Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ФЛУДАРА® (FLUDARA) порошок

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: BAXTER ONCOLOGY, GmbH (Германия)
Представительство: САНОФИ-АВЕНТИС КАЗАХСТАН ТОО
Активное вещество: флударабина фосфат
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту порошок лиоф. д/пригот. р-ра д/инъекц. 50 мг: фл. 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 012355 от 03.09.2008 - Аннулированное

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций белого цвета.

1 фл.
флударабина фосфат 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

Флаконы бесцветного стекла (5) - поддоны (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ФЛУДАРА® порошок основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Флударабина фосфат - фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства, видарабина, 9-в-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Фармакокинетика

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита указывает на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-АМФ), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связывание с белками плазмы крови незначительное.

После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом стандартной дозы препарата в течение 30 минут Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к окончанию инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax в плазме крови до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней Cmax (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Выведение

После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с Т1/2 начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1-2 ч и терминальной – около 20 ч.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% дозы, введенной в/в).

Показания к применению

— В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

— неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Режим дозирования

Препарат Флудара® следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.

Рекомендуемая доза Флудары при в/в введении составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела пациента) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно медленно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Больным ХЛЛ препарат Флудара® следует назначать до достижения максимального эффекта (полной или частичной ремиссии, обычно – 6 циклов), после чего лечение следует прекратить. У больных НХЛ НЗ лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального эффекта (полной или частичной ремиссии), после чего следует принять решение о необходимости проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинству пациентов понадобилось не более 8 циклов лечения.

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Нет данных относительно применения препарата Флудара® у пациентов с нарушениями функции печени. У этой группы пациентов применять Флудару следует с осторожностью и назначать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Имеющихся данных о применении препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста старше 75 лет недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.

Побочное действие

Частота побочных эффектов указана на основании данных клинических исследований.

Очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; нейтропения, тромбоцитопения и анемия; тошнота, рвота, диарея; кашель.

Часто: озноб, недомогание, отеки; миелосупрессия; стоматит, мукозит; периферическая невропатия; нарушение зрения; кожная сыпь; анорексия; миелодиспластический синдром (МДС)/ острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией.

Редко: аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия); почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратная кристаллурия и гиперфосфатемия в результате лизиса опухоли; желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы; спутанность сознания; одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Очень редко: лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр); возбуждение, судороги, кома; неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота; сердечная недостаточность, аритмии; геморрагический цистит; рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Противопоказания к применению

— выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);

— декомпенсированная гемолитическая анемия;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.

Применение при нарушениях функции печени

Нет данных относительно применения препарата Флудара®упациентов с нарушениями функции печени. У этой группы пациентов применять Флудару следует с осторожностью и назначать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

При выраженных нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

Имеющихся данных о применении препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста старше 75 лет недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.

Применение у детей

Эффективность и безопасность препарата Флудара® у детей не изучались.

Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Лечение препаратом Флудара® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Флудару следует назначать с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

При терапии препаратом Флудара® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также проводить тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение функции костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 мес до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты, оказываемые на ЦНС при длительном применении Флудары, неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара® удовлетворительно переносится пациентами.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой.

Пациентам, получающим лечение Флударой, требуется тщательный контроль для выявления симптомов гемолитической анемии.

В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флудара®. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении препаратом Флудара®, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.

Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения препаратом Флудара®.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии Флударой в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Беременным женщинам работать с препаратом Флудара® запрещено.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Флудара® у детей не изучались.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, принимающим препарат Флудара®, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: необратимые изменения со стороны ЦНС (слепота, кома, возможен смертельный исход), выраженная тромбоцитопения и нейтропения вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Использование Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение препарата Флудара® в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудары.

При применении препарата Флудара® в сочетании с цитарабином повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточное выделение Аra-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Аra-C в плазме и интенсивность выделения Аra-CTP не изменяются.

Приготовленный раствор препарата Флудара® для в/в введения не следует смешивать с другими препаратами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок хранения - 3 года.