Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ГИКАМТИН (HYCAMTIN)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекВозможно применение при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: GlaxoSmithKline Manufacturing, S.p.A. (Италия)
Представительство: ГлаксоСмитКляйн
Активное вещество: топотекан
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 1 мг: фл. 1 или 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 010066 от 18.06.2007 - Аннулированное

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде конгломерата от светло-желтого до зеленоватого цвета.

1 фл.
топотекан (в форме гидрохлорида) 1 мг

Вспомогательные вещества: винная кислота, маннитол, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.

Флаконы (1) - пачки картонные.
Флаконы (5) - поддоны пластмассовые (1) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 4 мг: фл. 1 или 5 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 016187 от 09.06.2010 - Действующее

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде конгломерата от светло-желтого до зеленоватого цвета.

1 фл.
топотекан (в форме гидрохлорида) 4 мг

Вспомогательные вещества: винная кислота, маннитол, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.

Флаконы (1) - пачки картонные.
Флаконы (5) - поддоны пластмассовые (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ГИКАМТИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2010 году.

Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксичность топотекана обусловлена повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.
Фармакокинетика

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней AUC увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой достаточно однородно. Vd составляет около 132 л.

Метаболизм

Топотекан подвергается метаболизму путем гидролиза лактонового кольца с образованием карболовой кислоты в виде открытого кольца.

В исследованиях in vitro топотекан не ингибировал человеческие изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E или CYP4A, а также не ингибировал человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин оксидазу или ксантин оксидазу.

Выведение

Клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

У пациентов, участвующих в исследованиях, такие факторы, как возраст, масса тела и наличие асцита, не оказывали значительного влияния на клиренс.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У мужчин плазменный клиренс и Vd топотекана несколько больше, чем у женщин. Однако полученные различия были подобны разнице в площади поверхности тела.

У пациентов с печеночной недостаточностью, по сравнению с контрольной группой пациентов, плазменный клиренс был пониженным приблизительно до 67%. T1/2 топотекана увеличивался приблизительно на 30%, но никаких очевидных изменений Vd не наблюдалось. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью был меньше лишь на 10% по сравнению с контрольной группой пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшился приблизительно на 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Vd был слегка пониженным, и, таким образом, T1/2 увеличился только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сократился до уровня, который составлял 34% значения этого параметра у пациентов контрольной группы. Vd уменьшился приблизительно на 25%, что привело к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.

У пациентов, участвующих в исследованиях, такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита не оказывали существенного влияния на клиренс.

Показания к применению

— мелкоклеточный рак легкого;

— рак яичников;

— в комбинации с цисплатином - для лечения текущего или персистирующего рака шейки матки в гистологически подтвержденной стадии IV-B, не подлежащего хирургическому лечению и/или лучевой терапии.

Режим дозирования

При лечении рака яичников и мелкоклеточного рака легких начальная доза Гикамтина составляет 1.5 мг/м2 в/в в виде инфузии в течение не менее 30 мин ежедневно в течение 5 дней с интервалом 3 недели перед началом каждого курса. Рекомендуется провести не менее 4 курсов терапии, поскольку период развития терапевтического эффекта у пациентов с раком яичника составляет 8-11.7 недель, а у пациентов с мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недель.

При раке яичников у 18% пациентов эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии.

Перед назначением первого курса терапии Гикамтином исходный уровень нейтрофилов должен составлять >1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл и уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

Гикамтин не назначают повторно, пока количество нейтрофилов не превысит 1000/мкл, тромбоцитов - 100 000/мкл, а уровень гемоглобина - 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови).

У пациентов с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 дней или более или при нейтропении, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, а также у пациентов, лечение которых было отсрочено из-за нейтропении, следует либо назначать препарат в уменьшенной дозе - 1.25 мг/м2/сут, при необходимости постепенно снижая ее до 1 мг/м2/сут; либо при последующих курсах назначать профилактически Г-КСФ, начиная с 6 дня курса (после завершения применения Гикамтина). Если нейтропения не поддается коррекции при применении Г-КСФ, дозу Гикамтина следует уменьшить.

Аналогичная коррекция дозы проводится при уменьшении количества тромбоцитов менее 25 000/мкл.

Гикамтин следует отменить, если при применении в дозе 1 мг/м2 требуется ее дальнейшее снижение для предотвращения развития побочных эффектов.

При раке шейки матки начальная доза Гикамтина составляет 0.75 мг/м2 и вводится в виде 30-минутной в/в инфузии ежедневно на 1, 2 и 3 сутки. Цисплатин вводят в/в 1 раз/сут в дозе 50 мг/м2 после введения Гикамтина. Эту схему лечения повторяют с интервалом в 21 день в течение 6 курсов лечения.

Гикамтин нельзя повторно назначать, если число нейтрофилов ≥1500/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл и уровень гемоглобина ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

Пациентам с нейтропенической лихорадкой (число нейтрофилов <1000/мкл с температурой 38°С или выше) рекомендуется уменьшить дозу Гикамтина на 20% до 0.6 мг/м2 для последующих курсов.

Пациентам, у которых число тромбоцитов 25 000/мкл, рекомендуется уменьшить дозу Гикамтина на 20% до 0.6 мг/м2.

В качестве альтернативы при нейтропенической лихорадке рекомендуется назначение Г-КСФ после последующего курса (перед тем как уменьшить дозу препарата), начиная с 4 дня курса лечения (спустя 24 ч после завершения приема Гикамтина).

Если нейтропеническая лихорадка возникает несмотря на применение Г-КСФ, то рекомендуется уменьшить дозу Гикамтина в дальнейшем на 20% до 0.45 мг/м2 для последующих курсов.

При нарушениях функции почек для пациентов с КК≥40 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК 20-39 мл/мин составляет 750 мкг/м2/сут. Для рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов с КК <20 мл/мин имеющихся данных недостаточно.

При лечении рака шейки матки Гикамтин в комбинации с цисплатином рекомендуется применять у пациентов с сывороточным креатинином 1.5 мг/дл и менее. Если во время комбинированной терапии Гикамтином и цисплатином сывороточный креатинин превышает 1.5 мг/дл, то рекомендуется пересмотреть план лечения в отношении сокращения дозы цисплатина. Для этой категории пациентов недостаточно данных об эффективности и безопасности при отмене цисплатина и продолжении монотерапии Гикамтином.

Для пациентов с нарушениями функции печени (билирубин плазмы от 1.5 до 10 мг/дл) специального подбора дозы не требуется. При применении Гикамтина в дозе 1.5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 недели наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана. При применении Гикамтина в комбинации с другими цитостатическими препаратами для этой категории пациентов требуется коррекция режима дозирования.

Правила приготовления растворов

Во флакон, содержащий 4 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 4 мл стерильной воды для инъекций; во флакон, содержащий 1 мг топотекана - 1 мл. Полученный раствор разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для в/в инфузий или 5% раствором декстрозы для в/в инфузий до достижения концентрации 25-50 мкг/мл.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения (обратимые, имеют дозозависимый характер): выраженная нейтропения (около 80%), сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией (около 20%); сепсис (около 4%), выраженная тромбоцитопения (около 27%), умеренная и выраженная анемия (около 36%), лейкопения.

Гематологическая токсичность Гикамтина зависит от дозы. Кумулятивной токсичности не отмечалось, а гематологическая токсичность была предсказуемой и обратимой. При проведении длительной терапии не было разницы в частоте встречаемости гематологической токсичности в течение первых 6 курсов лечения по сравнению с последующими.

У пациентов с мелкоклеточным раком легкого и карциномой яичника нейтропения и тромбоцитопения появлялись в пределах 2 недель терапии, и в большинстве случаев эти осложнения длились не более 7 дней. В 11% терапевтических курсов нейтропения продолжалась более 7 дней.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота (6%), рвота (4.5%), диарея (3.4%), запор, боли в животе (8%), стоматит (2%), анорексия (1.1%), гипербилирубинемия (1.1%).

Аллергические реакции: кожная сыпь, слабость, повышение температуры тела, кровоизлияния.

Местные реакции: гематома или гиперемия кожи в месте введения препарата.

Прочие: алопеция, усталость, недомогание, астения, парестезии, артралгия.

Противопоказания к применению

— выраженное угнетение функции костного мозга до назначения первого курса лечения (нейтропения <1500/мкл и/или тромбоцитопения <100 000/мкл);

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Топотекан может оказывать эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Оказывает тератогенное действие, поэтому применение препарата при беременности противопоказано.

Женщины детородного возраста и мужчины в период лечения Гикамтином должны использовать надежные средства контрацепции.

Гикамтин противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени
Коррекции дозы препарата при нарушениях функции печени не требуется.
Применение при нарушениях функции почек

При выраженных нарушениях функции почек следует скорректироать дозу препарата.

Особые указания

Гикамтин следует применять под руководством врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.

Гикамтин не рекомендуется применять в качестве единственного препарата первой линии терапии.

При сочетании Гикамтина с другими цитотоксическими препаратами, необходимо корректировать его дозу.

При развитии нейтропении на фоне применения Гикамтина необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом для своевременной диагностики развития инфекции.

При развитии тромбоцитопении необходима крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, следует проводить регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровоточивости).

При работе с Гикамтином следует строго соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами: персонал должен быть обучен правилам приготовления растворов; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении растворов следует пользоваться защитной одеждой (в т.ч. маской, защитными очками, защитными перчатками); все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их следует помещать в мешки для высокотемпературной переработки, пролитый раствор должен быть смыт большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.

Контроль лабораторных показателей

В процессе терапии Гикамтином необходимо регулярно контролировать развернутую картину периферической крови, включая уровень гемоглобина и гематокрита, количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

Использование в педиатрии

Имеющиеся данные по применению препарата у детей малочисленны, назначение Гикамтина этой категории пациентов противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от управления автомобилем, работы с механизмами, а также других занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. применение Гикамтина может сопровождаться повышенной утомляемостью и слабостью.

Передозировка

Симптомы: нарастающее угнетение функции костного мозга и стоматит.

Лечение: антидот топотекана неизвестен. Лечение cимптоматическое.

Лекарственное взаимодействие

Усиление миелосупрессии возможно при комбинированном применении Гикамтина с другими цитотоксическими средствами, что требуется снижения его дозы. Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначаются ли препараты платины в 1 или в 5 день применения Гикамтина. Если цисплатин или карбоплатин назначаются в 1 день, то каждый препарат следует применять в уменьшенных дозах, по сравнению с дозами при назначении соединений платины в 5 день.

Ниже в качестве примеров приведены дозы и схемы сочетанного применения топотекана и препаратов платины, которые назначались пациентам в качестве терапии первой линии:

— цисплатин в 1 день в дозе 50 мг/м2 и Гикамтин в дозе 0.75 мг/м2 с 1 по 5 день;

— цисплатин в 5 день в дозе 50 мг/м2 и Гикамтин в дозе 1.25 мг/м2 с 1 по 5 день;

— карбоплатин в 1 день: AUC 5 (формула Калверта); Гикамтин в дозе 0.5 мг/м2 с 1 по 5 день;

— карбоплатин в 5 день: AUC 5; Гикамтин в дозе 1.0 мг/м2 с 1 по 5 день.

При применении Гикамтина (0.75 мг/м2/сут в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м2/сут в 1 день) у 13 пациентов с раком яичников средний плазменный клиренс Гикамтина незначительно снизился на 5 сут по сравнению со значениями на 1 сут. В результате AUC и Cmax топотекана, которые были определены на 5 сут, увеличились на 12% (95% CI; 2%, 24%) и 23% (95% CI; -7%, 63%) соответственно. Отсутствуют фармакокинетические данные для Гикамтина (0.75 мг/м2/сут в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (50 мг/м2/сут в 1 день) у пациентов с раком шейки матки.

Топотекан не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.

Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 5° до 30°C не более 24 ч.