Инструкция по применению МЕТОТРЕКСАТ "ЭБЕВЕ" (METHOTREXAT "EBEWE")

Противоопухолевое, цитотоксическое средство группы антиметаболитов -аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток:

• опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладаетиммуносупрессивными свойствами.

Всасывание метотрексата при пероральном приеме зависит от дозы:

• при приеме 30 мг/м² всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м² (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (С_max) – 1-2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает С_max. Связь с белками плазмы — около 50%.

При приеме в терапевтических дозах, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч — при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится 5%- 20% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

• ревматоидный артрит у взрослых пациентов при необходимости проведения лечения базисными препаратами, полиартритные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита при отсутствии адекватного ответа на нестероидные противовоспалительные препараты;
• тяжелые и генерализованные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых в случае неэффективности лечения обычными методами терапии (светолечение, PUVА и ретиноиды);
• поддерживающее лечение при остром лимфобластном лейкозе.

Таблетки Метотрексата "Эбеве" принимают внутрь не разжевывая за 1 ч или через 1,5- 2 ч после приема пищи.

Применяют следующие режимы дозирования:

Ревматоидный артрит:

• начальная доза обычно составляет 7,5 мг 1 раз в неделю. Терапевтический эффект обычно достигается в течение 6 недель, улучшение состояния пациента наблюдается в течение последующих 12 недель или более. Если эффект не проявляется в течение 6-8 недель и нет токсических симптомов, доза может быть постепенно увеличена еще на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная доза между 7,5-15 мг, и не должна превышать 20 мг в неделю. Если нет реакции на лечение после 8 недель максимальной дозы, прием метотрексата следует прекратить. Если реакция на лечение проявляется, поддерживающая доза должна быть сокращена до минимально возможной. Оптимальное время лечения на данный момент неизвестно, но предварительные данные свидетельствуют о том, что полученный изначально эффект при условии приема поддерживающей дозы сохраняется как минимум 2 года. При прекращении лечения симптомы могут возобновиться по прошествии 3-6 недель.

Полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита:

• рекомендуемая дозировка для детей с 3-х лет и подростков 10- 15 мг/м² поверхности тела в неделю. В случаях, не поддающихся лечению, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м² поверхности тела в неделю. Однако при повышении дозы необходимо вести тщательный контроль за состоянием больного.

Псориаз:

• рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 ч или 7,5 мг 1 раз в неделю.

Поддерживающее лечение при острых лейкозах:

• пероральный прием метотрексата возможен в дозе до 30 мг/м², более высокие дозы должны применяться парентерально.

Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:

Клиренс креатинина (мл/мин):

• > 50 мл/мин – 100% дозы, 20- 50 мл/мин – 50 % дозы;
• < 20 мл/мин – метотрексат принимать не рекомендуется.

Частота определяется следующими обозначениями:

• очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), нечасто (≥1/1000 < 1/100), редко (≥1/10.000 < 1/1000), очень редко (< 1/10.000).

Очень часто:

• потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно во время первых 24-48 ч после приема метотрексата), диспепсия, повышение активности ферментов печени (АЛАТ, АСАТ, щелочная фосфатаза), уровня билирубина.

Часто:

• лейкопения, тромбоцитопения, анемия;
• головная боль, утомление, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги, при применении высоких доз - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность, энцефалопатия (в т.ч. лейкоэнцефалопатия);
• легочные осложнения в связи с интерстициальным альвеолитом/пневмонитом вплоть до летального исхода (сухой раздражительный кашель, одышка, переходящая в диспноэ, боли в груди, жар). Если такие симптомы возникли необходимо немедленно прекратить прием метотрексата и исключить возможность инфекции (в том числе пневмонии);
• диарея (особенно во время первых 24-48 ч после применения метотрексата);
• экзантема, эритема, зуд.

Нечасто:

• панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства;
• зарегистрированы случаи лимфомы, которые часто уменьшались после прекращения лечения метотрексатом;
• фиброз легких;
• желудочно-кишечные язвы и кровотечения;
• жировая дистрофия печени, фиброз и цирроз печени (при нормальном уровне ферментов печени), некроз печени, сахарный диабет, снижение уровня сывороточного альбумина, панкреатит;
• крапивница, фоточувствительность, увеличение пигментации кожи, алопеция, увеличение ревматических узлов, болезненное повреждение псориатических бляшек, тяжелые токсические реакции, герпетиформная кожная сыпь, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальныей некролиз (синдром Лайелла), изъявления и некроз кожи, эксфолиативный дерматит);
• артралгия, миалгия, остеопороз, переломы;
• раздражение и язва мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия;
• тяжелые аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока, внезапная смерть;
• воспаление и изъязвление слизистой оболочки влагалища.

Редко:

• перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия);
• сильное ослабление зрения, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах);
• перемены настроения;
• фарингит, одышка, бронхиальная астма;
• гингивит, мальабсорбция, энтерит, мелена;
• острый гепатит и гепатотоксичность;
• пигментация ногтей, акне, петехии, экхимозы, депигментация кожи;
• цистит, нефропатия, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, олигурия, анурия, азотемия;
• гиперурикемия.

Очень редко:

• угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный);
• резкое подавление деятельности костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатические расстройства (частично обратимые), лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, гипогаммаглобулинемия;
• бессонница;
• мышечная астения или парестезия конечностей, изменение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит, паралич;
• конъюнктивит, ретинопатия;
• затруднение дыхания, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот;
• кровавая рвота, мегаколон;
• возобновление хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, недостаточность функции печени;
• острый паронихий, фурункулез, экхимоз, телеангиэктазия, дрожжевой микоз, аллергический васкулит, гидраденит;
• протеинурия, гематурия;
• лихорадка, ослабление заживления ран, иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям);
• потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушение менструального цикла, дисменорея, влагалищные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, гибель плода.

• повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
• алкоголизм;
• гипоплазия костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная), опоясывающий лишай, туберкулез, ВИЧ и другие инфекционные заболевания;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента Lapp- лактозы, мальабсорбция глюкозы/галактозы;
• язвы ротовой полости и желудочно-кишечного тракта;
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
• беременность и кормление грудью;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью:

• асцит, выпот в плевральную полость, обезвоживание, подагра или нефролитиаз в анамнезе, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.

Противопоказан при выраженной печеночной недостаточности.

Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:

Клиренс креатинина (мл/мин):

• > 50 мл/мин – 100% дозы, 20- 50 мл/мин – 50 % дозы;
• < 20 мл/мин – метотрексат принимать не рекомендуется.

Противопоказан при выраженной почечной недостаточности.

Противопоказан в детском возрасте до 3 лет.

Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащие наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов:

• сначала 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1-2 недели), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъявлений перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах, необходимо следить за рН мочи:

• в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400-800 мл изотонического раствора натрия хлорид накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.

Введение метотрексата в дозе 2 г/м? и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только больным с тяжелой формой болезни, не поддающейся лечению другими видами терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов.

Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъявлений перед каждым применением.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1 – 1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время лечения первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальные воспаления и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Пациенты детородного возраста обеих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 мес - мужчины и не менее одного овуляционного цикла – женщины.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Побочные эффекты, обусловленные приемом метотрексата, могут отрицательно повлиять на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Симптомы:

• специфические симптомы передозировки отсутствуют, обычно наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, язвы ротовой полости, тошнота, рвота, желудочно-кишечные изъявления, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируются по концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение:

• при случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот — кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови (уровень метотрексата должен понизиться до 10-7 моль/л).

Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

Эффективное очищение от метотрексата было отмечено при интермиттирующем гемодиализе с использованием интенсивного потока диализатора.

Одновременное применение высоких доз метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.

Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробеницида, пириметамина или триметоприма; ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиазон); применение урикозурических противоподагрических средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин при одновременном применении с метотрексатом повышают риск развития гепатотоксичности. Алкоголь и прием дополнительных гепатотоксических препаратов увеличивают вероятность появления гепатотоксического эффекта метотрексата.

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течении 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

При одновременном применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

При одновременном приеме метотрексата с ингибиторами протонного насоса, такими как омепразол или пантопразол происходит задержка ренального очищения от метотрексата, сопровождающейся миалгией и дрожью.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина, поэтому при приеме метотрексата следует сократить употребление напитков, содержащих теофиллин и кофеин (кофе, черный чай, безалкогольные напитки, содержащие кофеин).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. Совместный прием метотрексата и лефлуномида может увеличить риск возникновения панцитопении.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

По рецепту.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!