Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ГРАНОЦИТ® 34 (GRANOCYTE® 34)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: CHUGAI SANOFI-AVENTIS, (Франция)
Представительство: САНОФИ-АВЕНТИС КАЗАХСТАН ТОО
Активное вещество: ленограстим
Клинико-фармакологическая группа: Стимулятор лейкопоэза
Форма выпуска, состав и упаковка

ГРАНОЦИТ 34
Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и п/к введен. 33.6 млн.МЕ: фл. 5 шт. в компл. с растворителем
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 011030 от 11.01.2013 - Действующее

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и п/к введения в виде порошка или массы белого цвета; приложенный растворитель - прозрачная бесцветная жидкость без видимых частиц и без запаха.

1 фл.
ленограстим 33.6 млн.МЕ (263 мкг)

Вспомогательные вещества: D-маннитол, полисорбат-20, L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, хлористоводородная кислота.

Растворитель: вода д/и - 1 мл.

Флаконы бесцветного стекла (5) (тип I, объемом 5 мл) в комплекте с растворителем (амп. 5 шт.) - поддоны пластиковые (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ГРАНОЦИТ® 34 основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Граноцит® 34 (rHu G-CSF) относится к группе цитокинов - биологически активных протеинов, которые регулируют дифференцирование и рост клеток.

rHuG-CSF является фактором, стимулирующим клетки-предшественницы нейтрофилов, как показывает возросшее число клеток колониеобразующих единиц селезенки (CFU-S) и клеток колониеобразующих единиц гранулоцитов-макрофагов (CFU-GM) в периферической крови.

Граноцит® 34 вызывает заметное увеличение числа нейтрофилов в периферической крови в первые 24 ч после применения.

Увеличение числа нейтрофилов носит дозозависимый характер в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг/сут. Повторное применение в рекомендуемых дозах провоцирует усиленную ответную реакцию со стороны нейтрофилов. Нейтрофилы, производимые в ответ на Граноцит® 34, обладают нормальными хемотаксической и фагоцитарной функциями.

Подобно другим гемопоэтическим факторам роста, G-CSF оказывает стимулирующее действие на эндотелиальные клетки человека in vitro.

Применение препарата Граноцит® 34 у больных, подвергшихся трансплантации костного мозга или получивших химиотерапию, ведет к существенному сокращению периода нейтропении и связанных с ней осложнений.

Применение препарата Граноцит® 34 либо в качестве монотерапии, либо после химиотерапии мобилизует гемопоэтические клетки-предшественницы в периферической крови. Эти аутологические клетки-предшественницы периферической крови (КППК) можно собрать и инфундировать после высокодозовой цитотоксической химиотерапии, как вместо трансплантации костного мозга, так и в дополнение к ней.

Полученные в ходе мобилизации препаратом Граноцит® 34, а затем инфундированные КППК проявили способность восстанавливать гемопоэз и сокращать время приживления трансплантата, и в результате этого сокращается число дней, необходимое для освобождения больного от зависимости трансфузий тромбоцитов, если сравнивать с пересадкой аутологического костного мозга.

Общий анализ данных 3 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных с вовлечением 861 больного (n=411 в возрасте ≥55 лет) показал благоприятное соотношение пользы и риска при назначении ленограстима больным в возрасте старше 55 лет, находящимся на лечении стандартной химиотерапией в связи с острой миелоидной лейкемией de novo, за исключением больных острой миелоидной лейкемией с хорошей цитогенетикой, т.е. t (8; 21), t (15; 17) и inv (16).

В подгруппе больных старше 55 лет положительный эффект от назначения препарата Граноцит® 34 проявился в ускорении восстановления числа нейтрофилов, увеличении процента больных без инфекционных периодов, сокращении инфекционного периода и периода госпитализации, а также в продолжительности в/в антибиотической терапии. Однако эти положительные эффекты не сопровождались ни спадом процента тяжелых или жизнеугрожающих инфекций, ни снижением связанной с инфекциями смертности.

Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного у 446 пациентов с острым миелоидным лейкозом de novo, показали, что в подгруппе из 99 пациентов с хорошей цитогенетикой бессобытийная выживаемость была значительно ниже в подгруппе, получающей ленограстим, чем в получающей плацебо, и наблюдалась тенденция к низкой общей выживаемости в подгруппе, получавшей ленограстим, в сравнении с данными подгруппы с не очень хорошей цитогенетикой.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика препарата Граноцит® 34 зависит от дозы и времени.

При повторном введении (в/в и п/к) Cmax в сыворотке (непосредственно после в/в инфузии или п/к инъекции) пропорциональна введенной дозе. При повторном назначении препарата Граноцит® 34 теми же двумя путями введения признаки кумуляции отсутствуют.

Cmax ленограстима в сыворотке приближается к 100 пг/мл/кг массы тела при многократных п/к введениях в рекомендуемой дозе. Отмечается положительное соотношение между дозой и концентрацией препарата Граноцит® 34 в сыворотке и между нейтрофильной реакцией и общим количеством ленограстима в сыворотке.

В рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность препарата Граноцит® 34 составляет 30%.

Распределение

Истинный Vd составляет, приблизительно, 1 л/кг массы тела, средний период пребывания в организме после п/к введения приближается к 7 ч.

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс rHu G-CSF возрастает в 3 раза (от 50 до 150 мл/мин) после повторного п/к введения. Менее 1% ленограстима выводится с мочой в неизмененном виде, считается, что он метаболизируется до пептидов.

Кажущийся T1/2 препарата Граноцит® 34 из сыворотки (п/к введение) в стадии насыщения (повторное введение) составляет 3-4 ч, а в случае повторной в/в инфузии он короче (1-1.5 ч).

Показания к применению

Взрослые, подростки и дети старше 2 лет для:

— сокращения длительности нейтропении у пациентов (с немиелоидной злокачественной опухолью), получающих миелосупрессивную терапию с последующей трансплантацией костного мозга и относящихся к группе повышенного риска длительной и тяжелой нейтропении;

— сокращения длительности тяжелой нейтропении и связанных с ней осложнений у пациентов, получающих стандартную химиотерапию со значительной частотой развития фебрильной нейтропении;

— мобилизации клеток-предшественников периферической крови (КППК) у пациентов и здоровых доноров.

Режим дозирования

Лечение следует проводить только в специализированном онкологическом или гематологическом центре.

Граноцит® 34 вводят в виде п/к инъекции или в/в инфузии.

Рекомендуемая доза препарата Граноцит® 34 составляет 150 мкг (19.2 млн. МЕ)/м2 поверхности тела/сут, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн. МЕ)/кг массы тела/сут:

— после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток периферической крови;

— после завершения стандартной цитотоксической химиотерапии;

— во время мобилизации КППК после химиотерапии.

Граноцит® 34 назначают пациентам, площадь поверхности тела которых не превышает 1.8 м2.

Рекомендуемая доза препарата Граноцит® 34, применяемого в качестве монотерапии с целью мобилизации КППК, составляет 10 мкг (1.28 млн. МЕ)/кг массы тела/сут.

Взрослые

После трансплантации костного мозга или КППК Граноцит® 34 вводят ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19.2 млн. МЕ)/м2 поверхности тела в сут в/в в виде инфузии в течение 30 мин, разведенным в физиологическом растворе, или п/к. Первую дозу следует вводить через 24 ч с момента трансплантации костного мозга.

Лечение следует продолжать до ожидаемой даты максимального снижения уровня, пока количество нейтрофилов не станет стабильным, что позволит прекратить лечение. При необходимости лечение может продолжаться до 28 дней.

Предполагается, что к 14 дню после трансплантации костного мозга у 50% пациентов будет наблюдаться нормализация количества нейтрофилов.

После окончания стандартной цитотоксической химиотерапии Граноцит® 34 следует вводить п/к в рекомендуемой дозе 150 мкг (19.2 млн. МЕ) на 1 м2 площади поверхности тела в сутки, ежедневно. Первую дозу следует вводить не ранее, чем через 24 ч с момента завершения цитотоксической химиотерапии.

Следует продолжать ежедневное введение препарата Граноцит® 34 до даты максимального снижения уровня, пока количество нейтрофилов не станет стабильным, что позволит прекратить лечение. При необходимости лечение может продолжаться до 28 дней.

Транзиторное повышение количества нейтрофилов может произойти в первые 2 дня лечения. Однако следует продолжать введение препарата Граноцит® 34, т.к. это способствует более раннему достижению максимального снижения и более быстрому выздоровлению.

При мобилизации КППК

После химиотерапии Граноцит® 34 следует вводить п/к в рекомендуемой дозе 150 мкг (19.2 млн. МЕ) на 1 м2 площади поверхности тела в сутки, ежедневно, начиная с 1-го по 5-й день после завершения химиотерапии, согласно назначенной схеме химиотерапии.

Лечение препаратом Граноцит® 34 следует продолжать до последнего лейкафереза.

Лейкаферез следует проводить после увеличения количества лейкоцитов с максимально низкого уровня или после определения количества СD34+ клеток в крови с помощью общепринятых методик. Для пациентов, не получавших курс интенсивной химиотерапии ранее, обычно бывает достаточно проведения одного лейкафереза для достижения минимального необходимого количества (≥2×106) СD34+ клеток /кг.

При мобилизации КППК при назначении препарата Граноцит® 34 в качестве монотерапии, его следует вводить п/к, ежедневно, в рекомендуемой дозе 10 мкг (1.28 млн. МЕ)/кг массы тела/сут в течение 4-6 дней. Лейкаферез следует проводить между 5 и 7 днями.

Для пациентов, не получавших курс интенсивной химиотерапии ранее, часто бывает достаточно проведения одного лейкафереза для достижения минимального необходимого количества (≥ 2.0×106) СD34+ клеток/кг.

Здоровым донорам препарат назначают п/к в дозе 10 мкг/кг, ежедневно в течение 5-6 дней. Этого достаточно, чтобы достичь ≥ 3×106 СD34+ клеток/кг массы тела после проведения одного лейкафереза в 83% случаев и двух - в 97% случаев.

Клинические исследования препарата Граноцит® 34 проводились с участием небольшого количества пациентов пожилого возраста до 70 лет, но специальных исследований с пациентами пожилого возраста не проводилось, поэтому для этой категории пациентов не представляется возможным дать специальные рекомендации по дозированию.

Дети

Детям старше 2 лет и подросткам препарат назначают в таких же дозах, как и взрослым, для сокращения продолжительности нейтропении у больных, проходящих миелосупрессивную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, или у больных после цитотоксической химиотерапии.

Доступные данные о дозах, используемых для мобилизации КППК у детей, являются ограниченными.

Безопасность и эффективность препарата Граноцит® 34 для лечения детей в возрасте до 2 лет не были установлены.

Граноцит® 34 можно назначать пациентам с площадью поверхности тела до 1.8 м2.

Правила приготовления растворов

Препарат, содержащийся во флаконах, предназначен исключительно для однократного применения.

Перед п/к или в/в введением лиофилизат следует восстановить (растворить).

Несовместимость

Граноцит® 34 нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые указаны ниже.

Приготовление восстановленного раствора препарата Граноцит® 34

Используя градуированный шприц с насаженной на него иглой, в асептических условиях, следует полностью извлечь содержимое одной ампулы растворителя для препарата Граноцит® 34. Ввести все содержимое шприца в соответствующий флакон, содержащий лиофилизат Граноцит® 34. Необходимо слегка встряхнуть флакон до полного растворения препарата. Не следует сильно встряхивать флакон. Восстановленный раствор для парентерального введения выглядит прозрачным и не содержит частиц.

Восстановленный раствор желательно использовать сразу же после приготовления.

Приготовление раствора для п/к введения

Приготовить восстановленный раствор препарата Граноцит® 34, как описано выше. Сохраняя иглу и шприц присоединенными к флакону, набрать из флакона требуемый объем восстановленного раствора. Снять иглу, использованную для восстановления, и присоединить к шприцу иглу, предназначенную для п/к инъекции.

Раствор следует ввести п/к сразу же после приготовления.

Приготовление инфузионного раствора для в/в введения

Приготовить восстановленный раствор препарата Граноцит® 34, как описано выше. Сохраняя иглу и шприц присоединенными к флакону, набрать из флакона требуемый объем восстановленного раствора. Развести восстановленный раствор Граноцита 34 до требуемой концентрации, путем введения набранного объема либо в 0.9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор декстрозы.

Ввести в/в.

Граноцит® 34 совместим с применяемыми для инфузий капельницами после растворения в 0.9% растворе натрия хлорида (мешок из ПВХ или стеклянные флаконы) или в 5% растворе декстрозы (стеклянные флаконы).

Специальные меры по удалению отходов

Любой неиспользованный препарат (раствор) или избыток материала следует ликвидировать в соответствии с местными правилами.

Побочное действие

Профиль безопасности одинаков для детей, подростков и взрослых.

Трансплантация костного мозга или стволовых клеток периферической крови

Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что среднее число тромбоцитов было ниже у пациентов, которым вводили Граноцит® 34, по сравнению с пациентами из группы плацебо без увеличения случаев потери крови; среднее количество дней между трансплантацией и последнего вливания тромбоцитов было одинаково в обеих группах.

Трансплантация костного мозга или стволовых клеток периферической крови и нейтропения, вызванная химиотерапией

Клинические исследования показали, что частота зарегистрированных побочных реакций (15%) была одинакова как у пациентов, которым вводили Граноцит® 34, так и у пациентов в группе плацебо. Эти побочные реакции были типичны для такого типа лечения и для пациентов после химиотерапии.

Самыми распространенными побочными явлениями были инфекция/воспаление ротовой полости, сепсис и инфекции, лихорадка, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, сыпь, алопеция и головная боль.

Мобилизация стволовых клеток периферической крови у здоровых доноров

Наиболее часто: боль, включая боль в костях, боль в спине, астения, лихорадка, головная боль и тошнота, повышение активности АЛТ/АСТ, ЩФ и ЛДГ (эти побочные реакции были преходящими, от легкой до умеренной степени).

Со стороны системы кроветворения: связанная с аферезом тромбоцитопения (42%) и лейкоцитоз (24%); часто - спленомегалия (как правило, бессимптомная); очень редко - разрыв селезенки.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, гипоксия, кровохарканье; очень редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Аллергические реакции: очень редко - проявления аллергических реакций, включая анафилаксию, после первого п/к введения ленограстима.

Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований и в постмаркетинговом периоде

В постмаркетинговом периоде после назначения Г-КСФ, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, сообщалось о нечастых случаях (≥1/100 до <1/100) синдрома повышенной проницаемости капилляров, которые могли быть жизнеугрожающими в случае несвоевременного получения терапии.

Со стороны системы кроветворения: очень часто (≥10%) - лейкоцитоз, тромбоцитопения; часто (≥1/100 до <1/10) - увеличение размера селезенки; очень редко (≤1/10 000) - разрыв селезенки (был зафиксирован у здоровых доноров и пациентов после введения Г-КСФ).

Со стороны нервной системы: очень часто (≥10%) - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: редко (≥1/10 000 до ≤1/1000) - отек легких (некоторые зафиксированные случаи респираторных нарушений привели к респираторной недостаточности или к острому респираторному дистресс-синдрому, которые могут быть фатальными), интерстициальная пневмония, легочные инфильтраты, фиброз легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥10%) - повышение активности ЛДГ, повышение активности АСТ/АЛТ (было выявлено транзиторное повышение уровня АСТ и/или АЛТ. В большинстве случаев нарушение функции печени нормализуется после прекращения применения ленограстима), повышение активности ЩФ; часто (≥1/100 до <1/10) - абдоминальная боль.

Дерматологические реакции: очень редко (≤1/10 000) - кожный васкулит; острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), узловатая эритема, гангренозная пиодермия (чаще всего проявлялись у пациентов с гематологическими злокачественными опухолями, что связано с нейтрофильным дерматозом, но также были обнаружены у пациентов с доброкачественной нейтропенией).

Аллергические реакции: очень редко (≤1/10 000) - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); аллергическая реакция, анафилактический шок.

Прочие: очень часто (≥10%) - астения, боли в спине и костях; часто (≥1/100 до <1/10) - боль (риск появления повышается в тех случаях, когда наблюдается повышение уровня лейкоцитов, особенно, когда их уровень ≥ 50×109/л), реакция в месте введения; нечасто - синдром повышенной проницаемости капилляров (в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях жизнеугрожающего синдрома повышенной проницаемости капилляров).

Важно сообщать о развитии нежелательных явлений после регистрации препарата. Это обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения риск/польза медицинского препарата. Медицинским работникам следует сообщать о появлении любых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Противопоказания к применению

— для интенсификации доз цитотоксической химиотерапии выше установленных доз и режимов дозирования, т.к. препарат способен уменьшить миелотоксичность, но не общую токсичность цитотоксических лекарственных средств;

— одновременное применение с цитотоксической химиотерапией;

— миелоидные злокачественные заболевания, отличные от острой миелоидной лейкемии de novo;

— пациенты в возрасте до 55 лет с острой миелоидной лейкемией de novo и/или с острой миелоидной лейкемией de novo и хорошей цитогенетикой, т.е. t (8;21), t (15;17) и inv (16);

— повышенная чувствительность к ленограстиму или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Соответствующих данных о применении ленограстима у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность. Возможный риск для человека неизвестен.

Не следует применять Граноцит® 34 при беременности, если в этом нет абсолютной необходимости.

Неизвестно, выделяется ли ленограстим с грудным молоком у человека. Не проводилось доклинических исследований по поводу экскреции ленограстима с молоком. Следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Граноцит® 34.

Применение при нарушениях функции печени
До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения препарата Граноцит® 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения препарата Граноцит® 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Применение у пожилых пациентов
Клинические исследования препарата Граноцит® 34 проводились с участием небольшого количества пациентов пожилого возраста до 70 лет, но специальных исследований с пациентами пожилого возраста не проводилось, поэтому для этой категории пациентов не представляется возможным дать специальные рекомендации по дозированию.
Применение у детей
Эффективность и безопасность препарата Граноцит® 34 при трансплантации костного мозга были установлены для детей старше 2 лет.
Особые указания

Рост злокачественных клеток

Граноцит® 34 способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, подобный эффект in vitro можно наблюдать и в случае некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения препарата Граноцит® 34 у пациентов с миелодиспластическим синдромом, вторичным острым миелолейкозом или хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому препарат не следует назначать по данным показаниям. С особым вниманием следует проводить дифференциальную диагностику бластной трансформации хронического миелоидного лейкоза из острого миелоидного лейкоза.

В клинических исследованиях не установлено, влияет ли Граноцит® 34 на переход миелодиспластического синдрома в острый миелоидный лейкоз. Поэтому необходимо с особой осторожностью назначать Граноцит® 34 любым пациентам с предзлокачественным миелоидным состоянием.

Поскольку некоторые неспецифические опухоли могут проявляться исключительно в Г-КСФ-рецепторе, необходимо наблюдать пациентов во время лечения rHuГ-КСФ на предмет потенциального возобновления роста опухоли.

Дети с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ)

Повышенный риск вторичного острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, связанный с Г-КСФ, был подтвержден у детей с ОЛЛ.

Аналогичный риск был выявлен при систематическом обзоре 25 рандомизированных контролируемых исследований у 12 804 взрослых пациентов с солидной опухолью или лимфомой; однако этот риск не имел негативного влияния на отдаленные результаты исследований. Следовательно, Граноцит® 34 следует назначать детям, особенно с благоприятным долгосрочным прогнозом, только после тщательной оценки баланса кратковременной пользы в сравнении с долгосрочным риском.

Лейкоцитоз

В ходе клинических исследований ни у одного из 174 больных, леченных после трансплантации костного мозга 5 мкг/кг/сут (0.64 млн. МЕ/кг/сут), ни разу не наблюдали число лейкоцитов, превышавшее 50×109/л. Число лейкоцитов ≥70×109/л наблюдалось менее чем у 5% больных, получивших цитотоксическую химиотерапию и проходивших лечение препаратом Граноцит® 34 в дозе по 5 мкг/кг/сут (0.64 млн. МЕ/кг/сут). Побочных реакций, непосредственно объясняемых данной степенью лейкоцитоза, зарегистрировано не было.

Принимая во внимание возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время терапии препаратом Граноцит® 34 следует регулярно проверять число лейкоцитов в крови.

Если число лейкоцитов превысит 50×109/л после ожидавшегося падения до минимально низкого уровня, следует немедленно прекратить лечение препартом Граноцит® 34.

Во время мобилизации КППК лечение препаратом Граноцит® 34 следует прекратить, если число лейкоцитов превышает 70×109/л.

Нежелательные явления со стороны легких

Зарегистрированы редкие (>0.01% и < 0.1%) нежелательные реакции со стороны легких (в т.ч. интерстициальная пневмония) после введения Г-КСФ. У пациентов с недавними легочными инфильтратами или пневмонией риск может быть выше.

Появление симптомов поражения легких, таких как кашель, лихорадка и одышка при наличии рентгенологических признаков легочных инфильтратов и нарушений функции легких может оказаться начальным проявлением острого респираторного дистресс-синдрома.

Следует немедленно отменить Граноцит® 34 и начать соответствующее лечение.

Трансплантация костного мозга или стволовых клеток периферической крови

Особое внимание следует уделять восстановлению числа тромбоцитов, т.к. двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что среднее число тромбоцитов было ниже у пациентов, получавших препарат Граноцит® 34, по сравнению с плацебо.

Влияние препарата Граноцит® 34 на частоту и тяжесть острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" точно не определено.

Применение во время стандартной цитотоксической химиотерапии

Применение препарата Граноцит® 34 не рекомендуется в течение 24 ч, предшествующих химиотерапии, и в течение 24 ч после ее окончания.

Безопасность применения препарата Граноцит® 34 в комбинации с противоопухолевыми препаратами, характеризующимися кумулятивной или преобладающей в отношении тромбоцитарной линии миелотоксичностью (нитрозомочевина, митомицин), не установлена. Применение препарата Граноцит® 34 может увеличить токсичность этих веществ, особенно в отношении тромбоцитов.

Риск, связанный с увеличением доз химиотерапевтических препаратов

Безопасность и эффективность препарата Граноцит® 34 в условиях усиленной химиотерапии еще не установлены. Его не следует применять для сокращения интервалов между циклами химиотерапии сверх установленных ограничений и/или для увеличения доз химиотерапии. Немиелоидная токсичность оказалась ограничивающим фактором в исследовании II фазы по интенсификации химиотерапии, проводившимся с препаратом Граноцит® 34.

Меры предосторожности при мобилизации КППК

Выбор метода мобилизации. Клинические исследования, проведенные с одной группой пациентов, показали, что уровень мобилизации КППК (по измерениям, произведенным в одной и тоже лаборатории) был выше, когда Граноцит® 34 применяли после химиотерапии, чем когда применяли только Граноцит® 34. Однако при выборе одного из двух методов мобилизации следует принимать во внимание общие терапевтические цели для каждого пациента.

Предшествующее воздействие цитотоксических средств и/или лучевой терапии. Мобилизация КППК у пациентов, получивших предварительную интенсивную миелосупрессивную химиотерапию и/или лучевую терапию, может оказаться недостаточной, для того чтобы достичь приемлемого минимального уровня КППК (≥ 2×106 СD34+ клеток/кг) и, следовательно, добиться достаточного гематологического восстановления.

Трансплантация КППК должна быть запланирована на ранних этапах курса лечения больного, особое внимание следует уделять числу КППК, мобилизованных до применения высоких доз химиотерапии. Если количества малы, программу трансплантации КППК следует заменить другими формами лечения.

Оценка минимального количества клеток-предшественников. Особое внимание следует уделять методу количественного определения КППК, поскольку в различных лабораториях результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+ клеток неодинаковы.

Минимальное количество СD34+ клеток точно не установлено. Согласно результатам, опубликованным в литературе, рекомендуемое минимальное количество, необходимое для достижения приемлемого гематологического восстановления составляет ≥ 2×106 СD34+ клеток/кг. Показатель, превышающий 2×106 СD34+ клеток/кг, связан с более быстрым восстановлением, включая восстановление количества тромбоцитов, в то время как более низкий показатель приводит к замедленному восстановлению.

У здоровых доноров. Мобилизация КППК, как процедура, не дающая непосредственных преимуществ здоровому донору, должна выполняться строго в соответствии с национальными правилами по донорству костного мозга, там, где эти правила установлены.

У доноров в возрасте от 60 лет и старше эффективность и безопасность препарата Граноцит® 34 не установлены, поэтому данная процедура не рекомендована. В соответствии с национальными правилами и из-за недостатка специальных исследований несовершеннолетние не могут являться донорами.

Мобилизация КППК может касаться только тех доноров, которые отвечают клиническим и лабораторным критериям, в частности, гематологическим критериям, необходимым для донорства костного мозга.

Значимый лейкоцитоз (лейкоциты ≥50×109/л) был обнаружен в 24% исследуемых случаев.

Связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×109/л) была выявлена в 42% исследуемых случаев, и иногда среди этих случаев встречался уровень тромбоцитов <50×109/л, чему предшествовал лейкаферез без клинических признаков, который нормализовался во всех случаях.

По этой причине мобилизация КППК не должна проводиться у доноров, которые получали антикоагулянтную терапию или у которых имеются нарушения гемостаза. Если требуется больше одного лейкафереза, то особое внимание должно уделяться донорам с количеством тромбоцитов <100×109/л до афереза. Аферез не следует проводить, если количество тромбоцитов <75×109/л.

При выборе донора следует принимать во внимание качество венозного доступа, и если возможно, не прибегать к центральной катетеризации.

Преходящие цитогенетические изменения были выявлены у здоровых доноров после введения Г-КСФ. Возможные последствия этих изменений не известны.

На данный момент проводится долгосрочное наблюдение критериев безопасности у доноров. Тем не менее, разработка клонов злокачественных миелоидных клеток является риском, который невозможно контролировать. Рекомендуется, чтобы центр афереза проводил систематическую регистрацию и наблюдение доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет для обеспечения мониторинга долгосрочной безопасности.

У здоровых доноров побочные реакции, связанные с легкими (кровохарканье, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия), были обнаружены в постмаркетинговом периоде. В случае подозреваемых или подтвержденных побочных реакций, связанных с легкими, необходимо прекратить лечение препаратом Граноцит® 34 и начать необходимое лечение.

Реципиенты аллогенных периферических стволовых клеток, мобилизованных с помощью препарата Граноцит® 34. Пересадка аллогенных стволовых клеток может быть связана с повышенным риском хронической реакции "трансплантат против хозяина", однако данные долгосрочных наблюдений показали, что случаи отторжения трансплантата остаются редкими.

Другие особые меры предосторожности

Безопасность и эффективность препарата Граноцит® 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек не установлены.

У пациентов со значительно сниженными резервами клеток-предшественников костного мозга (например, после интенсивной химиотерапии или расширенной лучевой терапии) ответная реакция со стороны нейтрофилов иногда снижена, а безопасность препарата Граноцит® 34 не установлена.

Часто встречающиеся, но, как правило, бессимптомные случаи спленомегалии, и очень редкие случаи разрыва селезенки были зарегистрированы как у здоровых доноров, так и у пациентов после применения Г-КСФ. Поэтому следует тщательно контролировать размеры селезенки (например, клинический осмотр, УЗИ). Следует предположить разрыв селезенки при болях в верхней левой части живота или болях в верхней части плеча.

Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался после назначения Г-КСФ и характеризовался гипотензией, гипоальбуминурией, отеками и гемоконцентрацией. Следует отменить ленограстим в случае возникновения симптомов повышенной проницаемости капилляров и начать соответствующее симптоматическое лечение, которое может потребовать интенсивного наблюдения.

Граноцит® 34 содержит фенилаланин, который может вызвать нежелательные реакции у пациентов с фенилкетонурией.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния препарата на способности, необходимые для управления автомобилем и рабочими механизмами, не проводилось.

Передозировка

Действие, которое развивается при передозировке препарата Граноцит® 34, не установлено.

Обычно, прекращение терапии препаратом Граноцит® 34 приводит к 50% снижению числа циркулирующих нейтрофилов в первые 1-2 дня с последующим, через 1-7 дней возвращением их к нормальному уровню. Число лейкоцитов около 50×109/л наблюдали на 5 день лечения у одного из трех больных, получавших самые высокие дозы препарата Граноцит® 34, равные 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут). Применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется применять Граноцит® 34 в течение 24 ч до химиотерапии и в течение 24 ч после химиотерапии из-за повышенной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии.

Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучалось.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 25°C; не замораживать. Срок годности - 2.5 года.

Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

Стабильность препарата Граноцит® 34 не нарушается при кратковременном воздействии на флаконы температуры до 30°C (не более 14 дней).

Снижения активности препарата Граноцит® 34 после разведения его до концентрации не менее чем 0.32 МЕ/мл (2.5 мкг/мл) и при хранении разведенного раствора при температуре от 5° до 25°С в течение 24 ч не наблюдалось.