Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

НЕОПАКС® (NEOPAX) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется для детейВозможно применение пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 30, 60, или 90 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020526 от 18.04.2014 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-коричневого цвета, овальные, с двояковыпуклой поверхностью.

1 таб.
иматиниб 400 мг
 что соответствует содержанию иматиниба мезилата 478 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол 3000, тальк, железа оксид желтый Е 172, железа оксид красный Е 172.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (9) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата НЕОПАКС® создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан.

Фармакологическое действие

Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, который в условиях in vitro, на клеточном уровне и в условиях in vivo блокирует тирозинкиназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (Bcr-Abl). Данное вещество селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом с филадельфийской хромосомой и острым лимфобластным лейкозом. В тестах трансформации колоний с использованием периферической крови ex vivo и образцов костного мозга, иматиниб оказывал селективное ингибирующее влияние на Bcr-Abl-положительные клеточные колонии, полученные от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом.

В условияхin vivo в моделях на животных с применением Bcr-Abl-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность.

Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного ростового фактора (PDGFR) и ростового фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGFRи SCF. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit.

В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, хронического эозинофильного лейкоза и бугорковой дерматофибросаркомы играет роль нерегулируемая активация PDGFR или Abl протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой экспрессии PDGF R. Кроме этого, нерегулируемая активация c-Kit или PDGFR играет роль в формировании системного мастоцитоза. Иматиниб блокирует сигнальные пути и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ рецепторов PDGFR, Kit и Abl.

Фармакокинетика

Действие иматиниба при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й и 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание

Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Выведение

В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба у здоровых составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

Фармакокинетика у детей

В исследованиях фазы I и фазы II было показано, что у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб при приеме внутрь быстро всасывается. При применении доз 260 и 340 мг/м2 у детей были достигнуты такие концентрации препарата в крови, как и при применении соответственно доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение показателей AUC(0-24) на 8 сутки и на 1 сутки при применении дозы 340 мг/м2 выявило 1,7-кратное накопление препарата при условии многократного приема один раз в день.

Показания к применению

— впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ) у взрослых и детей старше 2-х лет;

— Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неуспешной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у взрослых и детей старше 2-х лет;

— впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии у взрослых пациентов;

— рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ (как монотерапия) у взрослых пациентов;

— миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) у взрослых пациентов;

— системный мастоцитоз без мутации D816V c-Kit или с неустановленным статусом мутации c-Kit у взрослых пациентов;

— гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов;

— Kit+ (CD117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов;

— адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной стромальной опухоли ЖКТ у взрослых пациентов;

— неоперабельная, рекуррентная и/или метастазирующая бугорковая дерматофибросаркома (БДФС) у взрослых пациентов.

Режим дозирования

Неопакс®может назначать только врач, имеющий опыт в лечении пациентов, страдающих онкологическими гематологическими заболеваниями и, в соответствующих случаях, злокачественными саркомами.

Назначенную дозу следует принимать внутрь с пищей, запивая большим количеством воды, с целью минимизировать риск возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозы 400 мг или 600 мг следует принимать один раз в сутки. Суточную дозу 800 мг следует разделить на два приема (по 400 мг) утром и вечером.

Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, её можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока препарат оказывает положительное воздействие.

При хроническом миелолейкозе рекомендованная дозировка препарата Неопакс®для взрослых пациентов составляет 400 мг/сут, а для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза доза составляет 600 мг/сут. Можно рассмотреть повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов, страдающих заболеванием в хронической фазе, или с 600 мг до 800 мг в день у пациентов в фазе акселерации или фазе бластного криза при отсутствии тяжелых побочных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: при прогрессировании заболевания (на любой стадии), при невозможности достижения удовлетворительной гематологической реакции в течение как минимум 3 мес лечения, при невозможности достижения цитогенетической ответной реакции в течение 12 мес лечения, при потере ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетической ответной реакции.

Дозировка при Ph+ ОЛЛ

Для взрослых пациентов, страдающих Ph+ ОЛЛ, рекомендуемая доза препарата Неопакс®составляет 600 мг/сутки.

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях

Для взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Неопакс®составляет 400 мг/сут.

Дозировка при системном мастоцитозе (СМ)

Для взрослых пациентов, страдающих системным мастоцитозом без мутации D816V c-Kit, а также с неустановленным статусом данной мутации или у которых не удалось достичь удовлетворительного ответа при применении других терапевтических средств, рекомендуемая доза препарата Неопакс®составляет 400 мг/сут.

Для лечения пациентов, страдающих системным мастоцитозом, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуется использовать начальную дозу 100 мг/сут. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.

Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)

Для взрослых пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, рекомендуемая доза препарата Неопакс®составляет 400 мг/сутки.

Для пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.

Дозировка при стромальных опухолях ЖКТ

Рекомендуемая доза Неопакс®для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут.

Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

Рекомендуемая доза препарата Неопакс®для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сут. Рекомендуемая минимальная длительность лечения составляет 36 мес. При адъювантном лечении данных об оптимальной продолжительности применения препарата Неопакс®не получено.

Дозировка при БДФС

Для взрослых пациентов, страдающих БДФС, рекомендуемая доза препарата Неопакс®составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при развитии побочных реакций на лекарственный препарат

Негематологические побочные реакции на лекарственный препарат

В случае появления тяжелых негематологических побочных реакций лечение препаратом Неопакс®необходимо прекратить до улучшения состояния больного. В дальнейшем лечение может быть продлено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз Неопакс®следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Неопакс®может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, а для детей - с 340 до 260 мг/м2/сут.

Гематологические побочные реакции на лекарственный препарат

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1 ниже.

Таблица 1. Корректировка доз при нейтропении и тромбоцитопении:

СМ, ассоциированный с эозинофилией и ГЭС/ХЭЛ с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфа киназы (начальная доза - 100 мг) Абсолютное количество нейтрофилов (AКН) 1,0x109/л и /или тромбоцитов < 50x109 1. Приостановить лечение препаратом Неопакс®до того времени, когда будет достигнут уровень AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109
2. Возобновить лечение препаратом Неопакс®в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, МДЗ/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ и СОЖКТ (начальная доза - 400 мг) AКН < 1,0x109/л и/или тромбоцитов < 50x109 1. Приостановить лечение препаратом Неопакс®до того времени, когда будет достигнут уровень AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109
2. Возобновить лечение препаратом Неопакс®в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).
3. В случае повторения АКН <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Неопакс®в более низкой дозе 300 мг.
Дети, страдающие ХМЛ в хронической фазе
(в дозе 340 мг/м2)
AКН < 1,0x109/л и/или тромбоцитов < 50x109 1. Приостановить лечение препаратом Неопакс®до того времени, когда будет достигнут уровень AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109
2. Возобновить лечение препаратом Неопакс®в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).
3. В случае повторения АКН <1,0 x109/л и/или тромбоцитов <50x109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Неопакс®в более низкой дозе 260 мг/м2.
ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза,
Ph+ ОЛЛ (начальная доза - 600 мгс)
aAКН < 0,5x109/л и/или тромбоцитов < 10x109 1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения связана с лейкозом, следует снизить дозу до 400 мгb.
3. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 недель, снизить дозу до 300 мгd.
4. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и по-прежнему не связана с лейкозом, приостановить лечение препаратом Неопакс®до достижения уровня AКН ≥1x109/л и тромбоцитов ≥20x109/л, потом продолжить в дозе 300 мг d.
БДФС (начальная доза 800 мг) AКН < 1,0x109/л и/или тромбоцитов < 50x109 1. Приостановить лечение препаратом Неопакс®до того времени, когда будет достигнут уровень AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109
2. Возобновить лечение препаратом Неопакс®в дозе 600 мг
3. В случае повторения АКН <1,0 x10 9/л и/или тромбоцитов <50x10 9/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Неопакс®в более низкой дозе 400 мг.

АКН = Абсолютное количество нейтрофилов a возникающее примерно через 1 месяц после начала лечения bили 260 мг/м2 у детей c или 340 мг/м2 у детей d или 200 мг/м2 у детей

Дозирование в особых группах пациентов:

Дети

Клинического опыта по применению препарата Неопакс®для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих ХМЛ, не имеется. Опыта по применению препарата Неопакс®для лечения детей по другим показаниям практически не имеется.

Дозировка препарата при лечении детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). Для лечения детей, страдающих ХМЛ в хронической фазе или в поздних фазах, рекомендуется использовать суточную дозу 340 мг/м2 (при этом не превышать суммарную дозу 800 мг в сут). Препарат можно применять как один раз в сутки, так и разделять суточную дозу на два приема – один прием утром и один прием вечером.

Можно рассмотреть повышение дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (при этом не превышать суммарную дозу 800 мг в сут) у детей при отсутствии тяжелых побочных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: при прогрессировании заболевания (на любой стадии), при невозможности достижения удовлетворительной гематологической реакции в течение как минимум 3 месяцев лечения, при невозможности достижения цитогенетической ответной реакции в течение 12 месяцев лечения, при потере ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетической ответной реакции.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить (смотрите раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Значительного выделения иматиниба и его метаболитов через почки не происходит. Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг. Тем не менее, при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность . При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно повышать (смотрите раздел «Особые уазания»).

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Специальных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов не требуется.

Побочное действие

Общий профиль безопасности препарата Неопакс®при его применении в клинике для лечения человека хорошо изучен в течение более 12 лет опыта по его использованию. В ходе клинической разработки препарата в определенные моменты времени у большинства пациентов возникали побочные реакции на лекарственный препарат. Наиболее часто наблюдаемыми (>10%) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, мышечные судороги, скелетно-мышечные боли, диарея, сыпь, повышенная утомляемость и боль в животе. Явления были легкими и умеренными по тяжести, и лишь 2 - 5 % пациентов полностью отказались от терапии этим препаратом по причине явлений, связанных с применением препарата.

Профили безопасности препарата у пациентов с Ph+ лейкозом и пациентов с солидными опухолями различаются более высокой частотой и тяжестью миелосупрессии при Ph+ лейкозах, и возникновением желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ, что вероятно обусловлено факторами, связанными с основным заболеванием. В обеих этих популяциях пациентов часто возникают миелосупрессия, побочные явления со стороны ЖКТ, отеки и сыпь. Другие явления со стороны ЖКТ, такие как обструкция желудочно-кишечного тракта, перфорация и изъязвление, скорее являются результатом основного заболевания. Другие значимые побочные явления, наблюдаемые после применения препарата Неопакс®, и которые могут иметь причинную связь с данным препаратом, представлены гепатотоксичностью, острой почечной недостаточностью, гипофосфатемией, тяжелыми респираторными побочными реакциями, синдромом лизиса опухоли и задержкой роста у детей.

Может потребоваться коррекция дозы препарата в зависимости от тяжести возникшего явления. Отмена препарата по причине возникших побочных реакций на препарат требуется лишь в очень редких случаях.

Очень часто (≥ 1/10):

— нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

— головная боль 2;

— тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в животе 6;

— периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь;

— мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях 8;

— задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость;

— увеличение массы тела.

Часто (≥ 1/100, < 1/10):

— панцитопения, фебрильная нейтропения;

— анорексия;

— бессонница;

— головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия;

— отек век, повышение слезоотделения, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения;

— приливы, кровотечения4;

— одышка, носовое кровотечение, кашель;

— метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит;

— повышение уровня печеночных ферментов;

— зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности;

— отечность суставов;

— слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор;

— снижение массы тела.

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100):

— опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

— тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия;

— гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

— депрессия, снижение либидо, тревога;

— мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт, отек головного мозга*;

— раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы;

— вестибулярное головокружение, шум в ушах, потеря слуха;

— сильное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких;

— гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, гипотензия, синдром Рейно, тромбоз/эмболия*;

— плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит, острая респираторная недостаточность10*, интерстициальные заболевания легких*;

стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кишечная непроходимость/обструкция кишечника*, кровотечение из опухоли/некроз опухоли*, перфорация желудочно-кишечного тракта11*;

— гипербилирубинемия, гепатит, желтуха;

— пустулезная сыпь, закрытая травма, повышенная потливость, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к появлению кровоподтеков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии*, фотосенсибилизация;

— скованность в суставах и мышцах;

— боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочевыделения;

— гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки;

— боль в грудной клетке, недомогание;

— повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови.

Редко (≥ 1/10 000, < 1/1000):

— грибковая инфекция;

— гемолитическая анемия;

— гиперкалиемия, гипомагниемия;

— состояние спутанности сознания;

— повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва;

— катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело*;

— аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, тампонада сердца*;

— плевритическая боль в грудной клетке, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение;

— колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике, дивертикулит*;

— печеночная недостаточность 9, некроз печени 9;

— острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь (ОГЭПС), лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*;

— мышечная слабость, артрит, асептический некроз/остеонекроз тазобедренного сустава*, рабдомиолиз/миопатия*, задержка роста у детей *;

— повышение уровня амилазы крови;

— синдром лизиса опухоли.

Очень редко (<1/10 000):

— анафилактический шок*;

— токсический эпидермальный некролиз*;

— геморрагическое желтое тело/геморрагическая киста яичника*.

1 О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)

2 Головная боль наиболее часто наблюдалась среди пациентов, страдающих стромальными опухолями ЖКТ

3 На основе определения пациенто-лет нарушения со стороны сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

4Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с СОЖКТ и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ

6 / 7 Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с СОЖКТ

8 Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ

9 Сообщалось о нескольких случаях печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

10О летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями

11Сообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ

* побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались при постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных клинических исследований препарата Неопакс®

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата;

— детский возраст до 2-х лет при ХМЛ.

Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время данных по применению Неопакса® у беременных женщин нет.

Сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, рожденных у женщин, принимавших иматиниб.

Неопакс®следует назначать в период беременности только, если ожидаемая польза превышает риск для плода. В этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии Неопаксом® следует применять эффективные методы контрацепции.

Женщинам, принимающим Неопакс®, следует отказаться от кормления грудью.

Применение при нарушениях функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить (смотрите раздел «Особые указания»).

Применение при нарушениях функции почек

Значительного выделения иматиниба и его метаболитов через почки не происходит. Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг. Тем не менее, при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность . При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно повышать (смотрите раздел «Особые уазания»).

Применение у пожилых пациентов

В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Специальных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Клинического опыта по применению препарата Неопакс®для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих ХМЛ, не имеется. Опыта по применению препарата Неопакс®для лечения детей по другим показаниям практически не имеется.

Дозировка препарата при лечении детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). Для лечения детей, страдающих ХМЛ в хронической фазе или в поздних фазах, рекомендуется использовать суточную дозу 340 мг/м2 (при этом не превышать суммарную дозу 800 мг в сут). Препарат можно применять как один раз в сутки, так и разделять суточную дозу на два приема – один прием утром и один прием вечером.

Можно рассмотреть повышение дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (при этом не превышать суммарную дозу 800 мг в сут) у детей при отсутствии тяжелых побочных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: при прогрессировании заболевания (на любой стадии), при невозможности достижения удовлетворительной гематологической реакции в течение как минимум 3 месяцев лечения, при невозможности достижения цитогенетической ответной реакции в течение 12 месяцев лечения, при потере ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетической ответной реакции.

Имеются сообщения о случаях задержки роста у детей и подростков младшего возраста, получающих иматиниб. Отдаленные последствия длительного лечения иматинибом для роста детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Особые указания

С осторожностью следует применять Неопакс®с ингибиторами протеазы, противогрибковыми азолами, некоторыми макролидами, субстратами CYP3A4 с узким диапазоном терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применениеиматиниба и лекарственных препаратов, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hypericum perforatum, известный также как зверобой) может значительно уменьшить воздействие Неопакса®, потенциально увеличивая риск терапевтической неэффективности. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Неопакса® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов с нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует регулярно контролировать анализы периферической крови и уровни ферментов печени.

При комбинированной терапии Неопаксом® с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности, некроза печени. В случаях комбинированного применения препарата Неопакс®с другими химиотерапевтическими режимами, также способными вызывать нарушение функции печени, рекомендуется постоянного контролировать функцию печени

Задержка жидкости

Случаи задержки жидкости тяжелой степени (плевральный выпот, отек, отек легких, перитонеальный выпот, периферический отек) отмечены примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленным ХМЛ, принимающих Неопакс®. Таким образом, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения веса, следует провести обследование больного и при необходимости принять соответствующие поддерживающие меры. В ходе клинических исследований наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Таким образом, пациентам с дисфункцией сердца следует соблюдать осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца или почечной недостаточностью

Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной недостаточности, или с почечной недостаточностью в анамнезе; пациентов с признаками или симптомами сердечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (ГЭС) и нарушением функции сердца отдельные случаи развития кардиогенного шока/нарушения функции левого желудочка были связаны с началом лечения препаратом Неопакс®. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания кровообращения и при временном прекращении приема иматиниба такие состояния носили обратимый характер.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, а также у пациентов, страдающих МДЗ/МПЗ или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонина в сыворотке крови. Если отмечаются патологические изменения, на этапе начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) на протяжении 1–2 недель как сопутствующей с Неопаксом® терапии.

Желудочно-кишечные кровотечения

При исследовании пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СОЖКТ сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях и кровотечениях из опухолевых очагов. В соответствии с имеющимися данными, не было обнаружено никаких предрасполагающих факторов (таких как размер опухоли, ее локализация, нарушение свертываемости), которые подвергали бы пациентов с СОЖКТ более высокому риску кровотечения. Так как повышенная васкуляризация и склонность к кровотечениям является частью клинического течения СОЖКТ, необходимо использовать стандартную практику и процедуры мониторинга и лечения кровотечений у всех пациентов.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли до начала приема препарата Неопакс®рекомендуется провести коррекцию клинически значимого обезвоживания и высокого уровня мочевой кислоты.

Лабораторные тесты

Во время терапии препаратом Неопакс®необходимо регулярно проводить полный анализ крови. Лечение пациентов с ХМЛ препаратом Неопакс®сопровождалось нейтропенией или тромбоцитопенией. Однако возникновение цитопений, по всей вероятности, связано с фазой заболевания, от которого проводится лечение, и они чаще наблюдаются у пациентов в фазе акселерации, или бластного криза ХМЛ, по сравнению с пациентами с хронической фазой ХМЛ. Можно прервать лечение Неопаксом® или снизить дозу, согласно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получающих Неопакс®, необходимо регулярно контролировать функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушениями функции почек отмечается более высокая экспозиция иматиниба в плазме, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, вероятно, из-за повышенной концентрации α-гликопротеинов в плазме (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Пациентам с почечной недостаточностью следует начинать прием препарата с минимальной дозы. С осторожностью следует назначать Неопакс®пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек. При непереносимости Неопакса® доза препарата может быть снижена.

Пациенты детского возраста

Имеются сообщения о случаях задержки роста у детей и подростков младшего возраста, получающих иматиниб. Отдаленные последствия длительного лечения иматинибом для роста детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Беременность и период лактации

В настоящее время данных по применению Неопакса® у беременных женщин нет.

Сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, рожденных у женщин, принимавших иматиниб.

Неопакс®следует назначать в период беременности только, если ожидаемая польза превышает риск для плода. В этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии Неопаксом® следует применять эффективные методы контрацепции.

Женщинам, принимающим Неопакс®, следует отказаться от кормления грудью.

Информация о вспомогательных веществах.

Неопакс®содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Lappа или мальабсорбцией глюкозы- галактозы не должны принимать это лекарство.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть проинформированы, что у них могут появиться нежелательные реакции типа обморока или нечеткости зрения на протяжении лечения Неопаксом®. Поэтому, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Передозировка

Симптомы: у больного, который получал дозу от 1200 мг до 1600 мг на протяжении 10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. При применении 1800 мг до 3200 мг в течение 6 дней наблюдались слабость, миалгия, повышение уровня креатинина, увеличение показателя билирубина, боль в ЖКТ. При применении 6400 мг (разовая доза) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отек лица, уменьшение числа нейтрофилов, повышение печеночных трансаминаз. При применении 8 г до 10 г (разовая доза) наблюдались рвота, боль в ЖКТ.

Сообщалось о случае передозировки у ребенка 3-х лет (400 мг разовая доза), у которого наблюдались рвота, диарея и анорексия и другой 3-х летний ребенок принял 980 мг, что привело к уменьшению числа белых кровяных телец и диарее.

Лечение: симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, ингибирующие изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир, противогрибковые азолы, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, определенные макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин) могут замедлять метаболизм иматиниба и увеличивать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме иматиниба с разовой дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4) у здоровых добровольцев значительно увеличилась экспозиция иматиниба (средняя Cmax и AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении Неопакс® с препаратами – ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как зверобой), могут значительно снижать экспозицию Неопакс®, потенциально увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения. Предварительный прием нескольких доз рифампицина 600 мг с последующей разовой дозой 400 мг Неопакс®привел к снижению Cmax и AUC(0-∞) на 54% и 74% от соответствующих значений, полученных без предварительного приема рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали Неопакс®во время приема противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (ПЭПИФ), таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме снизилась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими ПЭПИФ. Следует избегать сопутствующего приема рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 с иматинибом.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под воздействием иматиниба

При одновременном применении иматиниба и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Неопакс®и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид). Неопакс®может увеличивать концентрации других препаратов в плазме крови, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, ряд ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины и т.д.).

В связи с тем, что варфарин метаболизируется изоферментом CYP2C9, пациенты, которым требуется антикоагуляционная терапия, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечается ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола и увеличение Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ). При одновременном приеме иматиниба с субстратами CYP2D6 изменение режима дозирования не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким диапазоном терапевтической концентрации, таких как метопролол. Пациентам, получающим метопролол, необходим клинический мониторинг.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Такое ингибирование не наблюдалось in vivo после приема иматиниба 400 мг и парацетамола 1000 мг. Прием парацетамола и Неопакс®а в высоких дозах не изучен.

Следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз Неопакс®а вместе с парацетамолом.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих левотироксин, содержание левотироксина в плазме крови может снижаться при одновременном приеме Неопакс®а, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время не изучен.

Имеется клинический опыт комбинированного применения с химиотерапевтическими препаратами у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако лекарственное взаимодействие иматиниба и химиотерапии хорошо не изучено. Возможно усиление побочных эффектов иматиниба, в том числе гепатотоксичности, миелосупрессии и т.д. Сообщается, что одновременный прием с L-аспарагиназой может вызвать повышение гепатотоксичности. Таким образом, комбинированный прием Неопакс®а требует специальных мер предосторожности.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше 25оС в недоступном для детей месте.

Срок хранения - 2 года.