Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

СТОКРИН (STOCRIN) инструкция по применению

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детей

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту табл., покр. оболочкой, 600 мг: 30 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 018110 от 10.08.2011 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с маркировкой "225" на одной стороне.

1 таб.
эфавиренз 600 мг

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай желтый, воск карнаубский, чернила пурпурные Opacode® WB.

30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата СТОКРИН создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан.

Фармакологическое действие

Эфавиренз является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1.Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и существенно не ингибирует обратные транскриптазы (ОТ) ВИЧ-2 и клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ).

In vitro восприимчивость ВИЧ к воздействию

Клиническая значимость in vitro восприимчивости ВИЧ-1 к воздействию эфавиренза не установлена. Антивирусная in vitro активность эфавиренза оценивалась в лимфобластных клеточных линиях мононуклеарах периферической крови (ПКМН) и макрофагальных/моноцитарных культурах, ПКМН обогащенных. 90-95% ингибирующей концентрации (IC90-95) эфавиренза для штаммов дикого типа, адаптированных в лаборатории и клинических штаммов, варьировались от 1,7 до ?25нM. Эффективность эфавиренза против модификаций с мутациями S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L или модификаций с аминокислыми замещениями в гене протеаз была аналогична наблюдаемой против диких типов. Умеренная резистентность (менее чем в 9 раз) наблюдалась против модификаций, содержащих мутации A98G, K101E, V106A, Y188C или G190A. Точечные мутации, которые приводят к высочайшей полной резистентности к эфавирензу in vitro, составили L100I (резистентность от 17 до 22 раз) и K103N (резистентность от 18 до 33 раз). Следующие многочисленные сопряженные пары мутированных модификаций, которые кодируют ОТ одной или более аминокислыми замещениями показали повышенную резистентность к эфавирензу in vitro относительно диких типов: S48T+G190S (в 97 раз), Y181C+K103N (в 133 раз), G190A+K103N (в 130 раз), Y188L (от 140 до 500 раз), K101E+K103N (в 500 раз) и L100I+K103N (>в 1000 раз).

Эфавиренз показал синергическую активность в клеточной культуре в сочетании с нуклеозидными аналоговыми ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) или ингибитором протеаз, индинавиром.

Резистентность к лекарственному средству

Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против вирусных модификаций с аминокислыми замещениями в позициях 48, 108, 179, 181 или 236 в ОТ или модификаций с аминокислыми замещениями в протеазе была аналогична наблюдаемой для вирусов диких штаммов. Однократные замещения, которые привели к самой высокой резистентности к эфавирензу в клеточной культуре соответствует лейцин-изолейциновому изменению в позиции 100 (L100I, резистентность от 17 до 22 раз) лизин-аспарагиновому в позиции 103 (K103N, резистентность от 18 до 33 раз). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости наблюдалась против модификаций ВИЧ, отражающая K103N в дополнение к другим аминокислым замещениям в ОТ.

K103N наиболее часто встречается в вирусных штаммах пациентов, которые наблюдали возобновление симптомов вирусной нагрузки в ходе клинических иследований эфавиренза в сочетании с индинавиром или зидовудином + ламивудин. Также наблюдались замещения в позициях ОТ 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой, чаще они наблюдались только в сочетании с K103N. Модель аминокислого замещения в ОТ, связанного с резистентностью к эфавирензу, не зависела от других антивирусных препаратов, используемых в комплексе с эфавирензом.

Перекрёстная резистентность к другим антивирусным препаратам

Профили перекрёстной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что замещение K103N сообщает потерю восприимчивости к воздействию всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрёстно резистентными к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий штамм, с замещением в позиции ОТ 236 не был, перекрестно резистентным к эфавирензу.

Вирусные штаммы, восстановленные из ПКМН пациентов, участвовавших в клинических испытаниях эфавиренза, которые продемонстрировали неудачный результат лечения (реакция восстановления вирусной нагрузки), оценивались на восприимчивость к ННИОТ. Тринадцать штаммов, ранее характеризуемых как резистентные к эфавирензу, также явились резистентными к невирапину и делавирдину. Пять из этих ННИОТ резистентных штаммов оказались имеющими K103N или валин–изолейциновое замещение в позиции 108 (V108I) в ОТ. Три из испытанных штаммов, приведших к неудачному результату лечения эфавирензом, остались восприимчивыми к эфавирензу в клеточной культуре и также явились восприимчивыми к невирапину и делавирдину.

Потенциал перекрёстной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низким из-за различных ферментативных мишеней. Потенциал перекрёстной резистентности между эфавирензом и ННИОТ является низким из-за различных связывающих участков на мишени и механизма действия.

Фармакокинетика

Всасывание

У неинфицированных добровольцев максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови 1,6 – 9,1 мкМ достигалась через 5 ч после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 мг до 1 600 мг. Дозозависимое повышение максимальной концентрации (Cmax) и увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) наблюдались при приеме доз до 1 600 мг; увеличение показателей было несколько ниже, чем пропорциональное, указывая на снижение абсорбции при максимальных дозах. Время достижения максимальных концентраций в плазме крови (3 – 5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесные концентрации в плазме крови достигались через 6 – 7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в стабильном состоянии средние значения Cmax, Cmin и AUC были линейными при суточных дозах 200 мг, 400 мг, и 600 мг. У 35 пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки, значение Cmax в стабильном состоянии составляло 12,9 µM, Cmin в стабильном состоянии составляло 5,6 µM, AUC 184 µM.

Влияние приема пищи Биодоступность разовой 600-мг дозы эфавиренза у неинфицированных добровольцев увеличилась на 22% и 17% при введении с пищей с высоким содержанием жира, относительно биодоступности 600-мг дозы, введенной натощак. Стокрин можно принимать с пищей или независимо от нее.

Распределение

Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99,5 – 99,75%), преимущественно с альбуминами. У пациентов, инфицированных ВИЧ?1 (N = 9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 до 1,19 % (среднее 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация

Клинические исследования и исследования in vitro с на микросомах печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохрома P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацей этих гидроксилированных метаболитов. Эти метаболиты в основном неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro указывают на то, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1 и ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя.

Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев многократные дозы по 200 ? 400 мг/сут в течение 10 дней приводили к более низкому накоплению, чем прогнозируемое (на 22-42 % ниже) и к более короткому конечному T1/2 по сравнению с приемом разовой дозы.

Выведение Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения от 52 до 76 ч после приема однократной дозы и 40 – 55 ч после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14 – 34 % радиоактивно-меченной дозы эфавиренза, и менее 1 % дозы эфавиренза выводится с мочой в неизменном виде.

Нарушение функции печени Исследование с применением многократных доз продемонстрировало отсутствие существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с нарушениями функции печени легкой тяжести (класс А по Чайлд-Пью) в сравнении с контрольными группами. Недостаточно данных, чтобы определить влияние на фармакокинетику эфавиренза умеренной и тяжелой форм нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью).

Фармакокинетика эфавиренза не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, однако, менее 1% эфавиренза выделяется в неизменном виде с мочой, следовательно воздействие почечной недостаточности на выведение эфавиренза должно быть минимальным.

Фармакокинетика эфавиренза одинакова у мужчин и женщин и среди изученных расовых групп.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась.

Эфавиренз не изучался у детей младше 3 лет и весом меньше 13 кг.

Показания к применению

— в составе комбинированной противовирусной терапии инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) взрослых, подростков и детей от 3 лет и старше.

Режим дозирования

Лечение должен назначать врач с опытом лечения ВИЧ инфекции.

Комбинированная антиретровирусная терапия: Стокрин следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Стокрин можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2-х или 4-х недель лечения, а также больным, которые продолжают испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые: рекомендованная доза препарата Стокрин в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с или без ИП составляет 600 мг перорально 1 раз/сут.

Дети (до 17 лет с массой тела более 40 кг): рекомендованная суточная доза препарата Стокрин в комбинации с ИП и/или НИОТ для пациентов в возрасте до 17 лет с массой тела более 40 кг составляет 600 мг. Стокрин, в таблетках следует назначать только детям, которые способны легко глотать. Дети от 3 до 17 лет при весе тела от 13 до 40 кг могут принимать Стокрин в капсулах с меньшими дозировкам или в виде раствора. Безопасность и эффективность применения препарата Стокрин у детей до 3 лет и с массой тела менее 13 кг не установлены.

Побочное действие

Очень часто: сыпь.

Часто: зуд, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, усталость, депрессия, головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патология сновидений, нарушение внимания, головные боли, нарушение мозжечковой координации и равновесия.

Нечасто: гиперчувствительность, экссудативная полиморфная эритема, синдром Стивенса- Джонсона, панкреатит, аффективная лабильность, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, психоз, суицидальные идеи, агрессивное поведение, параноидные реакции, маниакальные реакции, ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление, тремор, нечеткость зрительного восприятия, звон в ушах, вертиго, приливы крови, гинекомастия.

Редко: острый гепатит, печеночная недостаточности, бред, невроз, завершенный суицид, фотоаллергический дерматит, комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю перифирического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию грудной железы и аккумуляция жира в задней части шеи (горб бизона), гипертриглицеридимия, гиперхолестеримия,инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактацемия.

Противопоказания к применению

— гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;

— тяжелые нарушения функции печени ( класс С по Чайлд-Пью);

— совместное назначение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи, с препаратами лекарственных растений, содержащими зверобой;

— беременность и период лактации;

— дети младше 3 лет и с массой тела менее 13 кг.

Применение при беременности и кормлении грудью

Стокрин не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода и нет других соответствующих лечебных альтернатив).

Неизвестно, выделяетсяли Стокрин с грудным молоком человека. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Применение при нарушениях функции печени

Следует соблюдать осторожность при назначении Стокрина пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести. Противопоказан при тяжелых нарушения функции печени ( класс С по Чайлд-Пью);

Применение у детей

Противопоказан у детей младше 3 лет и с массой тела менее 13 кг.

Особые указания

Стокрин не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

Если прием какого-либо антиретровирусного препарата, входящего в состав комбинированной терапии, прекращен в связи с подозрением на непереносимость, следует тщательно рассмотреть вопрос об одновременной отмене всех антиретровирусных лекарственных средств. После исчезновения симптомов непереносимости возобновление применения антиретровирусных препаратов следует начать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендованы в связи с повышением вероятности мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Психиатрические симптомы Пациенты, имевшие нарушения психики в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто возникала у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, смерти вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении. Следует проинформировать пациентов, что при возникновении таких симптомов, как тяжелая депрессия, психоз или суицидальное мышление, им следует немедленно обратиться к своему врачу, чтобы оценить возможную взаимосвязь возникновения симптомов с применением эфавиренза, и, при подтверждении взаимосвязи, определить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Следует соблюдать осторожность при назначении Стокрина пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести.

Кожная сыпь В клинических испытаниях Стокрина сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при непрерывном лечении. Соответствующие антигистаминные препараты и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Сообщалось о менее, чем 1% случаев образования волдырей, влажной десквамации или образования язв у больных, принимающих Стокрин. Случаи возникновения полиморфной эритемы или синдрома Стивенса – Джонсона составили 0,14%. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Стокрин нужно отменить. Эфавиренз не рекомендуется пациентам которые имели кожные реакции, представляющие угрозу жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона). При отмене лечения Стокрином следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Симптомы расстройства нервной системы В клинических исследованиях часто сообщалось о головокружении, бессоннице, сонливости, нарушениях концентрации и патологических сновидениях в качестве нежелательных эффектов у пациентов, принимавших эфавиренз в дозировке 600 мг/сут. Симптомы расстройства нервной системы, как правило, начинают проявляться в течение первого или второго дня лечения и обычно проходят после первых 2-4 недель. При появлении таких общих симптомов пациентов следует информировать о том, что они проходят при продолжении лечения и не являются предвестниками последующего развития любых других, реже встречающихся психиатрических симптомов.

Эпилептические припадки У пациентов, принимавших Стокрин, конвульсии наблюдались редко, в основном, при наличии эпилептических припадков в анамнезе. Пациентам, одновременно принимающим противосудорожные препараты, первично метаболизируемые через печень, например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, может потребоваться периодический мониторинг уровня в плазме. В исследовании взаимодействия с другими лекарственными препаратами, концентрации карбамазепина в плазме крови уменьшились при совместном введении карбамазепина со Стокрином. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе.

Воздействие пищи Введение Стокрина с пищей может усилить воздействие эфавиренза и привести к повышению частоты возникновения побочных эффектов. Такой эффект может наиболее сильно проявляться при приеме таблеток, чем при приеме твердых капсул. Можно рассмотреть прием Стокрина на голодный желудок, предпочтительно перед сном.

Синдром восстановления иммунитета Синдром восстановления иммунитета сообщался у пациентов, получавших комплексную антиретровирусную терапию (КАРТ), включая Стокрин. На начальном этапе лечения у пациента, иммунная система которого реагирует на КАРТ, может установиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, которые могут вызвать необходимость дальнейшей оценки или лечения.

Если прием какого-либо антиретровирусного препарата, входящего в состав комбинированной терапии, прекращен в связи с подозрением на непереносимость, следует тщательно рассмотреть вопрос об одновременной отмене всех антиретровирусных лекарственных средств. После исчезновения симптомов непереносимости возобновление применения антиретровирусных препаратов следует начать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендованы в связи с повышением вероятности мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Беременность и лактация

Стокрин не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода и нет других соответствующих лечебных альтернатив).

Неизвестно, выделяетсяли Стокрин с грудным молоком человека. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Применение эфавиренза может вызывать головокружение, ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Необходимо сообщить пациентам, что при возникновении таких симптомов следует избегать таких потенциально опасных работ, как управление автотранспортом или механизмами

Передозировка

Симптомы: наблюдается усиление симптомов со стороны нервной системы: головокружение, бессонница, сонливость, нарушение внимания и патология сновидений, головные боли.

Лечение: должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки стокрина не существует. Поскольку стокрин активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Лекарственное взаимодействие

Эфавиренз является индуктором CYP3A4 и CYP2B6. При одновременном применении со Стокрином других соединений, являющихся субстратами CYP3А4 или CYP2B6, может снизиться их концентрация в плазме.

Одновременный прием со средствами против ретровирусов

Фосампренавир кальция/ритонавир Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению фосампренавира кальция для регулирования совместного введения с фосампренавиром и ритонавиром.

АтазанавирСтокрин уменьшает эффект от воздействия атазанавира. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению атазанавира для регулирования совместного введения со Стокрином.

Индинавирнаблюдается снижение экспозиции индинавира и это следует принимать во внимание при выборе схем лечения, включающих Стокрин с индинавиром.

Индинавир/ритонавир При введении Стокрина по 600 мг 1 раз/сут с индинавиром/ритонавиром по 800/1000 мг два раза в сутки у пациентов с вирусом ВИЧ-1 (n=6), фармакокинетика индинавира и эфавиренза была в целом сопоставима с данными, полученными у неинфицированных добровольцев.

Лопинавир/ритонавир Значительное снижение Cmin лопинавира наблюдалось при совместном введении сочетания лопинавира/ритонавира со Стокрином по сравнению с тем, когда вводилось только сочетание лопинавира/ритонавира. При введении в комплексе со Стокрином необходимо рассмотреть повышение дозы капсул или раствора для перорального применения лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы или 6,5 мл) два раза в сутки с едой. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению таблеток лопинавира/ритонавира для регулирования совместного введения этого соединения со Стокрином.

Дарунавир/ритонавир При введении Стокрина (600 мг 1 раз/сут) в комплексе с дарунавиром/ритонавиром (800/100 мг один раз в сутки), можно получить субоптимальный Cmin дарунавира. Если Стокрин применяется в комплексе с дарунавиром/ритонавиром, дарунавир/ритонавир должны вводиться в дозировке 600/100 мг 2 раза/сут. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира для регулирования совместного введения со Стокрином.

Маравирок Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению маравирока для регулирования совместного введения со Стокрином.

Ритонавир При изучении одновременного введения Стокрина 600 мг (1 раз/сут перед сном) и ритонавира 500 мг (каждые 12 ч) неинфицированным добровольцам эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение печеночных ферментов). При применении Стокринавместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

Саквинавир При приеме саквинавира (1200 мг 3 раза/сут в форме мягкого желе) вместе со Стокрином AUC и Cmax саквинавира снижались на 62% и 45-50% соответственно. Применение Стокринав комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Боцепревир При введении эфавиренза (600 мг один раз в сутки) с боцепревиром (800 мг 3 раза/сут) остаточная концентрация боцепревира в плазме снижается (Cmin ↓ 44%). Клинические результаты такого наблюдаемого снижения не оценивались напрямую.

Антимикробные препараты

Рифампицины Рифампицин снизил AUC эфавиренза на 26% и Cmax на 20% у 12 неинфицированных добровольцев. При приеме с рифампином дозу Стокринанеобходимо увеличить до 800 мг/сут. Коррекция дозы рифампицина при приеме со Стокриномне рекомендована. В одно исследовании на неинфицированных добровольцах эфавиренз снизил Cmax и AUC рифабутина на 32% и 38%, соответственно, и повысил клиренс рифабутина. Рифабутин не имеет значительного эффекта на фармакокинетику эфавиренза. Такие данные показывают, что суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при введении с эфавирензом у пациентов весом 50 кг или более и что доза рифабутина может быть удвоена для режимов лечения, когда рифабутин дается 2 или 3 раза в неделю в комплексе со Стокрином.

Кларитромицин Одновременное применение Стокрина 400 мг 1 раз/сут с кларитромицином в дозировке 500 мг каждые 12 ч в течение семи дней приводило к значительному действию эфавиренза на фармакокинетику кларитромицина. При приеме вместе со Стокрином AUC и Cmax кларитромицина уменьшились на 39% и 26% соответственно, тогда как AUCи Cmax гидроксиметаболита кларитромицина при введении в комплексе со Стокриномувеличились на 34% и 49% соответственно. Клиническая значимость этих изменений уровня кларитромицина в плазме неизвестна. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме Стокринаи кларитромицина появилась сыпь. При применении Стокринавместе с кларитромицином коррекции дозы Стокринане требуется. Следует рассмотреть альтернативу кларитромицину.

Противогрибковые препараты

Вориконазол Совместное введение Стокрина перорально один раз в сутки) с вориконазолом (200 мг перорально каждые 12 ч) у неинфицированных добровольцев приводило к двустороннему взаимодействию. AUC и Cmax стабильного состояния вориконазола снизилось на 77 % и 61 %, соответственно, тогда как AUC и Cmax стабильного состояния эфавиренза повысилось на 44 % и 38 %, соответственно. Совместное введение стандартных дозы эфавиренза и вориконазола противопоказано

При совместном введении Стокринас вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола необходимо увеличить до 400 мг два раза в сутки, а дозу Стокрина необходимо уменьшить на 50%, т.е. до 300 мг раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить первоначальную дозу Стокрина.

Итраконазол Совместное введение эфавиренза (600 мг перорально 1 раз/сут) с итраконазолом (200 мг перорально каждые 12 ч) у неинфицированных добровольцев снизило стабильный уровень AUC, Cmax, и Cmin итраконазола на 39 %, 37 % и 44 %, соответственно, а те же показатели гидроксиитраконазола на 37 %, 35 % и 43 %, соответственно, в сравнении с введением только итраконазола. Воздействие на фармакокинетику эфавиренза не оказывалось. Поскольку рекомендации по дозировке итраконазола сделать нельзя, необходимо рассмотреть альтернативный вариант противогрибкового препарата.

Посаконазол Совместное введение Стокрина (400 мг перорально 1 раз/сут) с посаконазолом (400 мг перорально два раза в сутки) снизило AUC и Cmax посаконазола на 50% и 45% соответственно, в сравнении с приемом только посаконазола. Следует избегать одновременного приема посаконазола и Стокрина, если только польза для пациента не превышает риск.

Антималярийные вещества

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид Совместное введение Стокрина (600 мг 1 раз/сут) с атоваквоном и прогуанилом (250/100 мг разовой дозой) снизило AUC и Cmax 75% и 44% для атоваквона и AUC 43% для прогуанила через катализ глюкуронидации. При любой возможности следует избегать одновременного приема атоваквона/прогуанила со Стокрином.

Гиполипидемические вещества

Совместное введение эфавиренза с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы аторвастатином, правастатином или симвастатином показало снижение концентрации статина в плазме крови у неинфицированных добровольцев. Необходимо проводить периодический мониторинг уровня холестерина. Может потребоваться коррекция дозы статина.

Аторвастатин Совместное введение Стокрина (600 мг перорально один раз в сутки) с аторвастатином (10 мг перорально 1раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax стабильного состояния аторвастатина на 43% и 12%, соответственно, 2-гидрокси аторвастатина на 35% и 13%, соответственно, 4- гидрокси аторвастатина на 4% и 47%, соответственно, и общих ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы на 34% и 20%, соответственно, в сравнении с режимом введения только аторвастатина.

Правастатин Совместное введение Стокрина (600 мг перорально 1 раз/сут) с правастатином (40 мг перорально один раз в сутки) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax стабильного состояния правастатина на 40% и 18%, соответственно, в сравнении с режимом введения только правастатина.

Симвастатин Совместное введение Стокрина (600 мг перорально один раз в сутки) с симвастатином (40 мг перорально один раз в сутки) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax стабильного состояния симвастатина на 69% и 76%, соответственно, симвастатиновой кислоты на 58% и 51%, соответственно, общих активных ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы на 60 % и 62 %, соответственно, а общих ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы на 60% и 70%, соответственно, в сравнении с режимом введения только симвастатина.

Совместное введение эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не оказало воздействия на значения AUC или Cmax эфавиренза. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

Антикоагулянты

Варфарин/аценокумарол Концентрации в плазме и эффект потенциально увеличиваются или уменьшаются Стокрином.

Противосудорожные препараты

Карбамазепин Совместное введение Стокрина (600 мг перорально один раз в сутки) с карбамазепином (400 мг один раз в сутки) у неинфицированных добровольцев привело к двухстороннему взаимодействию. AUC, Cmax и Cmin карбамазепина в стабильном состоянии снизились на 27%, 20% и 35%, соответственно, тогда как AUC, Cmax и Cmin Стокринав стабильном состоянии снизились на 36%, 21%, и 47%, соответственно. AUC, Cmax и Cmin активного метаболита карбамазепина -карбамазепин-эпоксида в стабильном состоянии остались неизменными. Уровни карбамазепина в плазме необходимо периодически контролировать. Данные о совместном введении более высоких доз любых медицинских препаратов отсутствуют; следовательно, нельзя сделать рекомендации относительно дозировки, также необходимо рассмотреть альтернативную противосудорожную терапию.

Прочие противосудорожные препараты Данные по потенциальному взаимодействию Стокринас фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450 отсутствуют.При введении Стокринаодновременно с такими препаратами существует возможность снижения или увеличения концентраций каждого вещества в плазме; следовательно, необходимо проводить периодический мониторинг уровней содержания в плазме. Целевые исследования взаимодействия Стокринас вигабатрином или габапентином не проводились. Не ожидалось наличие клинически значимых взаимодействий, поскольку вигабатрин и габапентин выводится исключительно неизменными в моче и маловероятно, что они будут конкурировать за метаболические ферменты и пути выведения, аналогичные метаболическим ферментам и путям выведения Стокрина.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Гормональные контрацептивы

Оральные При совместном введении оральных контрацептивов (этинил эстрадиола 0,035 мг/норгестимата 0,25 мг один раз в сутки) и Стокрина (600 мг 1 раз/сут) в течение 14 дней, Стокрин не оказывал воздействия на концентрации этинил эстрадиола, но концентрации в плазме норелгестромина и левоногестрела, активных метаболитов норгестимата, значительно увеличивались в присутствии эфавиренза (64%, 46%, и 82% понижение в AUC, Cmax и Cmin норелгестромина, соответственно и 83%, 80%, и 86% понижение в AUC, Cmax и Cmin, левоногестрела соответственно). Клиническая значимость этих эффектов не известна. Эффект этинил эстрадиола / норгестимата на концентрацию Стокрина в плазме не наблюдался.

Инъекции Информация относительно Стокрина и впрыскиваемой гормональной контрацепции ограничена. В трехмесячном исследовании лекарственного взаимодействия депо-медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) и Стокрина, уровни прогестерона в плазме для всех субъектов остались ниже 5 нг/мл, с учетом подавления овуляции.

Имплантаты Взаимодействие между этоногестрелом и Стокрином не изучалось. Можно ожидать увеличенного воздействия этоногестрела (индукция CYP3A4), также есть нерегулярные постмаркетинговые отчеты о неэффективности методов контрацепции этоногестрелом у пациентов, принимавших Стокрин.

Иммуносупрессанты При введении иммуносупрессантов, метаболизируемых CYP3A4 (например, циклоспорина, такролимуса или сиролимуса) с эфавирензом, можно ожидать понижения воздействия иммуносупрессантов вследствие индукции CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы иммуносупрессантов. При начале или прекращении терапии Стокриномрекомендован тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессантов в течение минимум 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

Метадон В исследовании ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков совместное введение эфавиренза с метадоном привело к снижению уровней метадона в плазме и симптомам выведения наркотиков. Доза метадона повышалась на 22% в среднем для облегчения симптомов выведения. Необходимо проводить мониторинг пациентов на наличие симптомов выведения и при необходимости повышать дозу метадона у них для облегчения симптомов выведения.

Зверобой (зверобой продырявленный) Пациенты, принимающие Стокрин, не должны одновременно принимать препараты, содержащие зверобой (зверобой продырявленный), поскольку может ожидаться снижение концентрация эфавиренза в плазме. Такое воздействие возникает вследствие индукции CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развития резистентности.

Антидепрессанты При совместном введении пароксетина и Стокрин клинически значимые эффекты на фармакокинетические параметры отсутствовали. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном введении Стокрина и пароксетина. Сертралин не изменяет существенно фармакокинетику эфавиренза. Стокрин снизил Cmax, C24 и AUC сертралина на 28,6?46,3%. Дозу сертралина необходимо увеличить при введении с эфавирензом для компенсации стимуляции метаболизма сертралина эфавирензом. Увеличение дозы сертралина определяется клиническим откликом. Снижение AUC и Cmax бупропиона (150 мг однократной дозой, замедленное высвобождение) при введении со Стокрином (600 мг 1 раз/сут) на 55% и 34% соответственно. AUC гидроксибупропиона повысился вследствие индукции CYP2B6 на 50%. Увеличение дозы бупропиона определяется клиническим откликом, но не должно превышать максимальную рекомендуемую дозу. Коррекция дозы Стокрина не требуется.

Цетиризин Цетиризин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетические параметры эфавиренза. Стокрин понизил Cmax цетиризина на 24%, но не изменил AUC цетиризина. Такие изменения не рассматриваются в качестве клинически значимых. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном введении Стокрина и цетиризина.

Лоразепам Стокринповысил Cmax и AUC лоразепама на 16,3% и 7,3%, соответственно. Маловероятно, что фармакокинетическое взаимодействие Стокринана лоразепам будет клинически значимым. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном введении Стокрина и лоразепама.

Антагонисты кальция Коррекции дозы Стокрина при введении с дилтиаземом не требуется.

Данные по потенциальному взаимодействию Стокрина с другими антагонистами кальция, кроме субстратов фермента CYP3A4 (например, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин) отсутствуют. При одновременном введении Стокрина с одним из таких препаратов существует вероятность снижения концентраций антагониста кальция в плазме. Коррекция дозы определяется клиническим откликом.

Испытательное взаимодействие с каннабиоидами Стокрин не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Стокрин, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при использовании анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который применялся для скрининга, но не при использовании других анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше 30о С в недоступных для детей местах.

Срок хранения - 3 года.