Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ОРУНГАЛ (ORUNGAL) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту р-р д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 150 мл
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 012149 от 21.11.2012 - Действующее

Раствор для приема внутрь желтого или слегка янтарного цвета, с вишневым запахом.

1 мл 10 мл (1 мерн. чашка)
итраконазол 10 мг 100 мг

Вспомогательные вещества: гидроксипропил-β-циклодекстрин, сорбитол, пропиленгликоль, хлороводородная кислота, вишневый ароматизатор или карамельный ароматизатор, натрия гидрохлорид, вода очищенная.

150 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с мерной чашкой - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ОРУНГАЛ создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан.

Фармакологическое действие

Итраконазол, препарат триазолового ряда, имеет широкий спектр активности.

В исследованиях in vitro было показано, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является жизненно-важным компонентом клеточной мембраны грибов. Поэтому нарушение производства этого вещества приводит к противогрибковому действию. Для итраконазола, пограничные значения чувствительности установлены только для штаммов грибов Candida, выделяемых при поверхностных микозах (по методу CLSI M27-A2 (эталонный метод определения чувствительности с помощью разведения в жидкой питательной среде), по критериям EUCAST оценки не проведено). Далее расшифрованы пограничные значения чувствительности микроорганизмов по критериям CLSI: чувствительны, 0,125; чувствительность зависит от дозы, 0,25 - 0,5; резистентны, > 1 мкг/мл. Интерпретируемые пограничные значения для мицелиальных грибов не установлены.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤ 1 мкг/мл. Среди них:

дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans,, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei;
и другие разновидности дрожжей и грибов.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis обычно характеризуются наименьшей чувствительностью к итраконазолу из различных штаммов Candida, некоторые их изоляты проявляют неодинаковую степень резистентности к итраконазолу в условиях in vitro.

К основным типам грибов, не ингибируемым итраконазолом, можно отнести зигомицеты (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Резистентность к противогрибковым препаратам азолового ряда развивается медленно, часто является следствием нескольких генетических мутаций. Установленные механизмы развития включают сверхсинтез гена ERG11, кодирующего целевой фермент 14α-деметилазу, точечные мутации гена ERG11, приводящие к снижению сродства препарата к мишени и/или сверхсинтез переносчика, что приводит к повышению эффлюкса. Для Candida spp. была определена перекрестная резистентность между отдельными представителями препаратов азолового ряда, хотя наличие резистентности к одному представителю класса не означает обязательную резистентность к другим препаратам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика итраконазола изучалась у здоровых субъектов, в особых группах пациентов, а также при назначении препарата однократно и повторно. В целом, итраконазол хорошо всасывается в системный кровоток. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2,5 ч после употребления раствора для приема внутрь. Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется множество метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, концентрация которого в плазме примерно в два раза выше концентрации неизменного лекарственного вещества. Конечный период полураспада итраконазола составляет около 40 ч при повторном приеме препарата. Фармакокинетика итраконазола нелинейна, соответственно, препарат накапливается в плазме после повторного приема. Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 15 дней с Cmax 2 мкг/мл при пероральном приеме препарата по 200 мг 1 раз в день. При приеме итраконазола в более высоких дозах снижается его клиренс, что связано с насыщаемостью систем метаболизма в печени. Итраконазол выводится в форме неактивных метаболитов с мочой (~35%) и с калом (~54%).

Абсорбция

Итраконазол быстро всасывается при употреблении раствора для приема внутрь. Максимальная концентрация неизменного лекарственного препарата в плазме достигается в течение 2,5 ч после перорального приема. Абсолютный уровень биодоступности итраконазола составляет около 55% после приема пищи, повышается на 30% при употреблении раствора натощак.

Распределение

Подавляющая часть итраконазола плазмы связана с белками (99,8%), в основном, с альбумином (99,6% для гидрокси-метаболита). Также итраконазол обладает выраженным сродством к липидам. Свободная фракция итраконазола в плазме составляет лишь 0,2%. Распределение итраконазола в организме происходит с большим кажущимся объемом распределения (> 700 л), что позволяет предположить интенсивное распределение в тканях. Концентрации препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2 – 3 раза выше соответствующих концентраций в плазме. Соотношение уровней препарата в головном мозге и плазме равно около 1.

Уровень поступления итраконазола в кератин-содержащие ткани, в частности, кожу, в четыре раза выше, чем в плазму.

Метаболизм

Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется большое число метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, проявляющий противогрибковую активность in vitro, по сравнению с итраконазолом. Концентрация гидрокси-метаболита в плазме примерно в два раза выше соответствующей концентрации итраконазола. Согласно наблюдениям в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.

Выведение

Итраконазол выводится из организма в форме неактивных метаболитов: до 35% выводится в первую неделю почками, до 54% - через кишечник. Уровень выведения исходного препарата почками составляет менее 0,03% от дозы, тогда как выведение неизменного лекарственного препарата через кишечник варьирует от 3 до 18% от дозы. Конечный период полувыведения итраконазола составляет 40 ч. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах вследствие насыщения печеночного метаболизма.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Итраконазол метаболизируется преимущественно печенью. Проведена оценка 12 пациентов с циррозом печени, которые сравнивались с шестью здоровыми добровольцами: после однократной пероральной дозы итраконазола (одна капсула 100 мг) измерялись показатели Cmax, AUC и конечный период полураспада и сравнивались между группами. Средний показатель Cmax итраконазола значимо снижался (на 47%) у пациентов с циррозом печени. Средний период полувыведения был удлинен, по сравнению с соответствующим показателем у субъектов без дисфункции печени (37 против 16 ч, соответственно). Общий уровень воздействия итраконазола, согласно AUC, был сходным у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные по долгосрочному применению итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют. (Смотрите разделы: «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности».)

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Показания к применению

— лечение кандидоза ротовой полости и/или пищевода у ВИЧ-положительных лиц или у иммунокомпромитированных пациентов других категорий;

— профилактика глубоких микозов у пациентов со злокачественными гематологическими новообразованиями, пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, а также у пациентов, у которых можно предположить развитие нейтропении (то есть, снижение числа нейтрофилов до < 500 клеток/мкл);

— эмпирическое лечение пациентов с фебрильной нейтропенией на фоне предполагаемых системных микозов, как продолжение терапии в/в лекарственной формой препарата Орунгал®.

Режим дозирования

Для оптимального всасывания раствор Орунгал® должен приниматься отдельно от пищи (пациенты должны быть предупреждены о том, что прием пищи возможен минимум через 1 ч после приема препарата).

При лечении кандидоза ротовой полости и/или пищевода раствор выдерживают во рту (в течение 20 секунд), а затем проглатывают. Ополаскивать рот после приема препарата не нужно.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода: 200 мг (2 мерных чашки) в 2 приема, либо, как вариант, в 1 прием, каждый день в течение 1 недели. В случае отсутствия положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще 1 неделю.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу: 100-200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза в день, каждый день в течение 2 недель. При отсутствии положительного эффекта через 2 недели лечение продолжают еще 2 недели. Лечение в суточной дозе 400 мг прекращают через 14 дней, если признаки улучшения отсутствуют.

Профилактика грибковых инфекций: по 5 мг/кг/сут каждый день в 2 приема. В клинических исследованиях профилактическое лечение начиналось непосредственно до цитостатической терапии и, как правило, за 1 неделю до трансплантации. Лечение продолжалось до восстановления уровня нейтрофилов (то есть, до повышения числа нейтрофилов до > 1 000 клеток/мкл). По 5 мг/кг/сут каждый день в 2 приема. В клинических исследованиях профилактическое лечение начиналось непосредственно до цитостатической терапии и, как правило, за 1 неделю до трансплантации. Лечение продолжалось до восстановления уровня нейтрофилов (то есть, до повышения числа нейтрофилов до > 1 000 клеток/мкл).

Эмпирическое лечение пациентов с фебрильной нейтропенией на фоне предполагаемых системных микозов

Лечение следует начинать с в/в лекарственной формы препарата Орунгал®. Рекомендуемый режим дозирования: по 200 мг 2 раза в день (всего четыре дозы), затем по 200 мг 1 раз в день до 14 дней. Продолжительность всех внутривенных инфузий должна составлять больше 1 ч. После завершения курса внутривенных инфузий переходят на Орунгал® в растворе для приема внутрь, который назначают в дозе 200 мг (20 мл) 2 раза в день до разрешения клинически значимой нейтропении. Безопасность и эффективность применения препарата продолжительностью 28 дней в эмпирическом лечении фебрильных пациентов с предполагаемыми системными микозами не установлены.

Применение в детском возрасте: так как клинические данные по применению препарата Орунгал® в растворе для приема внутрь у детей ограничены, лечением им пациентов детского возраста может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. См. раздел «Особые указания ».

Профилактика грибковых инфекций: отсутствуют данные об эффективности действия у детей с нейтропенией. Есть данные об ограниченном опыте применения препарата в дозе 5 мг/кг в день в два приема. Частота нежелательных явлений, таких как диарея, боль в животе, рвота, лихорадка, сыпь и мукозит (воспаление слизистой оболочки полости рта), у детей выше, чем у взрослых. Однако неясно, связано это с применением раствора Орунгал® или с проведением химиотерапии.

Так как клинические данные по применению раствора Орунгал® для приема внутрь у пожилых людей ограничены, лечение может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. См. раздел «Особые указания».

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью. (См. раздел «Фармакокинетика», «Особые группы пациентов», «Пациенты с печеночной недостаточностью«Фармакокинетика», «Особые группы пациентов», «Пациенты с печеночной недостаточностью»)

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Максимальная суточная дозировка - 400 мг или 5 мг/кг. Максимальная курсовая дозировка - 11200 мг.

Побочное действие

Очень редкие (<1/10 000), включая единичные сообщения:

— лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

— сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции;

— гипертриглицеридемия, гипокалиемия;

— периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головная боль головокружение;

— нечеткость или неясность зрения, диплопия;

— звон или шум в ушах, временная или стойкая потеря слуха;

— застойная сердечная недостаточность;

— отек легких, одышка;

— панкреатит, боль в животе, рвота, диспепсия, тошнота, диарея, запор, дисгевзия, боль в животе;

— гепатит, обратимое повышение уровней ферментов печени, тяжелое токсическое поражение печени (включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом);

— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, фоточувствительность, сыпь, зуд;

— миалгия, артралгия;

— поллакиурия, недержание мочи;

— нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция;

— отек, лихорадка.

Противопоказания к применению

— одновременный прием препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, в т.ч. терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, сертиндола, левометадона;

— одновременный прием триазолама и перорального мидазолама;

— одновременный прием лекарственных средств, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;

— одновременный прием алкалоидов спорыньи таких, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;

— повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.

— беременность (кроме случаев лечения жизнеугрожающих инфекций). См. раздел « Беременность и лактация».

— признаки желудочковой дисфункции, например, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или СЗН в анамнезе, за исключением случаев лечения жизнеугрожающих или других серьезных инфекций. См. раздел «Особые указания».

С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, повышенной чувствительности к другим препаратам группы азолов, а также детям и пожилым пациентам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста, принимающие Орунгал®, должны использовать надлежащие методы контрацепции. Эффективная контрацепция должна быть продолжена и в первый менструальный период после завершения лечения раствором Орунгал®.

В очень небольших количествах итраконазол определяется в женском молоке. При лечении раствором Орунгал® в период грудного вскармливания необходимо проводить тщательную оценку предполагаемой пользы лечения и потенциального риска продолжения грудного вскармливания. При наличии сомнений грудное вскармливание следует временно прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени.

На фоне лечения препаратом Орунгал® очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, в том числе несколько случаев фатальной острой печеночной недостаточности. Большинство из них развивались у пациентов с предшествующим поражением печени, которые получали Орунгал® по системным показаниями, при этом имели другие значимые заболевания и/или принимали другие лекарственные препараты с гепатотоксическим действием. Некоторые пациенты не имели очевидных факторов риска поражения печени. Несколько случаев сообщалось в первый месяц терапии, в том числе в первую неделю. На фоне лечения препаратом Орунгал® следует контролировать функцию печени. Пациенты должны быть предупреждены о том, что о появлении симптомов, предполагающих гепатит, таких как анорексия, тошнота, рвота, утомляемость, боль в животе или потемнение мочи, необходимо сразу же сообщать врачу. В этих случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата Орунгал® и провести оценку функции печени. Пациентам с повышенными уровнями ферментов печени, активным заболеванием печени или признаками гепатотоксичности, вызванной другими лекарственными препаратами, лечение можно проводить только тогда, когда предполагаемая его польза превышает риск поражения печени. Таким пациентам требуется контроль уровней ферментов печени.

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Применение при нарушениях функции почек

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов

Так как клинические данные по применению раствора Орунгал® для приема внутрь у пожилых людей ограничены, лечение может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. См. раздел «Особые указания».

Применение у детей

Применение в детском возрасте: так как клинические данные по применению препарата Орунгал® в растворе для приема внутрь у детей ограничены, лечением им пациентов детского возраста может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. См. раздел «Особые указания ».

Профилактика грибковых инфекций: отсутствуют данные об эффективности действия у детей с нейтропенией. Есть данные об ограниченном опыте применения препарата в дозе 5 мг/кг в день в два приема. Частота нежелательных явлений, таких как диарея, боль в животе, рвота, лихорадка, сыпь и мукозит (воспаление слизистой оболочки полости рта), у детей выше, чем у взрослых. Однако неясно, связано это с применением раствора Орунгал® или с проведением химиотерапии.

Особые указания

Осложнения со стороны сердца

В исследовании в/в лекарственной формы препарата ОрунгалÒ, проведенного с участием здоровых добровольцев, сообщалось о преходящем бессимптомном снижении фракции выброса левого желудочка. Этот показатель восстанавливался до следующей инфузии препарата. Клиническая релевантность данного наблюдения для пероральных лекарственных форм препарата не известна. Согласно доступным данным, итраконазол обладает отрицательным инотропным действием, а на фоне лечения препаратом ОрунгалÒ сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность чаще упоминалась в спонтанных сообщениях о лечении препаратом в общей суточной дозе 400 мг, по сравнению с сообщениями о лечении в более низких общих суточных дозах, что позволяет предположить повышение риска сердечной недостаточности с общей суточной дозой итраконазола. Препаратом ОрунгалÒ не рекомендован пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с анамнезом застойной сердечной недостаточности, за исключением случаев, когда польза такого лечения несомненно превышает его риск. При оценке соотношения польза/риск для отдельных пациентов необходимо учитывать такие факторы, как тяжесть показания, режим дозирования (например, общую суточную дозу) и частные факторы риска застойной сердечной недостаточности. К ним относят заболевания сердца, включая ишемическую болезнь сердца и поражения сердечных клапанов, тяжелые заболевания органов дыхания, включая хроническую обструктивную болезнь легких, почечную недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к отекам. Такие пациенты должны быть предупреждены о симптоматике застойной сердечной недостаточности, требуют особого внимания при лечении и контроля симптомов застойной сердечной недостаточности во время его проведения. При выявлении соответствующих симптомов прием препарата ОрунгалÒ следует прекратить. Блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным действием, что может привести к усилению соответствующего действия итраконазола при одновременном назначении этих препаратов. Кроме того, итраконазол ингибирует метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Таким образом, в связи с повышенным риском развития ЗСН одновременное лечение итраконазолом и блокаторами кальциевых каналов должно проводиться с осторожностью.

Потенциал взаимодействий

Раствор ОрунгалÒ для приема внутрь может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия. (См. раздел «Лекарственные взаимодействия)

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом наблюдалась изменчивость терапевтических уровней итраконазола при неизменном режиме дозирования раствора для приема внутрь - по 2,5 мг/кг 2 раза в день. Равновесные концентрации > 250 нг/мл достигались примерно у 50% пациентов в возрасте старше 16 лет, но ни у одного из пациентов младше 16 лет. В случае отсутствия ответа на раствор препарата ОрунгалÒ для приема внутрь можно перейти на лечение в/в лекарственной формой препарата ОрунгалÒ или рассмотреть альтернативный вариант терапии.

Применение в детском возрасте

Так как клинические данные по применению раствора ОрунгалÒ для приема внутрь у детей ограничены, лечение им пациентов детского возраста может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Применение в пожилом возрасте

Так как клинические данные по применению раствора ОрунгалÒ для приема внутрь у пожилых людей ограничены, лечение им пациентов пожилого возраста может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Осложнения со стороны печени

На фоне лечения препаратом ОрунгалÒ очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, в том числе несколько случаев фатальной острой печеночной недостаточности. Большинство из них развивались у пациентов с предшествующим поражением печени, которые получали ОрунгалÒ по системным показаниями, при этом имели другие значимые заболевания и/или принимали другие лекарственные препараты с гепатотоксическим действием. Некоторые пациенты не имели очевидных факторов риска поражения печени. Несколько случаев сообщалось в первый месяц терапии, в том числе в первую неделю. На фоне лечения препаратом ОрунгалÒ следует контролировать функцию печени. Пациенты должны быть предупреждены о том, что о появлении симптомов, предполагающих гепатит, таких как анорексия, тошнота, рвота, утомляемость, боль в животе или потемнение мочи, необходимо сразу же сообщать врачу. В этих случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата ОрунгалÒ и провести оценку функции печени. Пациентам с повышенными уровнями ферментов печени, активным заболеванием печени или признаками гепатотоксичности, вызванной другими лекарственными препаратами, лечение можно проводить только тогда, когда предполагаемая его польза превышает риск поражения печени. Таким пациентам требуется контроль уровней ферментов печени.

Печеночная недостаточность

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью. (См. раздел «Фармакокинетика», «Особые группы пациентов», «Пациенты с печеночной недостаточностью»)

Почечная недостаточность

Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

Лечение пациентов с тяжелой формой нейтропении

Раствор ОрунгалÒ для приема внутрь не изучен в качестве варианта лечения кандидоза ротовой полости и/или пищевода у пациентов с тяжелой формой нейтропении. В связи с фармакокинетическими свойствами итраконазола (см. раздел «Фармакокинетика») раствор ОрунгалÒ для приема внутрь не подходит для инициации лечения пациентов с непосредственным риском системного кандидоза.

Перекрестные реакции гиперчувствительности

Данные по возможности развития перекрестных реакций гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми препаратами азолового ряда отсутствуют. Решение о назначении раствора ОрунгалÒ для приема внутрь пациентам с гиперчувствительностью к другим препаратам азолового ряда должно приниматься обдуманно.

Перекрестные реакции устойчивости

В случае развития резистентного к итраконазолу системного кандидоза, вызванного штаммами Candida, может возникнуть резистентность к итраконазолу. В связи с этим, перед началом лечения итраконазолом, рекомендуется произвести тест на чувствительность.

Взаимозаменяемость

Не рекомендуется заменять капсулы на раствор для приема внутрь, т.к. применение раствора для приема внутрь характеризуется более высокими показателями воздействия, чем применение капсул в той же дозировке.

Нейропатия

В случае развития нейропатии, которая может являться побочным действием раствора ОрунгалÒ для приема внутрь, прием препарата должен быть прекращен.

Потеря слуха

Во время лечения итраконозолом сообщалось о временной или постоянной потери слуха. В нескольких сообщениях упоминался одновременный прием хинидина, что противоречит указаниям по применению (см. раздел «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия». Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных препаратов). Слух, как правило, восстанавливается после прекращения лечения, однако потеря слуха может сохраняться у некоторых пациентов.

Тяжелая степень нейтропении

Раствор ОрунгалÒ для приема внутрь, предназначенный для лечения кандидоза полости рта и/или пищевода, не изучен в лечении пациентов с тяжелой степенью нейтропении. С учетом фармакологических характеристик раствора ОрунгалÒ, его применение в качестве начального средства для лечении пациентов с высоким риском быстрого развития системного кандидоза не рекомендуется.

Беременность

Применение раствора ОрунгалÒ во время беременности противопоказано, за исключением случаев лечения жизнеугрожающих инфекций, когда потенциальная польза препарата для матери превышает потенциальный риск для плода (смотрите раздел « Противопоказания»).

Данные по применению раствора ОрунгалÒ во время беременности ограничены.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста, принимающие раствор ОрунгалÒ для приема внутрь, должны использовать надлежащие методы контрацепции. Эффективная контрацепция должна быть продолжена и в первый менструальный период после завершения лечения раствором ОрунгалÒ.

Лактация

В очень небольших количествах итраконазол определяется в женском молоке. При лечении раствором ОрунгалÒ в период грудного вскармливания необходимо проводить тщательную оценку предполагаемой пользы лечения и потенциального риска продолжения грудного вскармливания. При наличии сомнений грудное вскармливание следует временно прекратить.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами или механизмами не проводилось. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития в некоторых случаях таких нежелательных явлений, как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочное действие»).

Передозировка

В случае передозировки необходимо провести симптоматическое лечение.

В первый час после приема препарата в высоких дозах можно провести промывание желудка. В качестве сорбента можно дать активированный уголь, если это целесообразно. Итраконазол не выводится при гемодиализе.

Специальный антидот не установлен.

Лекарственное взаимодействие

1. Лекарственные препараты, нарушающие метаболизм итраконазола

Итраконазол преимущественно метаболизируется системой цитохрома CYP3A4.

Были проведены исследования взаимодействий с рифампицином, рифабутином и фенитоином, которые являются мощными индукторами ферментов CYP3A4. Выявленное в этих исследованиях снижение биодоступности итраконазола и гидрокси-итраконазола предполагает снижение эффективности исследуемого вещества, поэтому одновременное назначение итраконазола с этими мощными ферментными индукторами не рекомендовано.

Мощные ингибиторы данной ферментной системы, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут повышать биодоступность итраконазола.

2. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных препаратов

2.1 Интраконазол оказывает ингибирующее действие на метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых семейством цитохрома 3А. Это приводит к усилению и/или удлинению их эффектов, в том числе и побочных действий. Прежде чем назначать препараты, необходимо выяснить пути их метаболизма в соответствующих инструкциях. После прекращения лечения итраконазолом его концентрация в плазме снижается постепенно, в зависимости от дозы и продолжительности лечения (Смотрите раздел «Фармакокинетика»). Об этом следует помнить при прогнозировании ингибирующего действия итраконазола на одновременно назначаемые лекарственные препараты.

Во время лечения итраконазолом противопоказан прием следующих препаратов:

· астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадил: их одновременное назначение может привести к повышению концентраций этих лекарственных веществ в плазме, что может вызвать удлинение интервала QT, а в редких случаях - пируэтно-желудочковую тахикардию;

· ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин;

· триазолам и пероральные лекарственные формы мидазолама;

· алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин);

· нисолдипин

В связи с повышенным риском развития ЗСН одновременное назначение итраконазола и блокаторов кальциевых каналов должно проводиться с осторожностью. Помимо возможных фармакокинетических взаимодействий, опосредованных ферментом лекарственного метаболизма CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным действием, которое может усилить соответствующее действие итраконазола.

Следующие лекарственные препараты должны назначаться с осторожностью, что подразумевает контроль их концентрации в плазме, эффектов или побочных действий. При необходимости может быть снижена доза:

· пероральные антикоагулянты;

· ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, ритонавир и саквинавир;

· некоторые противоопухолевые препараты, такие как бусульфан, доцетаксел, триметрексат и алкалоиды барвинка;

· блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые CYP3A4, такие как дигидропиридины и верапамил;

· некоторые иммунодепрессанты: циклоспорин, рапамицин (сиролимус) и такролимус;

· некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как аторвастатин;

· некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон;

· дигоксин (взаимодействует через ингибирование Р-гликопротеина)

· другие препараты: алфентанил, алпразолам, бротизолам, буспирон, карбамазепин, цилостазол, дизопирамид, эбастин, элетриптан, фентанил, галофантрин, мидазолам В/В, ребоксетин, репаглинид, рифабутин.

2.2. Не было определено взаимодействия итраконазола с зидовудином (AZT) и флувастатином. Не наблюдалось индуцирующего действия итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

3. Влияние на связывание с белками

В исследованиях in vitro не было определено взаимодействий между итраконазолом и имипрамином, пропранололом, диазепамом, циметидином, индометацином, толбутамидом и сульфаметазином, которые влияли бы на уровень связывания итраконазола с белками плазмы.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Срок хранения - 2 года.

После вскрытия флакона препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.