32.4) 23.9; 42.0
IMCL CP02-0141
n=57
5 (8.8) 2.9; 19.3 26 (45.6) 32.4; 59.3

Таблица 2

Исследование ВБП (месяцы) ОВ (месяцы)
n (%) 95% ДИ n (%) 95% ДИ
Комбинация цетуксимаб + иринотекан
EMR 62 202-007
n=218
4.1 2.8; 4.3 8.6 7.6; 9.6
IMCL CP02-9923
n=138
2.9 2.6; 4.1 8.4 7.2; 10.3
Монотерапия цетуксимабом
EMR 62 202-007
n=111
1.5 1.4; 2.0 6.9 5.6; 9.1
IMCL CP02-0141
n=57
1.4 1.3; 2.8 6.4 4.1; 10.8

ДИ - доверительный интервал;

УКЗ - уровень контроля заболевания (больные с полным ответом, частичным ответом или стабилизацией болезни в течение, как минимум, 6 недель);

ОУО - объективный уровень ответа (больные с полным ответом или частичным ответом),

ОВ - общая выживаемость;

ВБП - выживание без прогрессии.

Эффективность комбинации цетуксимаба и иринотекана превосходила таковую, зарегистрированную при монотерапии цетуксимабом в терминах объективного уровня ответа (ОУО), уровня контролирования заболевания (УКЗ) и периода выживания без прогрессирования (ВБП).

Однако монотерапия цетуксимабом значительно эффективнее и безопаснее и имеет приоритет в выборе лечения.

Сквамозный рак кожи головы и шеи

Иммуногистохимического выявления экспрессии РЭФР не проводилось, т.к. больше чем у 90% пациентов со сквамозным раком кожи головы и шеи имеется позитивный РЭФР.

В рандомизированном исследовании (EMR62 202-006) сравнивали комбинацию цетуксимаба и лучевой терапии (211 пациентов) с лучевой монотерапией (213 пациентов). Прием цетуксимаба был начат за 1 неделю до лучевой терапии и продолжался до конца лучевого терапии.

Результаты по эффективности, полученные в данном исследовании представлены в таблице 3.

Таблица 3

Переменная / статистическая Лучевая монотерапия Лучевая терапия + цетуксимаб Сравнение эффективности лечения
(n=213) (n=211) Прогностическая ценность Отношение опасности (95%ДИ)
Локальный контроль, месяцы
Медиана (95 % ДИ) 14.9 (11.8; 19.9) 24.4 (15.7; 45.1) 0.005 0.68 (0.52; 0.89)
Время выживания, месяцы
Медиана (95 % CI) 29.3 (20.6; 42.8) 49.0 (32.8; 62.6+) 0.032 0.74 (0.56; 0.97)

ДИ - доверительный интервал;

"+" обозначает, что верхний связанный предел не был достигнут в сокращении.

Больные с положительной прогностической стадией опухоли (KPS, по Karnofsky) и в определенной возрастной категории имели преимущество при комбинации цетуксимаба с лучевой терапией. Однако преимуществ не выявлено при KPS ≤ 80, и когда возраст пациентов был 65 лет или старше.

Соответствующего исследования по использованию цетуксимаба в комбинации с химио-радиотерапией не проводилось.

Отдельное исследование (EMR62 202-016) было направлено на изучение эффективности монотерапии цетуксимабом (103 пациента) со сквамозным раком кожи головы и шеи после неэффективности химиотерапии первой линии.

Результаты по эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица 4

Исследование ОУО УКЗ
n (%) 95% ДИ n (%) 95% ДИ
EMR 62 202-016
n=103
13 (12.6) 6.9; 20.6 47 (45.6) 35.8; 55.7

Таблица 5

Исследование ВБП (месяцы) ОВ (месяцы)
n (%) 95% ДИ n (%) 95% ДИ
EMR 62 202-016
n=103
2.3 1.6; 3.1 5.8 4.9; 7.1

ДИ - доверительный интервал;

УКЗ - уровень контроля заболевания (больные с полным ответом, частичным ответом или стабилизацией болезни в течение, как минимум, 6 недель);

ОУО - объективный уровень ответа (больные с полным ответом или частичным ответом),

ОВ - общая выживаемость;

ВБП - выживание без прогрессии.

Фармакокинетика

В/в инфузии Эрбитукса продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Всасывание и распределение

При назначении Эрбитукса в исходной дозе 400 мг/м2площади поверхности тела среднее значение Cmax составляло 185±55 мкг/мл. Средний Vd был примерно эквивалентным сосудистой области (2.9 л/м2 в диапазоне от 1.5 до 6.2 л/м2). Средний клиренс соответствовал 0.022 л/ч/м2 площади поверхности тела.

Сывороточные концентрации достигали стабильных значений через 3 недели применения цетуксимаба в режиме монотерапии. Среднее значение пика концентрации составляло 155.8 мкг/мл через 3 недели и 151.6 мкг/мл через 8 недель, в то же время, соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41.3 и 55.4 мкг/мл, соответственно. В исследовании по комбинированному назначению Эрбитукса с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50.0 мкг/мл через 12 недель и 49.4 мкг/мл через 36 недель.

Метаболизм и выведение

Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть малых пептидов или аминокислот.

Цетуксимаб имеет продолжительный T1/2 с варьированием значений в диапазоне от 70 до 100 ч в указанной дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.

Показания к применению

— в комбинации с иринотеканом: лечение метастатического рака прямой и ободочной кишки при безуспешной цитотоксической монотерапии иринотеканом;

— в комбинации с лучевой терапией: лечение локальных форм сквамозного рака кожи головы и шеи;

— в виде монотерапии: локальные и/или метастатические формы сквамозного рака кожи головы и шеи после химиотерапии.

Режим дозирования

Эрбитукс следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Во время инфузии и в течение, как минимум, 1 ч после нее необходим тщательный контроль состояния больного. Доступ к реанимационному оборудованию должен быть гарантирован.

Перед каждым вливанием Эрбитукса пациентам следует назначить премедикацию антигистаминными препаратами.

Эрбитукс назначают 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг/м2 поверхности тела, рекомендованная длительность вливания - 120 мин. Все последующие еженедельные дозы - 250 мг/м2 с длительностью вливания 60 мин. Максимальная скорость вливания не должна превышать 10 мг/мин, эквивалентную 5 мл/мин.

Колоректальный рак

При метастатическом колоректальном раке Эрбитукс применяют как в монотерапии, так и в комбинации с иринотеканом.

Для определения дозы назначаемого одновременно иринотекана следует изучить инструкцию по его применению. Как правило, иринотекан назначают в той же дозе, которую получал пациент в последних циклах предшествующего курса терапии, содержавшей иринотекан. Однако следует придерживаться рекомендаций по модификации доз иринотекана, изложенных в инструкции по его применению. Иринотекан нельзя назначать раньше чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

Рекомендованная длительность лечения - до регистрации регресса основного заболевания.

Сквамозный рак кожи головы и шеи

При лечении локальных форм сквамозного рака кожи головы и шеи Эрбитукс назначают в комбинации с лучевой терапией. Терапию Эрбитуксом рекомендуется начинать за неделю до начала лучевой терапии и продолжать до конца лучевой терапии.

При лечении локальной и/или метастатической форм сквамозного рака кожи головы и шеи Эрбитукс применяют в виде монотерапии. Рекомендуемая длительность лечения - до регистрации регресса основного заболевания.

Правила приготовления и введения раствора для в/в вливания

Эрбитукс вводят в/в через линию фильтрации с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.

Для исходной дозы рекомендуемый период вливания составляет 120 мин. Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную линию, а в конце вливания линию следует промыть стерильным раствором 0.9% натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс представляет собой бесцветный раствор, который может содержать беловатые аморфные частицы препарата. Эти частицы не оказывают влияния на качество препарата. Тем не менее, раствор следует профильтровать через внутренний фильтр линии с размером пор в 0.2 мкм или 0.22 мкм во время введения препарата.

Эрбитукс совместим с контейнерами из полиэтилена, этилвинилацетата или поливинилхлорида; с инфузионными наборами из полиэтилена, этилвинилацетата, поливинилхлорида, полибутадиена или полиуретана; с фильтрами из полиэтерсульфона, полиамида или полисульфона.

При подготовке процедуры вливания следует соблюдать особую осторожность для поддержания асептических условий.

Фильтрация в линии с инфузионным насосом или гравитационной капельницей

На стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) надеть иглу. Отобрать необходимое количество цетуксимаба из флакона и поместить в стерильный контейнер, в котором создан вакуум. Повторить процедуру до получения рассчитанного объема. Установить соответствующий линейный фильтр в инфузионную линию и смочить его раствором Эрбитукса или 0.9% раствором натрия хлорида перед началом вливания. Для введения следует использовать гравитационную капельницу или инфузионный насос. Следует установить и контролировать скорость введения в соответствии с указаниями.

Фильтрация в линии со шприцевым насосом

На стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) надеть иглу. Отобрать необходимое количество цетуксимаба из флакона. Снять иглу и подсоединить шприц к шприцевому насосу. Взять соответствующий линейный фильтр и подсоединить его к набору для вливания. Подсоединить инфузионную линию к шприцу. Следует установить и контролировать скорость введения в соответствии с указаниями и начинать вливание после смачивания линии раствором Эрбитукс или 0.9% раствором натрия хлорида. Данную процедуру следует повторить до полного вливания всего рассчитанного объема.

Во время инфузии возможна закупорка фильтра, в таких случаях его следует сменить.

Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов. С микробиологической точки зрения данный препарат следует использовать немедленно после вскрытия упаковки. Если препарат не был использован сразу, то время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием зависят от пользователя и, в норме, не должны превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, за исключением тех случаев, когда вскрытые упаковки производится в контролируемых и стабильных асептических условиях

Побочное действие

Со стороны организма в целом: ≥1/10 - лихорадка, озноб; у 25% пациентов диспноэ (имеют преходящий характер и возникают при первом введении Эрбитукса); ≥1/100, <1/10 - летальный исход на первое введение препарата, который развивается в течение 1 ч и характеризуется быстрым развитием обструкции дыхательных путей, бронхоспазмом, стридором, хрипотой, затруднением при разговоре, крапивницей, артериальной гипотензией, потерей сознания и/или развитием сердечной недостаточности (основной механизм этих симптомов не был изучен, но может носить анафилактоидный/анафилактический характер).

Со стороны пищеварительной системы: ≥1/10 - тошнота, рвота (имеют преходящий характер и возникают при первом введении Эрбитукса), мукозит (т.е. стоматит), умеренное повышение уровня АЛТ, АСТ, общего билирубина;

Со стороны ЦНС: ≥1/10 - головная боль, головокружение (имеют преходящий характер и возникают при первом введении Эрбитукса);

Дерматологические реакции: 80% - акнеподобная сыпь и/или, менее часто - нарушения со стороны ногтей (например, паронихия), 15% - сложные реакции с поражением до 50% поверхности кожи и/или более 50% поражения поверхности кожи (большинство данных кожных реакций возникают в первые 3 недели от начала лечения и проходят после прекращения лечения); ≥1/10 000, <1/1000 - стафилококковое поражение кожи, некроз.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к цетуксимабу (3 и 4 степени);

— при комбинированной терапии следует учитывать противопоказания для назначения иринотекана и лучевой терапии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не проводилось. Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) вовлечен в развитие плода, а в отношении других антител IgG1 было установлено, что они способны преодолевать плацентарный барьер. Данные экспериментальных исследований на животных отсутствуют. Применение Эрбитукса при беременности возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии для матери превышает существующий риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли цеткусимаб с грудным молоком у человека. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения Эрбитуксом и не возобновлять в течение 1 месяца после введения последней дозы.

Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек
Особые указания

С осторожностью следует применять Эрбитукс у пациентов со сниженным функциональным статусом и с известным диагнозом сердечно-легочных заболеваний.

При комбинированном применении с иринотеканом следует ознакомиться с информацией об иринотекане.

При применении препарата в комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно отмечаются нежелательные эффекты, свойственные лучевой терапии (стоматиты, лучевые дерматиты, дисфагия, лейкопения, в основном представленная лимфоцитопенией). В рандомизированных клинических исследованиях, включавших 424 пациента, несколько чаще отмечались мукозиты и лучевые дерматиты, по сравнению с пациентами, получавшими только лучевую терапию.

Если у пациента выявляется реакция повышенной чувствительности в легкой или умеренной форме (1 или 2 степень, в соответствии с Общими критериями токсичности Национального Института Рака в США), можно уменьшить скорость инфузии. Во всех последующих инфузиях рекомендуется поддерживать такую же низкую скорость вливания.

У больных, получавших цетуксимаб, были описаны тяжелые реакции повышенной чувствительности (3 или 4 степени). Обычно, симптомы проявлялись во время первой инфузии и в течение 1 ч после ее прекращения, но могли выявляться и через несколько часов. Рекомендуется предупреждать больных о возможности подобной поздней манифестации симптомов и инструктировать их о необходимости консультации со своим врачом в случае возникновения симптомов повышенной чувствительности. Развитие тяжелых реакций повышенной чувствительности требует немедленного и окончательного прекращения лечения цетуксимабом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

К настоящему времени применение препарата было изучено только у пациентов с нормальной функцией почек и печени.

Цетуксимаб не исследовали у пациентов с ранее диагностированными гематологическими нарушениями.

Необходимость оптимизации дозы у наблюдавшихся пациентов пожилого возраста отсутствовала, но опыт применения препарата ограничен у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Эрбитукса у детей не изучена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на их способность к концентрации вниманию и скорость психомоторных реакций, рекомендуется отказаться от вождения автотранспорта машины и управления механизмами до исчезновения таких эффектов.

Передозировка

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетика цетуксимаба не изменяется при одновременном назначении иринотекана в разовой дозе (350 мг/м2 поверхности тела). Точно также не изменяется фармакокинетика иринотекана при одновременном применении цетуксимаба. Данные о том, что иринотекан оказывает влияние на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот, отсутствуют.

Других формальных исследований по взаимодействию цетуксимаба у человека не проводилось.

В отсутствии данных исследований по совместимости запрещается смешивать Эрбитукс с другими лекарственными препаратами.

Необходимо использовать раздельные линии для в/в вливаний.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.