таб. 250 мкг: 60 шт.Таблетки круглые, плоские, со скошенными краями, бело-желтоватого цвета с вкраплениями, с маркировкой "C" на одной стороне и "NVR" - на другой.
| 1 таб. | |
| эверолимус | 250 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
таб. 750 мкг: 60 шт.Таблетки круглые, плоские, со скошенными краями, бело-желтоватого цвета с вкраплениями, с маркировкой "CL" на одной стороне и "NVR" - на другой.
| 1 таб. | |
| эверолимус | 750 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
таб. диспергируемые 250 мкг: 60 шт.Таблетки диспергируемые круглые, плоские, со скошенными краями, бело-желтоватого цвета с вкраплениями, с маркировкой "JO" на одной стороне и "NVR" - на другой.
| 1 таб. | |
| эверолимус | 250 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Иммунодепрессивный препарат. Сертикан (эверолимус), ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата. Он проявляет свое иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном, и клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток, в случае связывания этих факторов роста Т-клеток с их рецепторами.
На молекулярном уровне, эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12 (внутриклеточный белок, связывающий белок FK-506 (фуджимицин). Комплекс эверолимус-FKBP-12 влияет на функцию FRAP-основного регуляторного белка, управляющего метаболизмом, ростом и пролиферацией клеток. Таким образом, нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла.
Эверолимус отличается от циклоспорина по механизму действия. Комбинация эверолимуса и циклосоприна более эффективна, чем какого-либо одного из соединений.
Действие эверолимуса не ограничивается Т-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулируемых фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, играющей главную роль в патогенезе хронического отторжения.
Всасывание
После приема внутрь Cmax эверолимуса достигается через 1-2 ч. Концентрации эверолимуса в крови у пациентов, перенесших трансплантацию, являются пропорциональными дозе 0.25-15 мг. При одновременном приеме с жирной пищей Сmах и AUC эверолимуса снижаются на 60% и 16%, соответственно.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 74%.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом для изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Главными метаболическими путями являются моногидроксилирование и О-деалкилирование. Вследствие гидролиза циклического лактона образуются два главных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови, компонентом. Ни один из главных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.
Выведение
Выводится в виде метаболитов, в основном, с калом (80%), незначительная часть (5%) выводится с мочой.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
Тmax достигается через 1-2 ч после приема препарата. При приеме препарата в дозах 750 мкг и 1.5 мг 2 раза/сут, Сmах составляет в среднем 11.1±4.6 нг/мл и 20.3±8 нг/мл соответственно, AUC в среднем 75±31 нг × ч/мл и 131±59 нг × ч/мл, соответственно. При приеме дозы 750 мкг и 1.5 мг 2 раза/сут минимальные уровни в крови до приема дозы составляют в среднем 4.1±2.1 нг/мл и 7.1±4.6 нг/мл соответственно. Действие эверолимуса остается стабильным на протяжении первого года после трансплантации. Cmin существенно коррелирует с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0.86 и 0.94. Клиренс препарата составляет 8.8 л/ч, центральный Vd - 110 л. T1/2 - 28±7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса в 2 раза больше, чем у здоровых людей. Величина AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина в сыворотке и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелирует с концентрацией альбумина в сыворотке. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) влияние эверолимуса на AUC увеличивается.
Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (КК 11-107 мл/мин) не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Фармакокинетические параметры эверолимуса зависят от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела и массы тела. T1/2 - 30±11 ч. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигает 87±27 нг × ч/мл и соответствует таковому у взрослых, получающих по 750 мкг 2 раза/сут.
У чернокожих пациентов, перенесших трансплантацию, клиренс препарата после приема внутрь в среднем на 20% выше.
Сертикан должен применяться в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и ГКС.
Лечение Сертиканом должны проводить только врачи, имеющие опыт иммунодепрессивной терапии и ведения больных после трансплантации органов и которые имеют доступ к контролю уровней эверолимуса в крови.
Рекомендуемая начальная доза препарата для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу Сертикана всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее.
Сертикан предназначен только для перорального применения. Таблетки Сертикана следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды и не измельчая перед приемом. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, имеются диспергируемые таблетки.
Пациентам, получающим Сертикан, необходимо коррекция дозы, исходя из достигнутых уровней в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картины. Коррекция дозы может осуществляться с 4-5-дневными интервалами.
Чернокожим пациентам может быть необходима более высокая доза Сертикана для достижения необходимого эффекта.
Адекватные данные применения Сертикана у детей и подростков отсутствуют, чтобы подтвердить его применение у пациентов этих возрастных групп. Однако, имеется ограниченная информация о пересадке почки у детей.
Нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов (≥65-70 лет) по сравнению с более молодыми пациентами.
Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови. У больных с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) доза должна быть уменьшена приблизительно до половины нормальной дозы, если соблюдаются два из следующих условий: билирубин >34 мкмоль/л (>2 мг/дл), альбумин <35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование >4 сек). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на Мониторинге терапевтических концентраций. Эверолимус не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Мониторинг терапевтических концентраций
Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови (С0). На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С0>3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С0<3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации эверолимуса определяли методом хроматографии.
Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3А4, а также после окончания их приема; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его приема. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.
Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования Сертикана на основании более чем одного измерения С0 эверолимуса, определяемых не ранее 4-5 дней после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0<50 нг/мл).
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с Сертиканом у пациентов после трансплантации почки
Сертикан не следует применять на протяжении длительного времени одновременно с высокими дозами циклоспорина. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, которые принимают Сертикан, улучшается функция почек. Уменьшение дозы циклоспорина должно быть начато через 1 мес после трансплантации. Рекомендованы следующие диапазоны доз циклосоприна (концентрации циклоспорина в крови, измеренные через 2 ч после приема дозы /С2/):
Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесные минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови равны или выше 3 нг/мл.
Имеются ограниченные данные касающиеся дозы Сертикана, применяемой совместно с минимальными концентрациями циклоспорина ниже 50 нг/мл или уровнями С2 ниже 350 нг/мл для поддерживающей терапии. Если пациент не может переносить уменьшение дозы циклоспорина, должно быть пересмотрено длительное применение Сертикана.
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с Сертиканом у пациентов после трансплантации сердца
Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии на основании данных, полученных в ходе клинических исследований. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может быть основана на минимальных уровнях циклоспорина в крови. Имеются ограниченные данные относительно дозы Сертикана и минимальных концентраций циклоспорина ниже 175 нг/мл в первые 3 месяца, ниже 135 нг/мл к 6 месяцу и ниже 100 нг/мл после 6 месяцев при трансплантации сердца. Перед уменьшением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесные минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови равны или выше 3 нг/мл.
Инструкции по применению препарата
Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.
Пациентам, которые не могут глотать таблетки, назначают Сертикан в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (мелкие твердые частицы в воде).
При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пероральный шприц. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Далее следует добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 сек, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Затем следует ополоснуть шприц, набрав 5 мл воды, и ввести содержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды.
При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пластмассовую чашку. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки Сертикана в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Далее следует оставить чашку примерно на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Затем следует сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.
При приеме диспергируемых таблеток можно использовать назогастральный зонд. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки Сертикана в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 сек, слегка вращая стакан. Затем следует набирать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек) ввести через назогастральный зонд. Затем следует ополоснуть стакан и шприц 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого следует промыть зонд 10 мл воды. После введения Сертикана назогастральный зонд следует зажать минимум на 30 мин.
Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии:
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения1;
Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, лимфоцеле2, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония;
Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота;
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - осложнения со стороны хирургической раны;
Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - некроз почечных канальцев2, пиелонефрит.
Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис;
1 - был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут.
2 - при трансплантации почки.
3 - повышение активности ГГТ, АЛТ, АСТ.
4 - при приеме Сертикана в дозе 1.5 мг или 3 мг/сут в комбинации с другим иммунодепрессантом.
Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.
При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Эверолимус не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в цельной крови у пациентов с нарушениями функции печени.
Не рекомендуется совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск.
Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены.
У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышенный риск развития лимфом или других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациенты должны быть регулярно обследованы на наличие новообразований кожи и рекомендовано ограничить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, и использовать соответствующий солнцезащитный крем.
Чрезмерное подавление функции иммунной системы предрасполагает к развитию инфекциям, особенно вызванным условно-патогенными микроорганизмами. Сообщалось также о фатальных инфекциях и сепсисе.
Возможно проведение противомикробной профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в течение первых 12 мес после трансплантации.
Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.
Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, что может потребовать соответствующего лечения. У больных, которым назначен Сертикан, следует контролировать уровень липидов и при необходимости назначать терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и соответствующую диету. У больных с уже имеющейся гиперлипидемией перед началом иммунносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует соотнести потенциальную пользу от лечения с возможным риском. Подобным образом необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.
Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.
Пациенты с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или с мальабсорбцией глюкозы/галактозы не должны применять Сертикан.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с движущимися механизмами.
При передозировке возможно усиление побочных эффектов. Данные о передозировке у людей ограничены. Известен единичный случай случайного приема 1.5 мг эверолимуса 2-летним ребенком, но никакие побочные эффекты не наблюдались. Одноразовые дозы до 25 мг, назначаемые пациентам, перенесшим трансплантацию, переносились хорошо.
Лечение: во всех случаях передозировки должны быть проведены общие поддерживающие меры.
Лекарственные препараты, влияющие на изофермент CYP3A4, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Не рекомендуется одновременное применение сильных ингибиторов и/или индукторов изофермента СYР3А4.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами изоферментов CYP3A4 и СYР2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.
Биодоступность эверолимуса существенно повышается при совместном применении с циклоспорином. В случае изменения дозы циклоспорина, может понадобиться коррекция дозы эверолимуса. Сертикан оказывает лишь незначительное клиническое влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца, и получающих циклоспорин в виде микроэмульсии.
Рифампицин увеличивает клиренс эверолимуса примерно в 3 раза. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и правастатин), следует мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать уровни эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства:
Индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровни эверолимуса в крови (например, противосудорожные средства /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/, препараты для лечения ВИЧ-инфекции /эфавиренз, невирапин/).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения Сертикана.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Сертиканом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Препарат следует хранить в защищенном от влаги и света, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
