Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ПЛАВИКС® (PLAVIX) 300 мг

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекПротивопоказан при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB, SNC (Франция)
Представительство: САНОФИ-АВЕНТИС КАЗАХСТАН ТОО
Активное вещество: клопидогрел
Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант
Форма выпуска, состав и упаковка

ПЛАВИКС
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 300 мг: 4 или 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014918 от 14.08.2014 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, продолговатые, с гравировкой "300" на одной стороне и "1332" на другой стороне.

1 таб.
клопидогрела гидросульфат 391.5 мг,
 что соответствует содержанию клопидогрела основания 300 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкг), макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное.

Состав оболочки: Opadry® 32K14834 типа II (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, железа (III) оксид красный (E172)), воск карнаубский.

4 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ПЛАВИКС® 300 мг основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством изоферментов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя, тем самым, агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью изоферментов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Клопидогрел в повторных дозах по 75 мг/сут уже с первого дня приводил к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В равновесном состоянии средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг/сут, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь в однократной и повторных дозах 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. После однократной дозы 75 мг Cmax в плазме неизмененного клопидогреля составляет 2.2-2.5 нг/мл и достигается через 45 мин. Абсорбция составляет, по крайней мере, 50% (судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогреля).

Распределение

У человека связывание с белками плазмы клопидогреля и основного циркулирующего метаболита составляет 98% и 94% соответственно. Данная связь является обратимой и ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрель подвергается интенсивному метаболизму в печени двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован многочисленными изоферментами цитохрома Р450. Сначала клопидогрель метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогреля приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогреля. Этот путь метаболизма опосредован изоферментами CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Выведение

После приема клопидогреля внутрь приблизительно 50% выводится с мочой, приблизительно 46% - с калом в течение 120 часов. После однократной дозы 75 мг T1/2 клопидогреля составляет 6 ч. T1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема клопидогреля в повторных дозах 75 мг/сут у пациентов с тяжелым заболеванием почек (КК 5-15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, обусловленное АДФ, было слабее (25%), чем наблюдавшееся у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которые наблюдалось у здоровых субъектов, получавших препарат в дозе 75 мг/сут. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

После приема клопидогреля в повторных дозах 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печении подавление агрегации тромбоцитов, обусловленное АДФ, было аналогичным подавлению, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов CYP450 активируют клопидогрель. CYP2С19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогреля изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которого является промежуточный и низкий CYP2С19-опосредованный метаболизм, было разным в зависимости от расы или этнической принадлежности. Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 соответствуют сниженному матаболизму. На аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 приходится 85% аллелей со сниженной функцией у белокожих людей и 99% - у людей азиатского происхождения. К другим аллелям, которыми обусловлен сниженный метаболизм, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они менее распространены. Опубликованная частота распространенных фенотипов и генотипов CYP2С19 у человека приводится в следующей таблице.

Типы метаболизма Частота (%)
белокожие люди (n=1356) чернокожие люди (n=966) люди азиатского происхождения
(n=573)
полный метаболизм: CYP2С19*1 /*1 74 66 38
промежуточный метаболизм: CYP2С19*1/*2 или *1/*3 26 29 50
низкий метаболизм: CYP2С19*2/*2, *2/*3 или *3/*3 2 4 14

Сниженный CYP2С19-опосредованный метаболизм у промежуточных и низких метаболизаторов приводит к уменьшению Cmax в плазме и AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 мг или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В результате меньшей экспозиции активного метаболита наблюдается менее выраженное подавление активности тромбоцитов или более выраженная остаточная активность тромбоцитов.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий

— взрослые пациенты с инфарктом миокарда (от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев), или пациенты с диагностированным заболеванием периферических артерий;

— взрослые пациенты с синдромом острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. пациенты, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК));

— острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST в комбинации с АСК при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

— взрослые пациенты с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистого заболевания, пациенты с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК), риск кровотечения у которых невелик, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга (в комбинации с АСК).

Режим дозирования

Препарат назначают внутрь взрослым и пациентам пожилого возраста 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Пациентам с синдромом острой коронарной недостаточности

Синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Т.к. более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинического исследования служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.

Острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе, равной 75 мг, начиная с нагрузочной дозы в 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК после 4-х недель при данном заболевании не изучался.

Пациентам с мерцательной аритмией клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-325 мг/сут) и продолжить ее применение в комбинации с клопидогрелом.

Если доза пропущена:

- прошло меньше 12 ч после обычного запланированного времени приема лекарства: больным следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приема лекарства;

- прошло больше 12 ч: больным следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приема лекарства, но нельзя принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения больных с нарушением почечной функции ограничен.

Нарушение функции печени

Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен.

Побочное действие

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (≥1/100, <1/10): гематома и травматический ушиб, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение в месте пункции.

Нечасто (≥1/1000,<1/100): тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение, кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное), язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура), гематурия, удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов.

Редко (≥1/10 000, <1/1000): нейтропения (в т.ч. тяжелая), вертиго (вестибулярное головокружение), ретроперитонеальное кровотечение.

Очень редко (<1/10 000): тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, галлюцинации, спутанность сознания, нарушения вкусового восприятия, тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия, кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические показатели анализов функции печени, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай, скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, артрит, артралгия, миалгия), гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови, лихорадка.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;

— тяжелое нарушение функции печени;

— острое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела при беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел при беременности.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения Плавиксом не следует продолжать грудное вскармливание.

В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.

Применение при нарушениях функции печени

Тяжелые нарушения функции печени являютсяпртивопоказанием к применению препарата.

С осторожностью следует назначать Плавикс пациентам с умеренными нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Применение при нарушениях функции почек
При нарушении функции почек препарат следует назначать с осторожностью.
Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же провести общий анализ крови и/или другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения, связанного с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, т.к. как это может усилить кровотечение.

В случае предстоящего элективного хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.

Клопидогрел увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Пациентов следует проинформировать о том, что при приеме Плавикса (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко после применения Плавикса, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи ТТП. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных, Плавикс® не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Нарушение функции почек

Опыт лечения Плавиксом пациентов с нарушением функции почек ограничен. Следовательно у данной категории пациентов Плавикс® следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонных к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим у данной категории пациентов Плавикс® следует применять с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Плавикс® содержит лактозу. Больным с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы lapp и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы этот препарат принимать не следует.

Плавикс® содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Плавикса у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за нечастых явлений головокружения или очень редких побочных эффектов препарат следует применять с осторожностью при управлении автотранспортом и рабочими механизмами.

Передозировка

Симптомы: передозировка после приема клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и к последующим осложнениям кровотечения.

Лечение: при возникновении кровотечения следует провести соответствующее лечение. Антидот клопидогрела не известен. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела.

Лекарственное взаимодействие

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, т.к. данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина и МНО у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг 2 раза/сут на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, при одновременном применении этих препаратов требуется осторожность. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно до одного года.

Гепарин: клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, при одновременном применении этих препаратов необходима осторожность.

Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическим тромболитическими средствами и гепаринами была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

НПВС: совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из ЖКТ. Однако вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого изофермента, приведет к снижению плазменной концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не ясно. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2С19.

Изофермент CYP2С19

Фармакогенетика: у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, у клопидогрела при рекомендованных дозах образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19.

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы: омепразол в дозе 80 мг 1 раз/сут при приеме либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) уменьшением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что одновременный прием эзомепразола с клопидогрелом также приведет к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела.

Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия, которое выражается в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита клопидогрела наблюдалось при одновременном применении с пантопразолом или лансопразолом.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе 80 мг 1 раз/сут. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.

Другие лекарственные препараты

Клинически важного фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами.

Одновременное применение с фенобарбиталом или эстрогеном не оказывало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменялась при одновременном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не изменяли степень абсорбции клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2С9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 30°C. Срок годности - 3 года.