Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ФЛУДАРАБИН-ТЕВА (FLUDARABINE-TEVA)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Limited (Израиль)
Активное вещество: флударабина фосфат
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 50 мг/2 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014863 от 20.05.2015 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора бесцветного или слегка коричневато-желтого цвета, свободного от посторонних частиц.

1 мл 1 фл.
флударабина фосфат 25 мг 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид, вода д/и.

2 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ФЛУДАРАБИН-ТЕВА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит, аналог пурина.

Флударабин содержит флударабин фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после в/в болюсной инъекции и кратковременной инфузии, а также последующей непрерывной инфузии флударабин фосфата (флударабин, 2F- ara-AMP). 2F-ara-AMP представляет собой водорастворимое про-лекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы препарата 25 мг/м2 поверхности тела в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax до 4.4 - 4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20 ч.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара- АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Показания к применению

— хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Лечение флударабином, как препаратом первой линии терапии, следует начинать только пациентам с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия С), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

Режим дозирования

Лечение препаратом Флударабин-Тева следует проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в проведении противоопухолевой терапии.

Флударабин следует вводить только в/в!

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого проникновения препарата.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно медленно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Флударабин-Тева следует применять до достижения терапевтического ответа (полной или частичной ремиссии), который обычно наблюдается после 6 циклов, затем препарат следует отменить.

Пациентам, получающим Флударабин-Тева, требуется тщательное наблюдение на предмет восприимчивости и токсичности. Индивидуальную дозу следует устанавливать с максимальной точностью в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Нет данных относительно применения флударабина у пациентов с заболеваниями печени. Данной категории пациентов Флударабин-Тева следует назначать с осторожностью и только в случаях, если потенциальная польза лечения превышает потенциальный риск.

У пациентов с нарушениями функции почек отмечалось увеличение показателя AUC флударабина фосфата. При КК 30-70 мл/мин дозу препарата необходимо уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Существующие данные относительно применения флударабина у пациентов пожилого возраста (>75 лет) недостаточны, поэтому при назначении препарата в данной возрастной группе следует проявлять осторожность. У пациентов старше 65 лет до начала лечения следует определить КК .

Побочное действие

Частота побочных эффектов указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабина.

Очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; нейтропения, тромбоцитопения и анемия; тошнота, рвота, диарея; кашель; озноб, недомогание, отеки.

Часто: миелосупрессия; стоматит, мукозит; периферическая невропатия; нарушения зрения; кожная сыпь; анорексия; миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших флударабин до и после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией.

Нечасто: аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия); синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперурикемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию); желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы; спутанность сознания; одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Редко: лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр); возбуждение, судороги, кома; неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота; сердечная недостаточность, аритмии; рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Частота неизвестна: геморрагии (церебральные, легочные), геморрагический цистит.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— выраженные нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);

— декомпенсированная гемолитическая анемия;

— беременность;

— период лактации;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности).

Применение при беременности и кормлении грудью

Флударабин-Тева не рекомендуется применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости (например, жизнеугрожающая ситуация, нет альтернативного и более безопасного лечения с равной эффективностью, нет возможностей избежать начала лечения). Флударабин потенциально может оказывать неблагоприятное воздействие на плод.

Следует предупреждать беременность во время терапии флударабином. Женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном риске для плода.

Во время терапии Флударабином-Тева женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание, поскольку флударабин и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Беременным женщинам работать с препаратом Флударабин-Тева запрещено.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.

Применение при нарушениях функции печени

Нет данных относительно применения флударабина у пациентов с заболеваниями печени. Данной категории пациентов Флударабин-Тева следует назначать с осторожностью и только в случаях, если потенциальная польза лечения превышает потенциальный риск.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек отмечалось увеличение показателя AUC флударабина фосфата. При КК 30-70 мл/мин дозу препарата необходимо уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Особые указания

Лечение Флударабином-Тева следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Флударабин фосфат является антибластомным средством, которое может оказывать выраженное токсическое влияние. При применении препарата пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов.

Флударабин-Тева следует назначать с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным больным, пациентам с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

При терапии препаратом Флударабин-Тева рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии препаратом Флударабин-Тева солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Угнетение функции костного мозга вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при терапии препаратом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом.

Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения флударабина на ЦНС неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами.

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков неврологических эффектов. При исследованиях с целью определения оптимальной дозы, введение флударабина в/в в высоких дозах пациентам с острым лейкозом сопровождалось тяжелыми неврологическими эффектами, включая слепоту, коматозное состояние и смерть. Симптомы проявлялись с 21 по 60 день с момента введения последней дозы. Токсические поражения ЦНС возникали у 36% пациентов, которым вводили препарат в/в в дозах, приблизительно в 4 раза превышавших рекомендуемые при хроническом лимфолейкозе (96 мг/м2/сут в течение 5-7 дней). При терапии препаратом в дозах, рекомендуемых при ХЛЛ, тяжелые неврологические эффекты отмечались редко (коматозное состояние, судорожные приступы и ажитация) либо эпизодически (спутанность сознания).

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.

Пациентам, получающим лечение флударабином, требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударабином-Тева. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударабином-Тева. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении флударабином, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому при применении препарата у пациентов с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу. Для пациентов с отсутствием клинического ответа на препарат флударабин следует избегать перевода на хлорамбуцил, после первоначального лечения препаратом Флударабин-Тева.

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с флударабином необходимо соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Использование в педиатрии

Флударабин-Тева противопоказан к применению у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

С учетом побочных действий препарата, таких как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: применение препарата в высоких дозах вызывает необратимые изменения в ЦНС (слепота, кома, и возможен смертельный исход), выраженную тромбоцитопению и нейтропению вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота не существует.

Лекарственное взаимодействие

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

При применении препарата Флударабин-Тева в сочетании с цитарабином, повышается внутриклеточная Cmax и внутриклеточная экспозиция Ara-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Ara-C в плазме и интенсивность выделения Ara-CTP не изменяются.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 3 года.