Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ГЛИВЕК® (GLIVEС)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ
Активное вещество: иматиниб
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 100 мг: 60 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014233 от 23.04.2015 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с надписью "NVR" на одной стороне и "SA" - на другой.

1 таб.
иматиниб (в форме мезилата) 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид.

Состав оболочки: гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол, тальк.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - упаковки.
12 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - упаковки.


Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 400 мг: 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014234 от 23.04.2015 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, овальные с фаской, двояковыпуклые, со скошенными краями, с надписью "NVR" на одной стороне и "SL" - на другой.

1 таб.
иматиниб (в форме мезилата) 400 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид.

Состав оболочки: гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол, тальк.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - упаковки.


Описание лекарственного препарата ГЛИВЕК® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2010 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы. Гливек® эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Гливек® селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. Гливек® селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Гливек® является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (ТФР) и фактора стволовых клеток (ФЕК), трансмембранной тирозинкиназы (c-Kit), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. Гливек® ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками, или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MP (миелодиспластических /миелопрофелиративных) заболеваний, HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых (DFSP). Гливек® ингибирует сигнал к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl-тирозинкиназы.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острым лимфобластным лейкозом (Рh+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й или 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута Css в плазме.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность составляет в среднем 98%. Cmax составляет 1552 ± 0,95 нг/мл, среднее значение Тmax - 2.5 ч. AUC составляет 40-60%.

При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Тmax на 1.5 ч).

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).

Метаболизм

Метаболизм иматиниба осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного вещества. Значение AUC для метаболита составляет лишь 16% от AUC иматиниба.

Выведение

В течение 7 дней с калом выводится 68%, а с мочой 13% введенной дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. T1/2 - около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение объема распределения на 12%, что представляется клинически незначимым.

Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, для пациентов с массой тела 100 кг - 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Показания к применению

— впервые диагностированный хронический миелолейкоз у детей и взрослых;

— хронический миелолейкоз у детей и взрослых в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа;

— впервые диагностированный позитивный (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов (в составе химиотерапии);

— острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии как монотерапия;

— миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста;

— системный мастоцитоз с отсутствием D816V, c-Kit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе c-Kit у взрослых пациентов;

— гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых;

— неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли органов ЖКТ у взрослых пациентов;

— неоперабельные и/или метастатические дерматофибросаркомы бугорковые.

Режим дозирования

Доза 400 мг или 600 мг назначают 1 раз/сут. Для пациентов (в т.ч. и детей), которые не могут проглотить таблетку, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая полным стаканом воды.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

Вопрос повышения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной суточной дозы 800 мг для пациентов с ускоренной фазой или фазой бластного криза, может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и при отсутствии нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3-х месяцев лечения; недостаточный цитогенетический ответ после 12 месяцев терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей базируются на площади поверхности тела (мг/м2). Рекомендуются дозы 260 мг/м2/сут при хронической фазе ХМЛ и 340 мг/м2/сут при ХМЛ в фазе акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозы для взрослых 400 мг и 600 мг. Лечение должно быть назначено 1 раз/сут или альтернативно разделено на 1 приема - 1 прием утром, другой прием вечером.

При остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Рh+-ОЛЛ) рекомендованная доза Гливека составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD) рекомендованная доза Гливека составляет 400 мг/сут.

При дерматофибросаркомах бугорковых (DFSP) рекомендованная доза Гливека составляет 800 мг/сут для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими дерматофибросаркомами (DFSP).

При неоперабельных и/или метастатических стромальных опухолях ЖКТ (GIST) рекомендованная доза Гливека составляет 400 мг/сут. Возможно увеличение дозы Гливека до 600 или 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозы при позитивных неоперабельных и/или метастатических злокачественных опухолях (HES и/или CEL) составляют 400 мг/сут.

Для пациентов, у которых увеличен уровень активности киназ FIP1L1-PDGFRa, рекомендована начальная доза 100 мг/сут. Увеличение дозы может быть рассмотрено при отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

Дозы при системном мастоцитозе (СМ) рекомендованная доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с СМ с отсутствием Д816В c-Kit мутаций. Для пациентов с СМ, ассоциированном с эозинофилией, когда клональная гематологическая патология связана с синтезом киназ FIP1L1-PDGFRα, рекомендованная доза составляет 100 мг/сут. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено в отсутствии побочных действий и в случае недостаточного ответа на терапию.

Индивидуальный подбор дозы при побочных реакциях у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и пациентов с опухолью стромы ЖКТ.

Негематологические побочные действия

В случае появления тяжелых негематологических побочных явлений лечение нужно приостановить до урегулирования нежелательного состояния больного. Кроме того нужно оценить риск побочного явления и принять решение относительно продолжения лечения.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше ВГН или повышения уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз, Гливек® нужно отменить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5 и до снижения концентрации печеночных трансаминаз до значения менее 2.5.

Лечение Гливеком может быть продолжено в уменьшенных суточных дозах. Для взрослых суточная доза уменьшается с 400 до 300 мг, или с 600 до 400 мг, или от 800 до 400 мг, для детей - с 260 до 200 мг/м2 или с 400 до 260 мг/м2.

Гематологические побочные действия

При СМ, ассоциированном с эозинофилией (начальная доза 100 мг) и абсолютном числе нейтрофилов (ANC) < 1х109/л и/или тромбоцитов <50х109/л, следует:

1.Приостановить лечение Гливеком до ANC ≥1.5х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л.

2.Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе.

При HES и CEL с синтезом киназ FTP1L1-PDGFRα (начальная доза 100 мг) и ANC < 1х109/л и/или тромбоцитов <50х109 следует:

1.Приостановить лечение Гливеком до ANC ≥1.5х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л.

2.Продолжить лечение Гливеком в начальной дозе.

При хронической фазе ХМЛ, MDS/MPD и GIST (стартовая доза 400 мг) и ANC < 1х109/л и/или тромбоцитов <50х109 следует:

1.Приостановить лечение Гливеком до ANC ≥1.5 х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л.

2.Продолжить лечение Гливеком в дозе 400 мг.

3.В случае рецидива ANC < 1х109/л и/или тромбоцитов < 50х109/л, повторить пункт 1 и возобновить лечение в дозе 300 мг.

При фазе акселерации и бластном кризе ХМЛ, (Ph+-ОЛЛ) (стартовая доза 600 мгв) и ANCa < 0.5 х109/л и/или тромбоцитов < 10х109 следует:

1.Проверить связь цитопении с лейкемией (биопсия).

2.В случае связи цитопении с лейкемией уменьшить дозу до 400 мгб.

3.В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 300 мгб.

4.В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до ANC ≥1 х109/л и тромбоцитов ≥20 х109/л, потом уменьшить дозу до 300 мгг.

При DFSP (стартовая доза 800 мг) и ANC < 1х109/л и/или тромбоцитов <50х109 следует:

1.Приостановить лечение Гливеком до ANC ≥1.5 х109/л и тромбоцитов ≥75 х109/л.

2.Продолжить лечение Гливеком в дозе 600 мг.

3.В случае рецидива ANC < 1х109/л и/или тромбоцитов < 50х109/л повторить пункт 1 и возобновить лечение в дозе 400 мг.

а - появились после 1 месяца лечения.

б - или 260 мг/м2 у детей.

в - или 340 мг/м2 у детей.

г - или 200 мг/м2 у детей.

Клинический опыт лечения детей в возрасте до 3 лет ограничен.

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендованную дозу 400 мг/сут. Дозу можно уменьшить, если у пациента развивается недопустимый токсический эффект.

Поскольку почечный клиренс Гливека незначительный, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса организма не ожидается. Однако при почечной недостаточности тяжелой степени рекомендуется соблюдать осторожность.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов старше 65 лет не требуется.

Побочное действие

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени; отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у 2% недавно диагностированных больных, 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, 4% пациентов в ускоренной фазе после неудачной терапии интерфероном и у 5% больных с бластным кризом после неудачной терапии интерфероном. В клинических исследованиях на пациентах со стромальными опухолями GIST отмена назначения из-за побочных эффектов препарата потребовалась в 4% случаев.

Побочные эффекты сходны по обеим нозологиям за двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями GIST не отмечалась миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы. Наиболее частыми побочными действиями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, усталость, миалгия и судороги мышц, сыпь которые легко купировались. Часто отмечались периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.

При комбинированном лечении Гливеком с высокими дозами химиотерапевтических препаратов у пациентов с Ph+-ОЛЛ встречались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Сочетанные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела, с периферическими отеками или без них, могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления достигали степени серьезных и даже угрожающих жизни. Например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Побочные реакции, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000 <1/100), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; иногда - панцитопения.

Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психики: очень часто - головная боль, утомляемость; часто - головокружение, парестезии, нарушения сна; иногда - депрессия, тревожность, снижение либидо; редко - спутанность сознания, геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, сильное нарушение памяти, головокружение; очень редко - отек мозга, повышение внутричерепного давления, конвульсии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление полости рта, повышение печеночных ферментов; иногда - повышение или понижение аппетита, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, сухость во рту, желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность, колит, дивертикулит, кишечная непроходимость, опухолевые кровотечения/опухолевый некроз, перфорация кишечника, панкреатит.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; иногда - раздражение глаз, кровоизлияния в конъюнктиву, сухость глаз, отеки век; редко - макулярный отек, отек диска зрительного нерва, ретинальная геморрагия, геморрагии в стекловидном теле, глаукома.

Со стороны органа слуха: иногда - шум в ушах; редко - слуховые и вестибулярные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердечная недостаточность, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гиперемия, похолодание конечностей; редко - перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовые кровотечения, диспноэ; иногда - отек легких, кашель, плевральный выпот, фаринго-ларингеальная боль; редко - пневмофиброз, интерстициальная пневмония.

Дерматологические реакции: часто - зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда - петехии, кровоподтеки, геморрагии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация, псориаз, эксфолиативный дерматит и буллезная сыпь; редко - ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы, судороги, мышечно-скелетные боли; часто - отечность суставов; иногда - подагра, ишиас, скованность суставов и мышц; редко - асептический некроз/остеонекроз бедренной кости.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность, боль в области почек, усиление мочевыделения, гематурия.

Со стороны половой системы: редко - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальные дисфункции.

Инфекционные заболевания: иногда - сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны организма в целом: часто - отечность лица и век, лихорадка, озноб, слабость, задержка жидкости; иногда - дегидратация, сильное недомогание; редко - анасарка.

Лабораторные показатели: иногда - гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.

Противопоказания к применению
— повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время данных по применению Гливека у беременных женщин нет. Выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек® не следует назначать при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.

Женщинам, принимающим Гливек®, следует отказаться от кормления грудью.

Применение при нарушениях функции печени

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

Применение при нарушениях функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.

Особые указания

С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. Следует регулярно проводить анализы периферической крови и ферментов печени. При комбинированной терапии Гливеком с высокими дозами химиопрепаратов у пациентов с (Ph+-OЛЛ) встречались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости, (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

Наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с терапией Гливеком. Эти явления были отмечены в связи с использованием системных стероидов на фоне применения иматиниба. Миелодиспластические/миелопрофилеративные заболевания, могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. Проявления на эхокардиограмме и определение тропонина сыворотки крови у больных MDS/MPD нужно рассматривать в связи с высоким уровнем эозинофилов. Если наблюдаются патологические явления, может быть рекомендовано профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) на протяжении одной или двух недель как сопутствующая с Гливеком терапия на этапе начальной фазы лечения.

У (5.4%) пациентов с GIST были отмечены геморрагии ЖКТ и у 2.7% пациентов геморрагии в месте опухолевых депозитов. Отмечались как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные опухолевые геморрагии, в зависимости от анатомической локализации опухоли.

Контроль лабораторных показателей

Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.

Использование в педиатрии

Опыта назначения препарата у детей младше 3 лет нет, а также пока не установлены эффективность и безопасность применения Гливека в этой возрастной группе.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны быть проинформированы, что у них могут появиться нежелательные реакции типа обморока или нечеткости зрения на протяжении лечения Гливеком. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Передозировка

Опыт применения Гливека в дозах выше 800 мг ограничен. Сообщалось об единичных случаях передозировки Гливека. В случае передозировки больной должен находиться под медицинским наблюдением, должна быть проведена симптоматическая терапия.

У больного, который получал дозу 1200 мг в фазе бластного криза на протяжении 6 суток, определялось повышение уровня креатинина в сыворотке крови, развитие асцита, повышении печеночных трансаминаз и увеличении показателя билирубина. Терапия была прервана до нормализации всех повышенных показателей без специфичного лечения на 1 неделю и начата снова в дозе 400 мг без возникновения вышеназванных симптомов. У другого пациента отмечались сильные судороги мышц после приема Гливека 1600 мг/сут на протяжении 6 дней. После прерывания лечения мышечные судороги полностью прекратились, и лечение было возобновлено.

Отклонение лабораторных показателей

У пациентов с ХМЛ нейтропения и тромбоцитопения наблюдалась во всех исследованиях с большой частотой при назначении Гливека в высоких дозах (≥750 мг). Однако развитие цитопении также четко зависело от фазы заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, цитопении отмечались менее часто, чем у других больных с этим заболеванием. Частота нейтропений 3-4 степени (абсолютное число нейтрофилов <1x109/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50х109/л) была в 4-6 раз выше у больных при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропений и тромбоцитопений соответственно), по сравнению с больными с недавно выявленной хронической фазой ХМЛ (15% для нейтропений и 8,5% для тромбоцитопений). При недавно выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (абсолютное число нейтрофилов <0.5х109/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10x109/л) наблюдалось у 3% и <1% больных соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропений и тромбоцитопений обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. С этими явлениями обычно удавалось справляться путем снижения дозы или прерывания лечения Гливеком, в редких случаях приходилось отменять лечение.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось менее чем у 3% больных с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением лабораторных показателей функции печени лечение приходилось отменять менее чем у 0.55% больных ХМЛ.

Лекарственное взаимодействие

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин). У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Cmax на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4.

Средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Субстанции, которые стимулируют активность CYP3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови.

Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя /hypericum perforatum/), может ослабить действие Гливека. Для пациентов, которым показаны рифампицин или другие индукторы CYP3А4, должны рассматриваться альтернативные терапевтические средства с меньшей способностью индуцировать ферменты.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под действием Гливека

Гливек® увеличивает Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорином или пимозидом).

Гливек® может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепинов, дигидропиридинов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

Гливек® ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует
учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком.

Гливек® ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола/ацетаминофена.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года. Препарат не следует использовать после окончания срока годности, обозначенного на упаковке.