Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

МИТОКСАНТРОН "ЭБЕВЕ" (MITOXANTRON "EBEWE") инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детей

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/5 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 003707 от 10.11.2011 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора голубого цвета, не содержащего посторонних частиц.

1 мл 1 фл.
митоксантрон (в форме гидрохлорида) 2 мг 10 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат, уксусная кислота (кристаллизованная), натрия сульфат, вода д/и.

5 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - коробки картонные.


Препарат отпускается по рецепту концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 20 мг/10 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 003701 от 10.11.2011 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора голубого цвета, не содержащего посторонних частиц.

1 мл 1 фл.
митоксантрон (в форме гидрохлорида) 2 мг 20 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат, уксусная кислота (кристаллизованная), натрия сульфат, вода д/и.

10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - коробки картонные


Описание лекарственного препарата МИТОКСАНТРОН "ЭБЕВЕ" создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан.

Фармакологическое действие

Митоксантрон – производное антрациклинов, которое связывается с ядерным ДНК. Механизм действия окончательно не выяснен. Препарат обладает цитотоксическим эффектом, как на пролиферирующую, так и непролиферирующую культуру человеческих клеток, что свидетельствует о том, что митоксантрон не имеет специфического влияния на определенный клеточный цикл.

Фармакокинетика

После однократного внутривенного введения фармакокинетика митоксантрона может быть охарактеризована как трехфазная модель.

Митоксантрон выводится через почечную и гепатобилиарную системы. Только 20-32% введенной дозы выводилось в течение первых пяти дней после введения (с мочой 6-11%, с фекалиями - 13-25%). В моче обнаружено 65% неизмененного митоксантрона, оставшиеся 35% состояли в основном из двух инертных метаболитов и их соединений с глюкуронидом. Примерно две трети введенной дозы выводится в первый день.

Выведение митоксантрона происходит медленно, период полувыведения составляет 12 дней (колеблется в пределах 5-18 дней), сохраняется стабильная концентрация препарата в тканях. Схожие сроки полувыведения были выявлены у пациентов, получавших однократную дозу митоксантрона каждые 21 день и пациентов, получавших препарат в течение 5 дней подряд через каждые 21 день.

Показания к применению

— рак молочной железы, в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии (включая далеко зашедшие и метастазирующие формы заболевания);

— неходжкинские лимфомы;

— острая нелимфобластная лейкемия у взрослых (миелойдный лейкоз);

— вторичный прогрессирующий рассеянный склероз или рецидивирующий рассеянный склероз;

— гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

Режим дозирования

Взрослые и пожилые пациенты:

Рак молочной железы (включая далеко зашедшие и метастазирующие формы заболевания), неходжкинская лимфома.

Монотерапия: рекомендуемая начальная доза митоксантрона в виде монотерапии – 14 мг/м2 поверхности тела, вводится внутривенно, при необходимости повторные введения этой дозы проводят с интервалами в 21 день. У больных с угнетением функции костного мозга (вследствие предшествующей химиотерапии или неудовлетворительного общего состояния) доза должна быть соответственно снижена до 12 мг/м2.

Доза и интервалы между введениями определяются в зависимости от степени миелосупрессии.

При последующих курсах обычно используется предыдущая доза при условии, что уровень лейкоцитов и тромбоцитов восстановился до нормальных значений в течение 21 дня после введения предыдущей дозы.

Рекомендации по подбору дозы в соответствии со снижением гематологических показателей (как правило, через 10 дней после введения препарата):

Снижение показателей после первого введения
Лейкоциты
(на мм3)
Тромбоциты
(на мм3)
Время восстановления Последующая доза после соответствующего восстановления гематологических показателей
>1,500 И > 50,000 < 21 дня Повторение предшествующей дозы после восстановления.
>1,500 И > 50,000 > 21 дня Воздержание от введения до полного восстановления, затем повторное введение предшествующей дозы

<1,500
Или < 50,000 Любая продолжительность Снижение дозы на 2 мг/м2 от первоначальной дозы после восстановления
<1,000 Или < 25,000 Любая продолжительность Снижение дозы на 4 мг/м2 от первоначальной дозы после восстановления

Комбинированная терапия: при лечении прогрессирующего рака молочной железы отмечается эффективность комбинации митоксантрона с другими цитотоксическими средствами, в том числе циклофосфамидом и 5-фторурацилом, или метотрексатом и митомицином С. Для получения информации по модификации дозировки и режима назначения следует обратиться к специализированнойлитературе. Митоксантрон также использовался в различных комбинациях при лечении неходжкинской лимфомы, тем не менее, имеющиеся в настоящее время данные ограничены, в силу чего конкретные схемы лечения не могут быть рекомендованы.

В качестве руководства при комбинированной терапии используют начальную дозу на 2-4 мг/м2 меньшую той, которая рекомендуется при монотерапии. Последующая дозировка зависит от степени и длительности миелосупрессии.

Острая нелимфобластная лейкемия (ОНЛ)

Монотерапия при рецидиве: рекомендуемаядоза для индукции ремиссии - 12 мг/м2, назначаемая в виде внутривенного введения ежедневно в течение 5 дней подряд (общая доза 60 мг/м2). В клинических исследованиях с использованием дозы 12 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней полная ремиссия наблюдалась у пациентов после первого курса введения.

Комбинированная терапия: Митоксантрон используется в комбинированной терапии острой нелимфобластной лейкемии. Больший клинический опыт накоплен в комбинации митоксантрона с цитарабином (цитозинарабинозидом). Такое сочетание успешно использовалось для первичного лечения ОНЛ, а также при его рецидиве.

При назначении препарата пациентам, не получавшим до этого лечения, эффективной была комбинация митоксантрона 10-12 мг/м2 внутривенно в течение трех дней сцитарабином 100 мг/м2 внутривенно в течение 7 дней (продолжительная инфузия). По мнению опытных клиницистов, эта схема должна быть продолжена при следующих индукционных и консолидирующих курсах. В клинических исследованиях продолжительность индукционной терапии и консолидирующих курсов с митоксантроном была сокращена до 2 дней, а при сочетании с цитарабином - до 5 дней. Однако изменение вышеприведенной схемы должно проводиться опытными специалистами в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Эффективность митоксантрона также была продемонстрирована при его комбинации с этопозидом у пациентов с рецидивом или рефрактерностью к традиционной первичной химиотерапии. Использование митоксантрона в комбинации с этопозидом, а также с другими цитотоксическими препаратами может привести к более выраженной миелосупрессии.

Подбор дозы должен проводиться опытными специалистами, принимая во внимание токсичность, ответ на лечение и индивидуальные особенности пациента.

У пациентов с печеночной недостаточностью может быть необходима коррекция дозы.

При лечении пациентов с заболеваниями печени и почек необходимо соблюдать особые меры предосторожности.

Более подробную информацию о специфических режимах дозирования можно найти в опубликованной литературе.

Гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом

12 мг/м2, назначаемая в виде внутривенного введения с интервалами в 21 день в комбинации с 10 мг преднизона перорально.

Рекомендации по подбору дозы для уменьшения боли при лечении резистентной к гормонам форме рака простаты.

Анализ крови непосредственно перед последующим назначением:

Лейкоциты Гранулоциты Тромбоциты Подбор дозы для следующего курса
> 3 х 109 и > 1,5 х 109/л и > 150 х 109 коррекция дозы не требуется
< 3 х 109 или <1,5 х 109/л или <150 х 109 отложить последующее введение на 1 неделю до достижения необходимых показателей

Анализ крови во время максимального угнетения гематологических показателей (10 – 14 дни после введения):

Гранулоциты Тромбоциты Подбор дозы для следующего курса
< 0,5 х 109 и < 50 х 109 снижение дозы на 2 мг/м2
> 1,0 х 109 или > 100 х 109 Минимальная негематологическая токсичность: увеличение дозы на 2 мг/м2

Рассеянный склероз

12 мг митоксантрона на м2 поверхности тела назначается каждые 3 месяца. В случае появления неблагоприятных реакций, планируемая доза коррегируется в соответствии со следующими рекомендациями.

Подбор дозы в случае клинической или гематологической токсичности

Доза (мг/м2) Клиническая токсичность лейкоциты/мм3 тромбоциты/мм3
10 От средней до тяжелой степени - -
9 - < 3 500 < 100 000
6 - < 3 500 < 75 000

Продолжительность лечения (у пациентов, получающих максимально запланированную дозу: 24 мес) может сокращаться в отдельных случаях, как например, при токсических реакциях, связанных с лечением. Успех лечения зависит не только от его продолжительности. Некоторые пациенты получали лечение в течение более длительного периода, с кумулятивной дозой, превышающей 100 мг/м2; обычно кумулятивная доза не должна превышать 100 мг. Решение об увеличении продолжительности лечения более чем на 2 года должно приниматься специалистом.

Способ применения

Только для внутривенного введения.

Лекарственный препарат должен быть разведен перед использованием.

При обращении с митоксантроном необходимо соблюдать осторожность во избежание попадания препарата на кожу, слизистые оболочки или глаза.

В случае экстравазации введение должно быть немедленно прекращено, новое введение необходимо проводить в другую вену. Митоксантрон не обладает кожно-нарывными свойствами, что сводит к минимуму возможность развития тяжелых местных реакций при экстравазации.

Руководство по применению, обращению.

Для приготовления раствора для инфузий Митоксантрон “Эбеве” необходимо добавить в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Вводить полученный раствор внутривенно в течение не менее чем 3-х мин. Не следует смешивать Митоксантрон с другими препаратами в одной инфузии.

Использовать свежеприготовленный раствор и только однократно!

При использовании следует соблюдать предусмотренные для цитостатитков правила.

Флаконы следует держать в вертикальном положении для того, чтобы предотвратить накопление капель митоксантрона, собирающихся в пробке во время приготовления, что может привести впоследствии к разбрызгиванию раствора.

Как и с другими цитотоксическими соединениями, при обращении с митоксантроном необходимо соблюдать все меры предосторожности. Следует использовать перчатки, маску, халат. Избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

При попадании митоксантрона на кожу необходимо ее промыть водой.

Беременные должны быть отстранены от работы с данным лекарственным препаратом.

В случае попадания (пролития) митоксантрона на поверхности предметов, рекомендуется проведение следующей процедуры. Приготовить 50% раствор из свежего концентрированного отбеливающего вещества (доступное сертифицированное средство любой торговой марки, содержащее натрий или кальций гипохлорит) в воде. Смоченные в отбеливающем растворе абсорбирующие салфетки (ткани) положить на места пролития митоксантрона. О дезактивации свидетельствует полное исчезновение синего цвета. Мокрые салфетки собрать с помощью сухих. Промыть загрязненный участок водой и высушить с помощью сухих салфеток. Во время процедуры следует надеть соответствующую защитную одежду. Все предметы, загрязненные митоксантроном (шприцы, иглы, салфетки и т.д.) следует считать токсическими отходами, и подлежат соответствующему уничтожению. Рекомендуется сжигание.

Необходимо выполнять общие рекомендации, по разработанному порядку безопасного обращения с цитостатиками.

Побочное действие

Очень часто (> 10%): транзиторная лейкопения, максимально выраженная на 10-13 день после введения (тяжелая лейкопения в 6%), тромбоцитопения, тошнота и рвота в умеренной степени примерно у 50% пациентов (тяжелая в 1%), стоматит, диарея, боли в животе и анорексия, запор, мукозит, изменение вкусовых ощущений, алопеция III степени примерно у 50% пациентов.

Часто (> 1% - < 10 %): анемия, миелосупрессия – дозозависимая обратимая побочная реакция митоксантрона. У пациентов, прошедших предварительный курс химиотерапии, лучевой терапии миелосупрессия протекает тяжелее и имеет большую продолжительность.

Митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми средствами и/или радиотерапией, ассоциировался с развитием острой миелоидной лейкемии или миелодиспластического синдрома.

- неспецифические неврологические побочные расстройства, такие как

сонливость, спутанность сознания, тревога и легкая парестезия

- ринит

- сине-зеленое окрашивание мочи в течение 24 ч после введения

- аменорея

- после продолжительного лечения – бессимптомное снижение фракции

левожелудочкового выброса (2,6% при кумулятивной дозе 140мг/м2) и

транзиторные изменения на ЭКГ. Возможно развитие аритмии

Нечасто (> 0,01% - < 1%): сердечная недостаточность после продолжительного лечения (2,6%: при кумулятивной дозе 140мг/м2), одышка, желудочно-кишечные кровотечения, повышение уровня ферментов, временное изменение цвета кожи.

Редко (> 0,01% - < 0,1%): вторичное злокачественное заболевание: острый лейкоз, миелодисплатический синдром, повышение показателей ферментов печени, некрозы при экстравазации, сыпь, посинение кожи и ногтей, повышение уровня креатинина в сыворотке крови и повышенное содержание азота в плазме, анемия, аллергические реакции (экзантема, одышка, гипотензия), слабость, лихорадка, тяжелая алопеция.

Очень редко (< 0,01%): обратимое окрашивание склер в голубой цвет, конъюнктивит анафилактический шок.

Сердечно-сосудистая деятельность должна контролироваться у пациентов, получивших общую кумулятивную дозу > 160мг/м2 митоксантрона.

Пациенты, прошедшие предшествующую терапию антрациклинами или другими кардиотоксичными онколитиками и/или медиастинальную лучевую терапию, а также пациенты с сопутствующими середечно-сосудистыми заболеваниями имеют риск сердечно-сосудистых нарушений. Сообщалось о случаях кардиомиопатии и анафилактических/анафилактоидных реакций (включая шок).

Сообщалось о нескольких случаях развития зуда, онихолизиса, голубого окрашивания кожи или дистрофии ногтей.

Как и при монотерапии митоксантроном, так и при комбинации его с другими химиопрепаратами, редко наблюдается: синдром распада опухоли (характеризуется гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией и гипокальциемией); экстравазации, сопровождавшейся эритемой, отечностью, болью, жжением и/или голубым окрашиванием кожи. Экстравазация может приводить к некрозу ткани, что потребует иссечения и дальнейшей пересадки кожи. Также сообщалось о случаях флебитов в результате инфузионной терапии.

Противопоказания к применению

— выраженное угнетение функции костного мозга;

— повышенная чувствительность к митоксантрону или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

— подкожное введение;

— внутриартериальное введение;

— интратекальное применение;

— беременность, кормление грудью;

— детский и подростковый возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Митоксантрон не должен назначаться беременным, особенно в I триместре. Если препарат используется во время беременности или женщина забеременела во время проведения лечения, ее необходимо предупредить о потенциальной опасности лечения для плода. Женщинам детородного возраста и их партнерам рекомендуется избегать зачатия и использовать контрацепцию, по крайней мере, в течение 6 мес после прекращения терапии.

Митоксантрон проникает в грудное молоко, значительные его концентрации определялись в течение 28 дней после последнего введения. В силу потенциально опасных побочных реакций у младенцев, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью может быть необходима коррекция дозы.

При лечении пациентов с заболеваниями печени необходимо соблюдать особые меры предосторожности.

Применение при нарушениях функции почек

При лечении пациентов с заболеваниями почек необходимо соблюдать особые меры предосторожности.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Терапия с использованием Митоксантрона должна проводиться под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного клинического, лабораторного наблюдения во время и после лечения необходимо регулярно определять гематологические и биохимические показатели. При обращении с митоксантроном должны соблюдаться все меры предосторожности, как и при работе со всеми цитостатиками.

Во время лечения необходимо регулярно определять гематологические и биохимические показатели. На основании развернутого анализа крови может быть необходима коррекция дозы препарата.

Митоксантрон должен применяться с осторожностью у пациентов с миелосупрессией или неудовлетворительным общим состоянием. В таких случаях рекомендуется проводить анализ крови чаще, обращая особое внимание на количество нейтрофилов. У пациентов, прошедших предварительный курс химиотерапии, лучевой терапии или у ослабленных больных миелосупрессия протекает тяжелее, и имеет большую продолжительность.

Сообщалось о случаях функциональных изменений сердечно-сосудистой деятельности, в том числе застойная сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. Большинство этих расстройств имели место у пациентов, прошедших предварительное лечение с использованием антрациклинов, медиастинальную/торакальную лучевую терапию, или имевших в анамнезе заболевания сердца. Пациентам, входящим в данные категории, рекомендуется проводить лечение митоксантроном полностью в соответствии с рекомендуемыми дозами и режимом введения. С момента начала лечения требуется дополнительная осторожность и регулярные обследования сердечно-сосудистой деятельности таких пациентов. Особого внимания требуют пациенты, прошедшие лечение с использованием максимальных кумулятивных доз антрациклинов (например, доксорубицин, даунорубицин).

Так как опыт пролонгированной терапии митоксантроном в настоящее время ограничен, обследование сердечно-сосудистой деятельности рекомендуется проводить также и пациентам без явных факторов риска во время лечения дозами, превышающими кумулятивную дозу в 160 мг/м2.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с печеночной недостаточностью, одышкой, наличием асцита или плеврального выпота.

Пациенты с печеночной недостаточностью требуют повышенной осторожности в подборе дозы.

Содержание натрия на инъекцию:

10мг/5мл: 0,739 ммоль и 20мг/10мл: 1,478 ммоль.

Пациентам рекомендуется диета с контролем потребляемого натрия.

Митоксантрон может придавать сине-зеленую окраску моче в течение 24 ч после введения, о чем следует ставить в известность пациентов. В редких случаях возможно повышение в крови уровня креатинина и мочевины.

Редко наблюдается голубое окрашивание кожи и ногтей. Очень редко –обратимое голубое окрашивание склер.

При лечении лейкемии может наблюдаться гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток при воздействии митоксантрона. Контроль уровня мочевой кислоты в плазме и назначение терапии для снижения ее уровня, должны быть предприняты до начала химиотерапии лейкозов. Лечение системных инфекций должно сопровождать или проводиться непосредственно перед началом лечения митоксантроном.

Не существует другого опыта назначения митоксантрона, кроме как внутривенного пути введения. Безопасность при интратекальном использовании не установлена.

Иммунизация, проводимая во время лечения митоксантроном, может быть неэффективной. Необходимо избегать иммунизации живыми культурами вирусов.

Особые предостережения и специальные предосторожности при использовании митоксантрона при лечении пациентов с рассеянным склерозом.

Терапия с использованием Митоксантрона должна проводиться под контролем врачей, имеющих опыт лечения рассеянного склероза.

Во время лечения митоксантроном возможны нарушения сердечно-сосудистой функции. Должны соблюдаться следующие предосторожности:

до начала лечения или при появлении симптомов нарушения сердечной деятельности важно установить фракцию выброса левого желудочка (при эхокардиографическом исследовании или изотопном сканировании). Пациентам со сниженной фракцией выброса левого желудочка (< 50% от нормы) обычно лечение митоксантроном не проводится.

Полное обследование сердечно-сосудистой системы необходимо проводить всем пациентам, получившим общую кумулятивную дозу митоксантрона -100мг/м2 (включая измерение фракции левожелудочкового выброса) до начала следующего курса. Пациентам, получившим общую кумулятивную дозу - 140 мг/м2, в дальнейшем лечение митоксантроном не должно проводиться.

Развернутый анализ крови (включая тромбоциты) проводится до начала лечения, а также всем пациентам с симптомами наличия инфекции во время лечения. Перед началом лечения необходимо, кроме того, исследование уровней печеночных ферментов в сыворотке крови.

Лечение митоксантроном при рассеянном склерозе у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется; при этом снижается выведение митоксантрона; подробных рекомендаций по подбору доз нет.

Вследствие лечения митоксантроном возможно снижение количества и/или изменение качества спермы у мужчин.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Вслед c твие возможных неблагоприятных реакций митоксантрон может влиять на способность управлять транспортными средствами и техникой.

Передозировка

Симптомы: токсическое влияние митоксантрона на кроветворную, желудочно-кишечную, печеночную или почечную системы зависит от дозы и физического состояния пациента.

Летальные исходы отмечались редко у пациентов в результате тяжелой лейкопении с инфекционными осложнениями у пациентов, которым случайно ввели митоксантрон в виде болюсной инъекции в дозе более чем в 10 раз превышающей рекомендуемую.

Лечение: не существует специфического антидота к митоксантрону.

В случае передозировки устанавливается тщательное наблюдение за пациентом, и проводится симптоматическое и поддерживающее лечение.

Митоксантрон в основном связывается с тканями, в связи с чем перитонеальный диализ или гемодиализ будут малоэффективными при передозировке.

Лекарственное взаимодействие

При комбинации Митоксантрона с другими миелосупрессорами может усиливаться миелотоксичность митоксантрона и/или сопутствующих средств.

Комбинация митоксантрона с потенциально кардиотоксичными препаратами (например, другими антрациклинами) увеличивает кардиотоксичность.

Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми средствами и/или радиотерапией, ассоциировались с развитием острой формы лейкемии.

Иммунизация, проводимая во время лечения митоксантроном, может быть неэффективной.

Митоксантрон может назначаться с другими цитостатиками и глюкокортикоидами. Побочного влияния на кроветворную функцию, слизистую желудочно-кишечного тракта можно избежать коррекцией дозы. При совместном назначении других лекарственных препаратов неожиданных тяжелых побочных реакций не наблюдалось.

Не следует смешивать митоксантрон с раствором гепарина, так как может выпасть осадок. Не следует смешивать митоксантрон с другими препаратами при инфузионном введении.

Условия и сроки хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25º. Не замораживать.

Использовать однократно свежерприготовленный раствор.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения - 2 года.