Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ТАФИНЛАР® (ТAFINLAR)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: GlaxoSmithKline Trading Services, Limited (Ирландия)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ
Активное вещество: дабрафениб
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту капс. 75 мг: 28 или 120 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020852 от 07.10.2014 - Действующее

Капсулы непрозрачные, размер №1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета, с надписью "GS LHF" на крышечке и "75 mg" на корпусе; содержимое капсул - белого цвета или слегка окрашенное.

1 капс.
дабрафениба мезилат микронизированный* 88.88 мг,
 что соответствует содержанию дабрафениба 75 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав оболочки капсулы: непрозрачный розовый - титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), гипромеллоза.
Состав чернил (S-1-17822 или S-1-17823): шеллак, краситель железа оксид черный (E172), пропиленгликоль, аммония гидроксид, бутанол, 2-пропанол.

28 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
120 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

* Дабрафениба мезилат - форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1.185 мг соли (ММ=615.68) эквивалентно 1.00 мг свободного основания (ММ=519.57).


Описание лекарственного препарата ТАФИНЛАР® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50% случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95% мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC50 для которых составляют 5 нмоль и 3.2 нмоль, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Дабрафениб подавляет основной фармакодинамический биомаркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и у животных.

У пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы клеток опухоли до исходного уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения препарата (150 мг 2 раза/сут, интервал между приемами препарата - 12 ч).

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, Cmax достигается через 2 ч после приема внутрь (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95% (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба (Cmax и AUC) увеличивается дозозависимо (при применении в дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза/сут) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее значение соотношения кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0.73. После применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут среднее геометрическое Cmax, AUC0-t и концентрация перед приемом дозы (Сt) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×ч/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Cmax и AUC уменьшаются на 51% и 31%, соответственно) и замедляет всасывание, по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99.7%). Vd в равновесном состоянии после в/в введения в микродозе составляет 46 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергаться неферментативиому декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и реабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. После повторного приема препарарта соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный Т1/2 дабрафениба после приема внутрь - 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Конечный Т1/2 гидроксидабрафениба соответствует Т1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным Т1/2 (21-22 ч). Плазменный клиренс дабрафениба после в/в введения составляет 12 л/ч.

Основной путь элиминации после перорального применения - выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). С мочой выделяется лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного анализа у 65 пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (согласно классификации Национального института рака), включенных в клиническое исследование, клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени (различия 4%). Кроме того, нарушение функции печени легкой степени не оказывало значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

По данным популяционного анализа у 233 пациентов с нарушениями функции почек легкой степени (СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м2) и 30 пациентов с нарушениями функции почек средней степени (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2), включенных в исследование, было установлено, что влияние нарушений функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба при приеме препарата внутрь было слабым (<6% для пациентов обеих групп) и клинически незначимым. Нарушение функции почек легкой и средней степени также не оказывало значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%), по сравнению с аналогичными показателями у лиц в возрасте до 75 лет.

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на Vd после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Влияние дабрафениба на другие препараты

Дабрафениб представляет собой индуктор CYP3A4 и CYP2C9 и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу, а также может увеличивать активность транспортеров. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое увеличение уровней мРНК CYP2B6 и CYP3A4, вплоть до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями, и, как было показано, является индуктором CYP3A4 и CYP2C9 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) Сmax и AUC снижались на 61% и 74%, соответственно. В отдельном исследовании у 14 пациентов повторное применение дабрафениба приводило к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33% соответственно, с небольшим увеличением Сmax (18% и 19% соответственно).

Хотя дабрафениб и его метаболиты гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР) ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов OAT1 и ОАТ3 in vitro. Основываясь на клиническом воздействии риск межлекарственного взаимодействия минимален. Было показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами средней мощности белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP). Тем не менее, основываясь на клиническом воздействии, риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Ни дабрафениб, ни 3 его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин (Pgp) in vitro.

Влияние других препаратов на дабрафениб

Исследования на микросомах печени человека позволяют предположить, что CYP2C8 и CYP3A4 являются основными изоферментами, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, в то время как гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами фермента CYP3A4. Фармакокинетические данные показывают умеренное увеличение Сmах (33%) и AUC (71%) дабрафениба при повторном введении одновременно с кетоконазолом, увеличение AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (на 82% и 68%, соответственно) и снижение AUC карбоксидабрафениба (на 16%).

Совместное применение дабрафениба и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) приводит к увеличению AUC дабрафениба (47%) при повторном введении без соответствующего изменения концентрации метаболитов.

Дабрафениб является субстратом Р-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1 in vitro. Тем не менее, данные переносчики оказывали минимальное воздействие на биодоступность и выведение дабрафениба при его пероральном применении, риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Показания к применению

— лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (в качестве монотерапии).

Режим дозирования

Для подбора пациентов для терапии препаратом Тафинлар® в качестве монотерапии необходимо подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного и валидированного теста.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар® не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Препарат Тафинлар® следует принимать внутрь, не позднее, чем за 1 ч до приема пищи, или не раньше чем через 2 ч после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар® следует принимать каждый день в одно и то же время.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 150 мг 2 раза/сут (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг).

Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Монотерапия

Тактика сдерживания побочных реакций может потребовать прерывания лечения, снижения дозы вплоть до прекращения лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание терапии не рекомендуются в случае возникновения побочных реакций в виде кожной плоскоклеточной карциномы или возникновения новой первичной меланомы.

Лечение следует прервать, если температура пациента повышается до ≥38.5°С. Пациенты должны быть обследованы для выявления признаков и симптомов инфекции.

Снижение рекомендуемой дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Не рекомендуется снижать дозу ниже 50 мг 2 раза/сут.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы препарата Тафинлар®

Критерии получаемой дозы Режим дозирования
Полная доза 150 мг 2 раза/сут
Первое снижение 100 мг 2 раза/сут
Второе снижение 75 мг 2 раза/сут
Третье снижение 50 мг 2 раза/сут

Изменение дозы

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Изменение дозы или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥38.5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции, доза составляла не менее 50 мг 2 раза/сут.

Таблица 2. Рекомендуемая схема модификации дозы препарата Тафинлар®

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)* Модификация дозы препарата Тафинлар®
Степень 1-2 (переносимые) Продолжение лечения, контроль состояния пациента с учетом клинических показаний.
Степень 2 (непереносимые) или степень 3 Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0-1 степени, при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень.
Степень 4 Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0-1 степени; при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень.

* - степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза не должна превышать 150 мг 2 раза/сут.

При развитии симптомов токсичности, связанной с приемом препарата Тафинлар®, необходимо снизить дозу, прервать или прекратить прием, за исключением случаев, указанных ниже.

Лихорадка

Тактика сдерживания лихорадки: в случае повышения температуры пациента ≥38.5°С прием препарата Тафинлар® следует приостановить. Необходимо подключение антипиретических препаратов (ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол). Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов инфекции.

После разрешения лихорадки можно возобновить прием препарата Тафинлар® с надлежащей антипиретической профилактикой либо в той же дозе, которая принималась ранее, либо снизить дозу на один уровень, если лихорадка повторяется и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность.

Следует рассмотреть необходимость назначения кортикостероидов для приема внутрь в случаях, когда обычные антипиретические препараты не являются достаточно эффективными.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар® при тяжелых нарушениях функции почек.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции печени легкой степени не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при нарушениях функции печени средней или тяжелой степени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар® при нарушениях функции печени средней или тяжелой степени.

Побочное действие

Объединенные данные по безопасности получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30% пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (≥15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: очень часто - папиллома; часто - акрохордон (нитевидная бородавка, мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто - новый случай первичной меланомы.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны органа зрения: нечасто - увеит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея; часто - запор; нечасто - панкреатит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - ринофарингит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - острая почечная недостаточность; редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто - актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях.

Прочие: очень часто - астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто - гипофосфатемия, гипергликемия, гриппоподобный синдром; нечасто - гиперчувствительность.

Противопоказания к применению

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— гиперчувствительность к дабрафенибу или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Трафинлар® не следует назначать беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания.

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии. Препарат Тафинлар® может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции (например, барьерные методы). Если беременность наступила в период приема препарата Трафинлар®, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Нет данных о выделении дабрафениба с грудным молоком. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Трафинлар® с учетом важности приема препарата для матери.

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Применение при нарушениях функции печени
Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар® при нарушениях функции печени средней или тяжелой степени.
Применение при нарушениях функции почек
Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар® при тяжелых нарушениях функции почек.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Применение у детей
Применение препарата противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Особые указания

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при монотерапии дабрафенибом или при применении в комбинации с траметинибом. Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при назначении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом. У пациентов с синдромом лихорадки, получавших препарат Тафинлар® в дозе 150 мг 2 раза/сут в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз/сут, около половины впервые выявленных случаев лихорадки произошли в первый месяц терапии. Примерно у половины таких пациентов лихорадка проявлялась однократно. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и артериальной гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек во время и после тяжелых эпизодов лихорадки.

Подобные серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, обычно возникали в первый месяц приема препарата. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия. Для контроля приступов лихорадки необходимо следовать рекомендациям, описанным в разделе "Режим дозирования".

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, получавших Тафинлар®.

При монотерапии препаратом Тафинлар® примерно 70% случаев развития данной патологии происходили в первые 12 недель лечения, с медианой времени до появления симптомов в 8 недель. Более 90% пациентов при развитии плоскоклеточного рака кожи продолжали лечение без изменения дозы препарата.

Перед началом лечения и во время терапии препаратом Тафинлар® следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 мес на протяжении всего курса терапии. Необходим контрольный осмотр каждые 2-3 мес в течение 6 мес после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, терапию препаратом Тафинлар® следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, получавших Тафинлар®. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 мес терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной локализации (вторичные/рецидивирующие)

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа с RAS-мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что увеличивало риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих Тафинлар®. Пациенты должны находиться под медицинским контролем, согласно клиническим показаниям.

Необходимо наблюдение за злокачественными образованиями иной локализации (вторичными/рецидивирующими) в течение 6 мес после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

Панкреатит

О панкреатите сообщалось в <1% случаев применения дабрафениба. Один из случаев произошел в первый день применения и повторился при следующем приеме в сниженной дозе. При необъяснимой боли в животе необходимо определить активность амилазы и липазы в сыворотке крови. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением при возобновлении приема препарата после эпизода панкреатита.

Увеит

Терапия препаратом Тафинлар® ассоциировалась с развитием увеита (включая ирит). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Комбинация с траметинибом

При необходимости применения данной комбинации следует ознакомиться с разделом "Особые указания" инструкции по применению траметиниба.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния препарата Тафинлар® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства препарата Тафинлар® свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тафинлар®.

Передозировка

Симптомы: на сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза/сут).

Лечение: специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить Тафинлар® и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

Лекарственное взаимодействие

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3А4. Совместное применение кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71% и 47% соответственно. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии препаратом Тафинлар® следует, по возможности, применять альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при назначении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с препаратом Тафинлар®.

Препараты, влияющие на рН желудочного сока

Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхних отделов ЖКТ (например, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, антациды) могут изменить растворимость дабрафениба и снизить его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При назначении дабрафениба совместно с ингибиторами протонового насоса, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или антацидами системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние на эффективность препарата Тафинлар® в данном случае не установлено.

Влияние препарата Тафинлар® на другие лекарственные средства

Дабрафениб индуцирует CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу, а также может увеличивать активность транспортеров (например, Р-гликопротеина (P-gp)).

При совместном применении мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается.

При одновременном применении S-варфарина и дабрафениба AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшается.

Одновременное применение препарата Тафинлар® и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если назначение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант применения альтернативных лекарственных средств.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.