Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

РЕВОЛЕЙД (REVOLADE)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: GlaxoSmithKline Trading Services, Limited (Ирландия)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ
Активное вещество: элтромбопаг
Клинико-фармакологическая группа: Стимулятор тромбопоэза
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 14 или 28 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 017559 от 02.02.2011 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GS NX3" и "25" на одной стороне.

1 таб.
элтромбопаг оламина 31.9 мг,
 что соответствует содержанию элтромбопага 25 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолат (тип А), магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай® белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80).

7 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 14 или 28 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 017558 от 02.02.2011 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GS UFU" и "50" на одной стороне.

1 таб.
элтромбопаг оламина 63.8 мг,
 что соответствует содержанию элтромбопага 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолат (тип А), магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай® коричневый 03B26716 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172)).

7 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата РЕВОЛЕЙД основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Стимулятор гемопоэза. Основным цитокином, принимающим участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов, является тромбопоэтин (ТРО). ТРО - эндогенный лиганд для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Препарат Револейд™ взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Револейд™ отличается от ТРО с точки зрения эффектов, оказываемых на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие препарата Револейд™ на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Револейд™ не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Фармакокинетика

Изменить в соотв. с Инструкцией 2014 г.

Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Средние геометрические (доверительный интервал [ДИ] 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Схема лечения элтромбопагом Cmax
(мкг/мл)
AUC(0-t)
(мкг×ч/мл)
50 мг 1 раз/сут
(n=34)
8.01
(6.73; 9.53)
108
(88; 134)
75 мг 1 раз/сут
(n=26)
12.7
(11; 14.5)
168
(143; 198)

Всасывание

Элтромбопаг всасывается с достижением Cmax через 2-6 ч после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании почечной экскреции и анализа метаболитов, выводимых с калом, было показано, что после введения препарата в дозе 75 мг всасывание составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99.9%). Элтромбопаг является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не для Р-гликопротеина или прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (ОАТР1В1).

Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования у человека с препаратом, меченым радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронизации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% дозы препарата метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления элтромбопага могут принимать участие бактерии из нижних отделов ЖКТ.

Выведение

После абсорбции элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение с каловыми массами (59%), при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизмененном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. Т1/2 элтромбопага из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек AUC0-∞ элтромбопага снижалась на 32% (ДИ 90%: 63% снижение и 26% повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек - на 36% (ДИ 90%: 66% снижение и 19% повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% (ДИ 90%: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако при сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Пациенты с нарушением функции печени. После введения внутрь элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции печени AUC0-∞ элтромбопага увеличивалась на 41% (90% ДИ: 13% снижение, 128% увеличение); пациентам с умеренными нарушениями функции печени - на 93% (90% ДИ: 1.9%, 213%); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени - на 80% (90% ДИ: 11 %, 192%) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Раса. Фармакокинетику элтромбопага у лиц восточно-азиатской расы оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC(0-t) элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов других рас (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Пол. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых субъектов (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC(0-t) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола, при этом коррекция по массе тела не проводилась.

Показания к применению

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой:

— пациенты, подвергшиеся спленэктомии, с целью увеличения количества тромбоцитов и снижения риска кровотечений, при недостаточном ответе на кортикостероиды и иммуноглобулины;

— возможно применение в качестве препарата второй линии при лечении пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к оперативному вмешательству.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, когда степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим или ограничивающим проведение оптимальной терапии интерферонами.

Режим дозирования

Лечение препаратом Револейд™ должен проводить и поддерживать врач, имеющий опыт ведения пациентов с гематологической патологией, а также лечения хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования препарата Револейд™ назначают индивидуально на основании количества тромбоцитов, но нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения.

У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения.

Препарат Револейд™ следует принимать как минимум за 4 ч до или через 4 ч после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк)

Револейд™ можно принимать с пищей, содержащей незначительное количество кальция (менее 50 мг), или не содержащей кальция, что является предпочтительным.

Препарат назначают взрослым.

Хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)

Следует использовать минимальную эффективную дозу препарата для достижения и поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл.

Коррекцию дозы препарата следует проводить на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов.

Не применять препарат просто для нормализации количества тромбоцитов.

Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1-2 недели от начала приема препарата и снижается в течение 1-2 недель после его отмены.

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд™ составляет 50 мг 1 раз/сут. Для пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) начальная доза препарата должна составлять 25 мг.

Контроль и коррекция дозы

После начала лечения препаратом Револейд™ необходимо достичь оптимальной дозы для поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл для снижения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

Гематологические анализы и контроль функции печени следует проводить регулярно на протяжении всего курса лечения препаратом Револейд™. Коррекция дозы препарата осуществляется в соответствии с данными таблицы 1. Во время терапии препаратом Револейд™, до момента стабилизации количества тромбоцитов (50 000/мкл на протяжении минимум 4 недель) необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, при проведении анализа периферической крови. После стабилизации данные анализы следует проводить 1 раз в месяц.

Таблица 1

Количество тромбоцитов Коррекция дозы
<50 000/мкл после 2 недель терапии Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 75 мг/сут.
От ≥200 000/мкл
до ≤400 000/мкл
Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2 недель после снижения дозы.
>400 000/мкл Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов <150 000/мкл следует возобновить лечение в редуцированной суточной дозе.

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг/сут. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни.

После любой коррекции дозы препарата Револейд™ количество тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Для рассмотрения дальнейшей коррекции дозы следует ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента, по меньшей мере, в течение 2-х недель после коррекции дозы, а у пациентов с печеночной недостаточностью - в течение 3-х недель.

Отмена препарата

Прием препарата Револейд™ должен быть отменен, если по истечении 4 недель лечения дозой 75 мг не наблюдается удовлетворительного увеличения количества тромбоцитов.

Тромбоцитопения при хроническом гепатите С

При назначении препарата Револейд™ в комбинации с различными противовирусными препаратами, необходимо тщательно ознакомиться с инструкцией данных препаратов для всесторонней оценки деталей, касающихся их назначения и способа применения.

Следует использовать минимальную эффективную дозу препарата Револейд™, необходимую для достижения и поддержания оптимального количества тромбоцитов для начала и оптимизации проведения противовирусной терапии. Коррекцию дозы препарата следует осуществлять на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применять препарат для нормализации количества тромбоцитов.

Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1 неделю от начала приема препарата.

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд™ составляет 25 мг 1 раз/сут. Не требуется коррекции дозы у пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) или у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности.

Контроль и коррекция дозы

Коррекция дозы препарата с шагом в 25 мг осуществляется каждые 2 недели до достижения необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии (таблица 2). Необходимо контролировать уровень тромбоцитов каждую неделю до начала терапии противовирусными препаратами.

Во время проведения противовирусной терапии следует по необходимости корректировать дозу препарата Револейд™ во избежание снижения доставляемой дозы пэгинтерферона. Во время противовирусной терапии до момента стабилизации количества тромбоцитов необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты при проведении анализа периферической крови. После стабилизации данные анализ следует проводить 1 раз в месяц.

Максимальная суточная доза не должна превышать 100 мг.

Чтобы учесть особенности дозирования пэгинтерферона альфа или рибавирина следует внимательно ознакомиться с инструкциями по применению данных препаратов.

Таблица 2

Количество тромбоцитов Коррекция дозы
<50 000/мкл после 2 недель терапии Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг/сут.
От ≥200 000/мкл
до ≤400 000/мкл
Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2 недель после снижения дозы.
>400 000/мкл Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов <150 000/мкл следует возобновить лечение в редуцированной суточной дозе*.

* У пациентов, принимавших препарат в дозе 25 мг, следует рассмотреть режим дозирования 12.5 мг/сут или 25 мг через день.

Отмена препарата

У пациентов с генотипом вируса гепатита С 1/4/6, вне зависимости от решения о дальнейшем продолжении терапии интерферонами, необходимо рассмотреть возможность отмены препарата Револейд™, если пациент не достиг вирусологического ответа на 12-й неделе терапии. Если РНК вируса гепатита С определяется после 24 недель лечения, препарат Револейд™ следует отменить.

Терапию препаратом Револейд™ следует отменить при прекращении противовирусной терапии. При увеличении количества тромбоцитов (согласно таблицам 1 и 2) и отклонениях показателей печеночных проб также может потребоваться отмена препарата Револейд™.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Револейд™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Имеются ограниченные данные по применению препарата Револейд™ у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше. В ходе клинических исследований препарата Револейд™ не было отмечено клинически значимых различий профиля безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.

С осторожностью следует назначать Револейд™ пациентам с ИТП и сопутствующей печеночной недостаточностью (более 5 по шкале Чайлд-Пью). При необходимости в приеме препарата у таких пациентов, начальная доза препарата Револейд™ составляет 25 мг 1 раз/сут. Коррекция дозы в сторону увеличения должна проводиться не ранее, чем через 3 недели после начала терапии.

Начальная доза препарата Револейд™ у пациентов с вирусом гепатита С при наличии тромбоцитопении составляет 25 мг 1 раз/сут.

У пациентов - жителей и выходцев из Восточной Азии и их потомков (например, китайцев, японцев, тайцев, жителей Тайваня и корейцев) в случае ИТП и тромбоцитопении при хроническом гепатите С рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг 1 раз/сут. Аналогичная доза (25 мг/сут) назначается в качестве стартовой у пациентов с нарушением функции печени в обоих случаях.

Необходимо осуществлять мониторинг количества тромбоцитов и использовать стандартные критерии и рекомендации для дальнейшей коррекции дозы.

Побочное действие

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Очень часто: головная боль.

Часто: тошнота, диарея; запор, боли в верхней области живота; повышение уровня АСТ, АЛТ, гипербилирубинемия, нарушение функции печени (повышение уровня АЛТ и ACT может происходить одновременно, хотя и с редкой частотой); алопеция, сыпь, зуд; боли в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, артралгия, миалгия, боли в костях, мышечный спазм; бессонница; парестезии; слабость, периферические отеки; катаракта, сухость глаз.

Нечасто: фарингит, назофарингит, грипп, губной герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей; инфекции мочевыводящих путей; ректосигмоидальный рак; анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, нейтрофилия, снижение уровня гемоглобина, появление миелоцитов, тромбоцитоз, лейкоцитоз; реакции гиперчувствительности; анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальцемия, повышение уровня мочевой кислоты; нарушение сна, беспокойство, депрессия, апатия, изменение настроения, плаксивость; головокружение, дисгевзия, гипестезия, сонливость, мигрень, тремор, дисбаланс, нарушение чувствительности, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, нарушения сна, токсическая невропатия, головная боль сосудистого генеза; нечеткость зрения, мутность хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные геморрагии, глазные боли, повышенное слезотечение, кровотечение в сетчатку глаза, пигментация сетчатки глаза, снижение остроты зрения, расстройство зрения, блефарит, кератоконъюнктивит; боли в ушах, головокружение; тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные расстройства, цианоз, пальпитация, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; тромбоз глубоких вен, гипертензия, эмболия, приливы, чувство жара, тромбофлебит поверхностных вен, гематомы; эпистаксис, легочная эмболия, легочные инфекции, кашель, назальный дискомфорт, волдыри и боли в орофарингеальной области, патология синусовых пазух, синдром ночного апноэ; дискомфорт и боли в области живота, вздутие живота, сухость и дискомфорт во рту, диспепсия, рвота, кровотечение десен, глоссодиния; геморрагии в ротовой полости, изменение окраски каловых масс, метеоризм, пищевые отравления, усиление моторики кишечника, гематемезис; холестаз, поражение печени, гепатит; кровоподтеки, гипергидроз, системный зуд, крапивница, дерматоз; петехии, холодный пот, эритема, меланоз, ночная потливость, нарушения пигментации, нарушения окраски кожных покровов, шелушение кожи, отек лицевой области; мышечная слабость, боли в нижних конечностях, чувство тяжести; нарушение функции почек, лейкоцитурия, люпус-нефрит, никтурия, протеинурия, появление крови в моче, повышение уровня креатинина в плазме крови, повышение соотношения протеина/креатинина в моче; боли в области грудной клетки, чувство жара, боли, геморрагии по ходу сосудов, неклассифицированные расстройства, астения, чувство тревоги, воспаление раневых поверхностей, гриппоподобное состояние, недомогание, воспаление слизистых оболочек, расстройства неясной этиологии, боли в грудной клетке несердечной этиологии, ощущение присутствия инородного тела; гиперальбуминемия, повышение уровня ЩФ, общего белка, повышение массы тела, гипоальбуминемия, повышение рН мочи; состояние контузии, солнечные ожоги.

Исследования в популяции пациентов с вирусом гепатита С (элтромбопаг в комбинации с интерфероном и рибавирином)

Очень часто: анемия; снижение аппетита; бессонница; головная боль; кашель; тошнота, диарея; зуд, алопеция; миалгия; усталость, жар, озноб, астения, периферические отеки, гриппоподобное состояние.

Часто: инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, губной герпес, гастроэнтерит, фарингит; печеночная неоплазия; лимфопения, гемолитическая анемия; гипергликемия, патологическое уменьшение массы тела; депрессия, тревога, нарушение сна, спутанность сознания, возбуждение; головокружение, расстройство внимания, дизгевзия, энцефалопатия, печеночной этиологии, летаргия, расстройства памяти, парестезии; катаракта, экссудат в сетчатке глаза, сухость в глазах, желтушность склер белков, геморрагии в сетчатку глаза; вертиго; пальпитация; диспноэ, боли в орофарингеальной области, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель; рвота, асцит, боли и дискомфорт в области живота, боли в верхней части живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, афтозный стоматит, геморрой, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода; гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность; сыпь, сухость кожных покровов, экзема, зудящая сыпь, эритема, гипергидроз, системный зуд, ночная потливость, шелушение кожных покровов; артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, боли в нижних конечностях, мышечно-костные боли и боли в костях; раздражительность, боли, недомогание, боли в области груди несердечной этиологии, отек; реакции, зуд и сыпь в месте инъекции, дискомфорт в области грудной клетки; повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, лейкоцитопения, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышение международного нормализованного индекса, увеличение времени активации тромбопластина, гипергликемия, гипоальбуминемия, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нечасто: дизурия.

Описание отдельных побочных реакций

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получающих элтромбопаг (n=446), у 17 было выявлено в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших тромбоз глубоких вен (n=6), легочную эмболию (n=6), острый инфаркт миокарда (n=2), инсульт (n=2), эмболизм (n=1). В плацебо-контролируемом исследовании (n=288) через 2 недели приема элтромбопага для подготовки пациентов к инвазивным процедурам, у 6 из 143 пациентов с хроническими заболеваниями печени наблюдалось развитие 7 случаев тромбоэмболии портальной вены, у пяти из которых уровень тромбоцитов был выше 200 000/мкл. У пациентов из группы плацебо данная патология была выявлена у 2 из 145 пациентов (3 случая). Не было выявлено специфических факторов риска у пациентов с данными осложнениями, за исключением повышения уровня тромбоцитов ≥200 000/мкл.

У пациентов с вирусным гепатитом С (n=1439), у 38 из 955 пациентов, получающих элтромбопаг, были выявлены тромбоэмболические осложнения; такая же патология была обнаружена у 6 пациентов из 484 в группе плацебо. Наиболее частым тромботическим осложнением в обеих группах был тромбоз воротной вены. Риск возникновения тромбоэмболических осложнений возрастал в 2 раза у пациентов с низким уровнем альбумина (менее 35 г/л), терминальной стадией печеночной недостаточности (≥10) и у пациентов старше 60 лет.

Декомпенсированная печеночная недостаточность (использование вместе с интерфероном)

Пациенты с циррозом печени находятся в группе риска по развитию декомпенсированной печеночной недостаточности при терапии альфа-интерферонами. В исследованиях была выявлена более высокая частота возникновения печеночной декомпенсации (асцит, энцефалопатия печеночной этиологии, геморрагии, спонтанный бактериальный перитонит) у пациентов из группы элтромбопага (11%), нежели из группы плацебо (6%). Риск возникновения декомпенсации возрастал в 3 раза у пациентов с низким уровнем альбумина (менее 35 г/л) или терминальной стадией печеночной недостаточности (≥10). Таким пациентам Револейд™ следует назначать только после тщательной оценки пользы и риска и с тщательным контролем со стороны лечащего врача в случае положительного решения о приеме препарата.

Тромбоцитопения после отмены препарата Револейд™

Преходящее снижение количества тромбоцитов ниже исходного уровня после отмены препарата наблюдалось у 8% пациентов из группы плацебо и элтромбопага.

Повышенное образование ретикулина в костном мозге

Не было выявлено клинически значимых случаев у пациентов с ИТП, указывающих на развитие дисфункции костного мозга. Среди пациентов с гепатитом С был выявлен единичный случай образования ретикулина в костном мозге, который привел к отмене терапии.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о побочных реакциях очень важна для дальнейшей оценки пользы и риска препарата Револейд™, в связи с чем компания просит медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Противопоказания к применению

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к элтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Эффекты препарата Револейд™ у беременных неизвестны.

Применение препарата Револейд™ при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Лечение препаратом Револейд™ не рекомендовано женщинам в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

При доклинических исследованиях не выявлено токсикологического действия препарата.

Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции печени. Револейд не применяется у пациентов с печеночной недостаточностью >5 по шкале Чайлд-Пью до момента подтверждения однозначного превышения пользы от применения препарата над риском возможного возникновения тромбоза воротной вены.
Применение при нарушениях функции почек
Корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Назначение должно проводиться с осторожностью и под контролем концентрации креатинина в сыворотке крови и анализа мочи.
Применение у пожилых пациентов

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

Применение у детей

Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет.

Особые указания

Эффективность и безопасность применения препарата Револейд™ для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

Мониторинг функции печени

Применение препарата Револейд™ может вызвать отклонения лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях отмечено повышение активности сывороточных АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти явления носили по большей части легкий (1-2-й степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным двух плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления в виде повышения уровня АЛТ были отмечены у 5.7% и 4% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.

В двух клинических исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией и вирусным гепатитом С активность АЛТ и ACT≥3×ВГН отмечалась у 34% в группе элтромбопага и у 38% - в группе плацебо. Комбинация элтромбопага с пегинтерфероном/рибавирином ассоциировалась с повышением уровня непрямого билирубина. Повышение общего билирубина ≥1.5×ВГН было отмечено у 76% в группе элтромбопага и у 50% - в группе плацебо.

Сывороточный уровень билирубина и активность АЛТ, ACT необходимо оценить до начала лечения препаратом Револейд™, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. В случае повышения уровня билирубина, необходимо провести количественное определение фракций билирубина. Повторное исследование после выявления отклонения тестов функции печени проводят в течение 3-5 дней. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента разрешения данного явления, его стабилизации, либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение препаратом Револейд™ прекращают в случае увеличения активности АЛТ ≥3-кратного превышения ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3-кратного увеличения от исходного уровня у пациентов с повышенными значениями АЛТ и ACT перед началом лечения, а также при наличии следующих признаков:

- прогрессирование повышенной активности АЛТ;

- повышение активности АЛТ на протяжении 4 недель и более;

- сочетание повышенной активности АЛТ с повышением уровня прямого билирубина;

- сочетание повышенной активности АЛТ с клиническими симптомами поражения печени, либо с признаками декомпенсации функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени Револейд™ следует назначать с осторожностью. У пациентов с ИТП с сопутствующей печеночной недостаточностью лечение препаратом Револейд™ начинают с назначения пониженной дозы.

Декомпенсация печени (при применении с интерфероном)

Пациенты с хроническим гепатитом С с сопутствующим циррозом печени в случае применения интерферона альфа находятся в группе риска по развитию печеночной декомпенсации с возможным летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией на фоне вирусного гепатита С при назначении препарата Револейд™ для достижения уровня тромбоцитов, требуемого для инициации противовирусной терапии, печеночная декомпенсация наблюдалась чаще в группе элтромбопага (13%), чем в группе плацебо (7%). Пациенты с низким уровнем альбумина (<3.5 г/дл) или с терминальной стадией заболеваний печени (≥10) подвержены большему риску развития печеночной декомпенсации. Соответственно, данные пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития признаков и симптомов печеночной декомпенсации. Следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению интерферона для информации о критериях его отмены. Препарат Револейд™ должен быть отменен, если противовирусная терапия отменена по причине развития печеночной декомпенсации.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Тромботические/тромбоэмболические осложнения теоретически могут быть следствием повышения уровня тромбоцитов выше нормы. В клинических исследованиях у пациентов с ИТП были выявлены случаи тромбоэмболии при нормальном и низком уровнях тромбоцитов. В целом, случаи данных осложнений были зафиксированы у 3.8% пациентов из 446 - легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, ишемия, длительная обратимая ишемическая неврологическая недостаточность.

Пациентам с известными факторами риска тромботических/тромбоэмболических осложнений (таких как мутация фактора V (Leiden), дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром) следует уделять особое внимание при назначении препарата Револейд™. Необходимо контролировать число тромбоцитов, и при показателях выше целевых - решить вопрос о снижении дозы либо прекращении приема препарата Револейд™.

Препарат Револейд™ не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью (≥5 по шкале Чайлд-Пью) без предварительной оценки соотношения пользы терапии и риска развития тромбоза воротной вены. При положительном решении о терапии препаратом Револейд™ необходимо осуществлять тщательный контроль на протяжении всего лечения.

В клинических исследованиях пациентов с гепатитом С, получающих интерферон, тромбоэмболия наблюдалась у 3% пациентов из группы элтромбопага и у 1% - в группе плацебо; тромбоз воротной вены был наиболее частым побочным эффектом из всех случаев тромбоэмболии. Нет взаимосвязи между началом терапии и случаями развития тромбоэмболии. Большинство случаев тромбоэмболии разрешались после отмены противовирусной терапии. Не было выявлено специфической взаимосвязи между началом приема препарата и частотой возникновения тромбоэмболии; большинство реакций были обратимы и не требовали отмены противовирусной терапии.

В исследованиях было доказано, что пациенты с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени, подвергающиеся инвазивным процедурам, находятся под повышенным риском развития тромбоза воротной вены в случае приема препарата Револейд™ в дозе 75 мг 1 раз/сут на протяжении 14 дней. Соответственно, препарат Револейд™ не рекомендуется к применению у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые готовятся к инвазивным процедурам.

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения лечения препаратом Револейд™ у большинства пациентов уровень тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены препарата Револейд™.

Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга

Агонисты рецепторов тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Перед началом лечения препаратом Револейд™ следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы препарата ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо ycилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение препаратом Револейд™ и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза.

Злокачественные опухоли и их прогрессирование

Имеется теоретическое предположение, что агонисты рецепторов ТПО могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических злокачественных опухолей, таких как миелодиспластический синдром (МДС). В клинических исследованиях у пациентов с ИТП, получавших плацебо и препарат Револейд™ (n=493) и гепатитом С (n=1439), различий в частоте малигнизации и частоте развития гематологических злокачественных опухолей не выявлено. Это подтверждено доклиническими исследованиями, в которых не выявлено пролиферации злокачественных клеток при совместной инкубации препарата Револейд™ с линиями клеток МДС, множественными линиями клеток лейкоза и линиями клеток солидных опухолей (кишечника, простаты, яичников и легких).

Катаракта

В токсикологических исследованиях препарата Револейд™ у грызунов выявлялась катаракта. Клиническое значение этого признака неизвестно. Рекомендуется плановый мониторинг пациентов на предмет развития катаракты.

У пациентов с хроническим гепатитом С (n=1439), получающих интерферон, прогрессирование катаракты наблюдалось у 8% в группе элтромбопага и у 5% - в группе плацебо.

Геморрагии в сетчатку глаза, преимущественно 1 и 2 степени, наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2% пациентов в данной группе и 2% - в группе плацебо).

Геморрагии наблюдались на поверхности сетчатки, субретинально или в пределах тканей сетчатки глаза. В процессе терапии необходим рутинный контроль состояния сетчатки глаза пациентов.

Удлинение интервала QT/QTc

При приеме элтромбопага у пациентов с хроническим гепатитом и ИТП наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QT/QTc. Клиническое значение данного факта неизвестно.

Снижение ответа на терапию

Снижение ответа на проводимую терапию или невозможность поддерживать количество тромбоцитов на требуемом уровне при соблюдении режима дозирования требует поиска причинных факторов, включая оценку возрастания уровня ретикулина костного мозга.

Препарат Револейд™ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на каждые 100 мг.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по влиянию препарата Револейд™ на способность к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств препарата отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается.

Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Револейд™.

Передозировка

Симптомы: возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 5000 мг элтромбопага. При этом отмечались нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение активности трансаминаз. Количество тромбоцитов достигло 672 000/мкл на 18-й день после приема указанной дозы с максимумом 929 000/мкл. Данные изменения были обратимыми.

Лечение: в случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов (например, кальция, алюминия или магния) для связывания и уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение препаратом Револейд™ возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.

Лекарственное взаимодействие

Розувастатин

Элтромбопаг не является субстратом полипептидных транспортеров органических анионов ОАТР1В1, но является его ингибитором. При совместном применении с препаратом Револейд™ следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина, а также проводить тщательный мониторинг. В клинических исследованиях препарата Револейд™ при сопутствующей терапии розувастатином было рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. Сочетанный прием препарата Револейд™ и прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов и белка резистентности рака молочной железы требует осторожности.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов)

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами. Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага Револейд™ следует принимать, по меньшей мере, за 4 ч до или после приема антацидов, молочных продуктов и прочих веществ, содержащих поливалентные катионы (например, минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Лопинавир/ритонавир

Одновременное назначение препарата Револейд™ с лопинавиром/ритонавиром может вызывать снижение концентрации элтромбопага. Назначение элтромбопага в дозе 100 мг и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут приводило к уменьшению AUC0-∞ элтромбопага на 17% (90 % ДИ: 6.6 %, 26.6 %), поэтому данную комбинацию следует назначать с осторожностью. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов для подбора оптимальной дозы элтромбопага при назначении или отмене лопинавира/ритонавира.

Взаимодействие с пищей

Прием препарата Револейд™ в однократной дозе 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, уменьшает АUС(0-∞) на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и Сmах на 65% (90% ДИ: 59%, 70%). Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, фруктовый сок, соевое молоко и крупу без добавок кальция, железа и магния, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию препарата Револейд™ вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 4 года.