Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ФЛУДАРА® (FLUDARA) порошок инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту порошок лиоф. д/пригот. р-ра д/инъекц. 50 мг: фл. 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 012355 от 03.09.2008 - Аннулированное

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций белого цвета.

1 фл.
флударабина фосфат 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

Флаконы бесцветного стекла (5) - поддоны (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ФЛУДАРА® порошок основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Флударабина фосфат - фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства, видарабина, 9-в-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Фармакокинетика

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита указывает на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-АМФ), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связывание с белками плазмы крови незначительное.

После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом стандартной дозы препарата в течение 30 минут Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к окончанию инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax в плазме крови до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней Cmax (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Выведение

После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с Т1/2 начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1-2 ч и терминальной – около 20 ч.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% дозы, введенной в/в).

Показания к применению

— В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

— неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Режим дозирования

Препарат Флудара® следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.

Рекомендуемая доза Флудары при в/в введении составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела пациента) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно медленно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Больным ХЛЛ препарат Флудара® следует назначать до достижения максимального эффекта (полной или частичной ремиссии, обычно – 6 циклов), после чего лечение следует прекратить. У больных НХЛ НЗ лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального эффекта (полной или частичной ремиссии), после чего следует принять решение о необходимости проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинству пациентов понадобилось не более 8 циклов лечения.

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Нет данных относительно применения препарата Флудара® у пациентов с нарушениями функции печени. У этой группы пациентов применять Флудару следует с осторожностью и назначать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Имеющихся данных о применении препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста старше 75 лет недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.

Побочное действие

Частота побочных эффектов указана на основании данных клинических исследований.

Очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; нейтропения, тромбоцитопения и анемия; тошнота, рвота, диарея; кашель.

Часто: озноб, недомогание, отеки; миелосупрессия; стоматит, мукозит; периферическая невропатия; нарушение зрения; кожная сыпь; анорексия; миелодиспластический синдром (МДС)/ острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией.

Редко: аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия); почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратная кристаллурия и гиперфосфатемия в результате лизиса опухоли; желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы; спутанность сознания; одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Очень редко: лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр); возбуждение, судороги, кома; неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота; сердечная недостаточность, аритмии; геморрагический цистит; рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Противопоказания к применению

— выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);

— декомпенсированная гемолитическая анемия;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.

Применение при нарушениях функции печени

Нет данных относительно применения препарата Флудара®упациентов с нарушениями функции печени. У этой группы пациентов применять Флудару следует с осторожностью и назначать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

При выраженных нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

Имеющихся данных о применении препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста старше 75 лет недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.

Применение у детей

Эффективность и безопасность препарата Флудара® у детей не изучались.

Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Лечение препаратом Флудара® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Флудару следует назначать с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

При терапии препаратом Флудара® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также проводить тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение функции костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 мес до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты, оказываемые на ЦНС при длительном применении Флудары, неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара® удовлетворительно переносится пациентами.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой.

Пациентам, получающим лечение Флударой, требуется тщательный контроль для выявления симптомов гемолитической анемии.

В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флудара®. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении препаратом Флудара®, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.

Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения препаратом Флудара®.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии Флударой в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Беременным женщинам работать с препаратом Флудара® запрещено.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Флудара® у детей не изучались.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, принимающим препарат Флудара®, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: необратимые изменения со стороны ЦНС (слепота, кома, возможен смертельный исход), выраженная тромбоцитопения и нейтропения вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Использование Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение препарата Флудара® в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудары.

При применении препарата Флудара® в сочетании с цитарабином повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточное выделение Аra-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Аra-C в плазме и интенсивность выделения Аra-CTP не изменяются.

Приготовленный раствор препарата Флудара® для в/в введения не следует смешивать с другими препаратами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок хранения - 3 года.