Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА (LETROZOLE-TEVA) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг: 30, 60 или 90 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020168 от 09.10.2013 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, круглые, выпуклые, с гравировкой "93" на одной стороне и "B1" - на другой.

1 таб.
летрозол 2.5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала гликолат (тип А).

Состав оболочки: опадрай II 85F32723 Yellow (железа оксид желтый (E172), макрогол 3350, титана диоксид (E171), тальк, индигокармин (E132), поливиниловый спирт, тартразин (E102)).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Является высоко специфическим ингибитором активности ароматазы.

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли.

У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0.1, 0.5 и 2.5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 ч. У женщин в постменопаузе с распространенной формой рака молочной железы ежедневное применение летрозола в дозе от 0.1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0.5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0.1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 и 5 мг не выявило заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0.1, 0.5 и 2.5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0.1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТТГ, трийодтиронина (Т4) и тироксина (Т3).

Фармакокинетика

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение Tmax летрозола в крови составляет 1 ч при приеме натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение Cmax летрозола в крови составляет 129±20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по AUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2.5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся Vd в период равновесного состояния составляет около 1.87±0.47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3А4 и 2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола.

В течение 2 недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2.5 мг 14С-меченого летрозола, в моче было обнаружено 88.2±7.6% радиоактивности, а в кале - 3.8±0.9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 ч (84.7±7.8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный Т1/2 из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного применения 2.5 мг препарата Css летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение Css в 1.5-2 раза превышает то значение Css, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку Css летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток

В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой КК варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика не изменяется.

В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печении средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени.

Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения КК составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания к применению

— адъювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузный период с гормонопозитивным раком молочной железы на ранних стадиях;

— продолжение адъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным раком молочной железы на ранней стадии, предварительно получавших стандартное адъювантное лечение тамоксифеном;

— распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами;

— терапия первой линии у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным раком молочной железы;

— неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузе с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении препарата Летрозол-Тева следует решать с учетом общепринятых схем лечения.

Режим дозирования

Взрослые и пациентки пожилого возраста

Рекомендуемая доза препарата Летрозол-Тева составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно. При расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол-Тева должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания. При неоадъювантной терапии курс лечения составляет 4-8 месяцев, в случае отсутствия изменений (уменьшение размера опухоли) рекомендуется отмена препарата и пересмотр лечения.

У пациенток с метастазами терапию препаратом Летрозол-Тева продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Летрозол-Тева.

Дети

В педиатрической практике препарат не применяется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек

У пациенток с поражением печени или с нарушением функции почек (при КК >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие

При оценке частоты возникновения разных побочных эффектов использовались такие градации: очень часто (≥10%), часто (от ≥1% до <10%), иногда (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.01%).

Очень часто: приливы крови; утомляемость, астения; потливость; артралгия.

Часто: артериальная гипертензия; тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; анорексия, повышение аппетита, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; депрессия; головная боль, головокружение; алопеция, сыпь (в т.ч. эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярная); миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; недомогание; периферические отеки.

Иногда: сердцебиение, тахикардия, ишемические нарушения; депрессия, волнение, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение вкуса, острое нарушение мозгового кровообращения, дизестезия (в т.ч. парестезия, гипестезия); стоматит, сухость во рту, повышение активности ферментов печени; инфекции мочевой системы, увеличение частоты мочевыделения; влагалищные кровотечения, выделения, сухость влагалища, боль в опухолевых очагах; одышка, кашель; "туннельный синдром"; легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные нарушения; лейкопения; катаракта, раздражение глаз, помутнение зрения; поверхностный и глубокий тромбофлебит; облысение, увеличение потоотделения; зуд, сухость кожи, крапивница; повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда; уменьшение массы тела.

Очень редко: стенокардия (впервые диагностированная или ухудшение ее течения); инфаркт миокарда, ишемический инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения; гепатит; анафилактическая реакция, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу препарата;

— эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода (если отсутствуют показатели присутствия полной менопаузы);

— беременность;

— период лактации;

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— наследственная непереносимость лактозы, галактозы, дефицит лактазы lapp и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

У пациенток с поражением печени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) Т1/2 летрозола приблизительно в два раза дольше, чем у здорового человека. Такие пациенты требуют более внимательного наблюдения врача.

Применение при нарушениях функции почек

У пациенток с нарушением функции почек (при КК >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Нет данных о применении препарата Летрозол-Тева у пациенток с КК <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Применение у пожилых пациентов

У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Летрозол-Тева.

Применение у детей

Препарат противопоказан к применению в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Нет данных о применении препарата Летрозол-Тева у пациенток с КК <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класса С по шкале Чайлд-Пью) Т1/2 летрозола приблизительно в два раза дольше, чем у здорового человека. Такие пациенты требуют более внимательного наблюдения врача.

Рекомендуется мониторинг общего состояния здоровья костного аппарата во время лечения препаратом Летрозол-Тева, поскольку были зарегистрированы случаи возникновения остеопороза и/или переломов костей. Перед началом лечения, если состояние менопаузы неясное, следует провести лабораторные исследования: необходимо определить уровень ЛГ, ФСГ или эстрадиола. Препарат Летрозол-Тева может назначаться только женщинам в постменопаузе.

Совместное назначение препарата Летрозол-Тева с тамоксифеном или другими антиэстрогенами или эстроген-содержащими препаратами не рекомендуется, поскольку эти вещества могут ослабить фармакологическое действие летрозола.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружение, следует предупреждать пациенток о том, что их физические и/или психические способности, необходимые для вождения автомобиля или управления механизмами, могут быть нарушены.

Передозировка

Сведений о передозировке препаратом Летрозол-Тева к настоящему времени не имеется.

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление побочных эффектов препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Летрозол в основном метаболизируется в печени под влиянием ферментов CYP (CYP3A4 и CYP2A6) в метаболит летрозола. Таким образом, системное выведение летрозола зависит от лекарственных препаратов, влияющих на изоферменты CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, увеличивающие концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 приводят к снижению метаболизма летрозола, тем самым повышая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение препарата Летрозол-Тева с препаратами, подавляющими активность изоферментов (CYP3A4 - кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин; CYP2A6 - метоксален) могут усиливать действие летрозола. Следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении с препаратом Летрозол-Тева.

Лекарственные препараты, снижающие концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы изофермента CYP3A4 усиливают метаболизм летрозола, тем самым уменьшая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение препаратов, активизирующих изофермент CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может приводить к снижению фармакологического эффекта летрозола. Это следует учитывать при их совместном назначении с препаратом Летрозол-Тева. Нет данных о каком-либо известном индукторе изофермента CYP2A6.

Лекарственные препараты, системные плазменные концентрации которых подвергаются изменениям посредством летрозола

In vivo летрозол угнетает активность изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 (последнего умеренно). Это необходимо учитывать при одновременном назначении летрозола с лекарственными средствами, выведение которых в основном зависит от изофермента CYP2C19 и терапевтический индекс которых ограничен (например, фенитоин, клопидогрел). Нет данных о лекарственных веществах с ограниченным терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6.

Клинические исследования взаимодействия летрозола с циметидином (известный неспецифический ингибитор СYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (субстрат для чувствительной CYP2C9 с узким терапевтическим окном, широко используемый в комбинированной терапии в целевой группе летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол-Тева с этими лекарственными средствами не приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.