Инструкция по применению МИКОЗОРАЛ (MYCOSORAL)

Противогрибковый препарат, производное имидазолдиоксолана. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие.

Механизм действия заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола и липидов мембраны, необходимых для синтеза клеточной стенки гриба (грибы теряют способность к образованию нитей и колоний), а также в нарушении проницаемости клеточной стенки гриба.

Препарат активен в отношении дерматофитов Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, дрожжеподобных грибов (Candida spp., Pityrosporum spp., Topulopsis spp., Cryptococcus spp.), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее активен в отношении Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, Mucor spp. и других фикомицетов, за исключением Entomophthora spp.

Всасывание

После однократного приема препарата внутрь в дозе 200 мг во время еды средняя C_max в плазме достигается через 1-2 ч и составляет 3.5 мг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм

После абсорбции из ЖКТ кетоконазол метаболизируется с образованием большого числа неактивных метаболитов. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование.

Выведение

Выведение из плазмы является двухфазным:

• в течение первых 10 ч T_1/2 составляет 2 ч, а в последующем - 8 ч.

Около 13% дозы выводится с мочой, из которых 2-4% - в неизмененном виде. Выделяется в основном с желчью через кишечник.

• инфекции гладкой кожи, волосистой части головы, ногтей, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами (дерматофития, онихомикоз, паронихия, вызванная грибами рода кандида, разноцветный лишай, перхоть, фолликулит, вызванный грибами рода Pityrosporum, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек) в тех случаях, когда нельзя использовать местное лечение из-за большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения кожи, а также при неэффективности проводимого ранее местного лечения;
• инфекции ЖКТ, вызванные дрожжеподобными грибами;
• хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз при отсутствии эффекта от проведения местной терапии;
• системные грибковые инфекции, например, системный кандидоз, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз;
• профилактика грибковых инфекций у больных со снижением защитных сил организма (врожденным или вызванным заболеванием или действием лекарственных средств).

Микозорал следует принимать внутрь, для улучшения всасывания препарата - во время еды.

Лечение

Взрослые и дети с массой тела более 30 кг

Грибковые поражения кожи, ЖКТ и системные микозы:

• рекомендуется принимать в дозе 200 мг (1 таб.)/сут.
  В случае, если не наблюдается адекватного ответа на данную дозу, можно увеличить дозу до 400мг (2 таб.) 1 раз/сут.

Вагинальный кандидоз:

• 400 мг (2 таб.) 1 раз/сут, в течение 5 дней.

Дети с массой тела от 15 до 30 кг

Назначают в дозе 100 мг (1/2 таб.)/сут.

Лечение по приведенной схеме следует проводить не менее недели после исчезновения всех симптомов до тех пор, пока не будут получены отрицательные результаты микробиологических исследований.

Профилактическое применение у пациентов с иммунодефицитом

Взрослым - по 400 мг (2таб.)/сут.

Детям - 4-8 мг/кг массы тела в сут, но не более 400 мг.

Средняя продолжительность лечения составляет:

вагинальный кандидоз - 5 дней;

кожные микозы, вызванные дерматофитами - около 4 недель;

разноцветный лишай - 10 дней;

кандидоз кожи и полости рта - 2-3 недели;

грибковые поражения волосистой части головы - 1-2 месяца;

грибковые поражения ногтей - 6-12 месяцев;

системный кандидоз - 1-2 месяца;

паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз – 3-6 месяцев.

Со стороны пищеварительной системы:

• часто - диспепсия, тошнота, боли в животе, диарея;
• иногда - обратимое повышение активности печеночных ферментов;
• сообщалось о развитии токсического гепатита (при быстром прекращении лечения эта реакция обратима).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

• иногда - головная боль, бессонница, головокружение, светобоязнь, парестезии.

Аллергические реакции:

• иногда - крапивница, кожная сыпь, лихорадка, артралгия, экзантема.

Со стороны системы кроветворения:

• редко - тромбоцитопения, алопеция, и обратимое повышение внутричерепного давления (отек дисков зрительного нерва, выбухание родничка у детей).

Со стороны половой системы:

• иногда - нарушения менструального цикла;
• редко – импотенция;
• при применении препарата в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (200 мг или 400 мг в сут), в редких случаях - обратимая гинекомастия и олигоспермия, снижение либидо.

При приеме терапевтической дозы 200 мг 1 раз/сут может наблюдаться временное снижение уровня тестостерона в плазме крови.

Со стороны мочевыделительной системы:

• иногда - гиперкреатининемия.

• острые и хронические заболевания печени;
• острые и хронические заболевания почек;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при беременности, в период лактации, у пациентов в возрасте старше 50 лет (женщины), одновременно с потенциально гепатотоксическими препаратами, при недостаточности функции коры надпочечников и гипофиза.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальных риск для плода.

Кетоконазол выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при приеме препарата не рекомендуется.

Возможно преходящее бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз или ЩФ. Эта реакция не требует обязательного прекращения лечения, однако такие пациенты должны находиться под особым наблюдением.

Если длительность лечения превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через 2 недели и затем ежемесячно. В случае выявления нарушений функции печени лечение должно быть прекращено.

Пациенты должны быть ознакомлены с симптомами заболевания печени (повышенная утомляемость, упадок сил, повышение температуры тела, обесцвечивание кала, желтуха). В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печеночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено.

Запрещено применение препарата при острых и хронических заболеваниях печени.

В некоторых случаях наблюдается незначительное, преходящее бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз или ЩФ. Эта реакция не опасна и не требует обязательного прекращения лечения, однако такие пациенты должны находиться под особым наблюдением.

Если длительность лечения Микозоралом превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через 2 недели и затем ежемесячно. В случае выявления нарушений функции печени лечение должно быть прекращено.

Очень важно ознакомить пациентов, которым необходимо длительное лечение Микозоралом, с симптомами заболевания печени (повышенная утомляемость, упадок сил, повышение температуры тела, обесцвечивание кала, желтуха). В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печеночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено.

У пациентов с недостаточностью надпочечников или пограничными состояниями, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (хирургическое вмешательство), при приеме препарата в дозе 400 мг и более следует контролировать функцию надпочечников.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При лечении препаратом возможно головокружение, рекомендуется воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности.

При одновременном применении с Микозоралом рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид и фенитоин значительно снижают биодоступность кетоконазола вследствие изменения его метаболизма под влиянием перечисленных препаратов.

Препараты, оказывающие влияние на кислотность желудочного сока, могут вызывать изменения метаболизма кетоконазола.

Ритонавир повышает биодоступность кетоконазола (при совместном приеме необходимо уменьшить дозу Микозорала).

Кетоконазол может усиливать или пролонгировать действие лекарственных препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р₄₅₀, особенно из группы CYPЗА. К таким препаратам относятся терфенадин, астемизол, цизаприд, триазолам, пероральные формы мидазолама, хинидин, пимозид, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (такие как симвастатин и ловастатин). Указанные препараты нельзя назначать одновременно с Микозоралом.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за концентрацией в плазме, действием, побочными эффектами (их дозы при одновременном приеме с Микозоралом при необходимости следует уменьшить):

• пероральные антикоагулянты;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы (индинавир, саквинавир);
• противоопухолевые препараты (алкалоиды Барвинка розового, доцетаксел);
• препараты, метаболизирующиеся при участии CYP3A4 - блокаторы кальциевых каналов;
• иммунодепрессант – циклоспорин;
• другие препараты (дигоксин, карбамазепин, буспирон, сильденафил, алпразолам, мидазолам, рифабутин, метилпреднизолон).

В исключительных случаях сообщалось о возникновении дисульфирамоподобной реакции на этанол, характеризующейся покраснением, сыпью, периферическими отеками, тошнотой и головной болью. Все симптомы полностью исчезают в течение нескольких часов.

При пониженной кислотности абсорбция кетоконазола ухудшается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, алюминия гидроксид), следует принимать их не ранее чем через 2 ч после приема Микозорала. Пациентам с ахлоргидрией или пациентам, принимающим лекарственные средства, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке (например, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протонового насоса), желательно принимать Микозорал с кислыми напитками. Микозорал ослабляет эффект амфотерицина В.

Снижает стимулирующее действие кортикотропина на надпочечники. Повышает риск развития кровотечения "прорыва" на фоне приема пероральных контрацептивов с низким содержанием гормонов.

Усиливает токсичность фенитоина.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.