Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ТАСИГНА® (TASIGNA)

C осторожностью применяется при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ
Активное вещество: нилотиниб
Форма выпуска, состав и упаковка

ТАСИГНА
Препарат отпускается по рецепту капс. 150 мг: 28 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 020682 от 23.07.2014 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, красного цвета, размер 1, с надписью черными чернилами вдоль оси капсулы "NVR" и "BCR" (печать между крышкой и телом капсулы не определена); содержимое капсул - порошок от белого до желтоватого цвета.

1 капс.
нилотиниба гидрохлорида моногидрат 165.45 мг,
 что соответствует содержанию нилотиниба 150 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер (188), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки капсул: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172).
Состав краски для надписи: шеллак (Е904), спирт метилированный промышленный, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), 2-пропанол.

4 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.



ТАСИГНА
Препарат отпускается по рецепту капс. 200 мг: 28 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 013836 от 23.07.2014 - Действующее

Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, светло-желтого цвета, размер 0, с красной надписью "NVR" и "TKI" вдоль оси капсулы (печать между крышкой и телом капсулы не определена); содержимое капсул - порошок от белого до желтоватого цвета.

1 капс.
нилотиниба гидрохлорида моногидрат 220.6 мг,
 что соответствует содержанию нилотиниба 200 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер (188), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки капсул: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).
Состав краски для надписи: шеллак (Е904), спирт дегидрированный, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), 2-пропанол, раствор аммиака концентрированный, калия гидроксид.

4 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ТАСИГНА® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Является селективным ингибитором активности протеинтирозинкиназы BCR-ABL-онкопротеина как в клеточных линиях, так и в первичных лейкемических клетках с положительной Филадельфийской хромосомой. Препарат связывается с местом связывания АТФ таким образом, что является мощным ингибитором нормального BCR-ABL и сохраняет активность против 32 из 33 иматиниб-резистентных мутировавших форм BCR-ABL. Вследствие этой биохимической активности нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных лейкемических клетках с положительной Филадельфийской хромосомой, взятых от пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). На моделях ХМЛ у мышей нилотиниб при пероральном введении снижает опухолевую массу и продлевает выживаемость.

Препарат Тасигна® не эффективен или проявляет незначительный эффект против большинства других исследованных протеинкиназ, включая Src, за исключением PDGF, KIT, CSF-1R, DDR и эфринрецепторных киназ, которые он ингибирует при концентрациях в диапазоне, достигаемом после перорального приема в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (таблица 1).

Таблица 1. Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)

BCR-ABL PDGFR KIT
20 69 210
Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь препарата Тасигна® Cmax нилотиниба достигается через 3 ч. Всасывание нилотиниба после перорального введения достигает 30%. Абсолютная биодоступность нилотиниба не установлена. При сравнении с пероральным питьевым раствором (pH 1.2-1.3) относительная биодоступность капсулы нилотиниба составляет приблизительно 50%.

В исследовании с участием здоровых добровольцев Cmax и AUC нилотиниба увеличиваются до 112% и 82% соответственно, при приеме препарата Тасигна® с пищей по сравнению с приемом препарата натощак. Прием препарата Тасигна® через 30 мин или через 2 ч после еды увеличивает биодоступность нилотиниба на 29% и 15% соответственно. Всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться приблизительно на 48% и 22% у пациентов с тотальной гастрэктомией или частичной гастрэктомией соответственно.

Линейность/нелинейность: экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии зависела от дозы с менее чем дозопропорциональным увеличением системной экспозиции при дозах свыше 400 мг 1 раз/сут. Суточная системная экспозиция нилотиниба при назначении 400 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии на 35% выше, чем при дозе 800 мг 1 раз/сут. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозе 400 мг 2 раза/сут приблизительно на 13.4% выше, чем при дозе 300 мг 2 раза/сут. По сравнению с дозой 300 мг 2 раза/сут средние минимальные и пиковые концентрации нилотиниба в течение 12 месяцев были приблизительно на 15.7% и 14.8% больше после приема в дозе 400 мг 2 раза/сут. Отсутствовало значительное увеличение экспозиции нилотиниба при увеличении дозы с 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.

Равновесное состояние, в основном, достигалось к 8 сут. Увеличение системной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было приблизительно 2-кратным для дозы 400 мг 1 раз/сут и 3,8-кратным для дозы 400 мг 2 раза/сут.

Исследование биодоступности/биоэквивалентности: применение нилотиниба в однократной дозе 400 мг в форме 2 капсул по 200 мг, когда содержимое каждой капсулы диспергировалось в одной чайной ложке яблочного пюре, показало биоэквивалентность применению однократной дозы из 2 невскрытых капсул по 200 мг.

Распределение

Соотношение нилотиниба в крови/плазме составило 0.68. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 98% по результатам экспериментов in vitro.

Метаболизм

Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Нилотиниб является основным циркулирующим компонентом в сыворотке. Ни один из метаболитов не вносит существенного вклада в фармакологическую активность нилотиниба.

Выведение

После однократного введения нилотиниба более 90% дозы выводилось в течение 7 дней преимущественно с калом. Неизменный препарат составлял 69% от полученной дозы.

Средний кажущийся T1/2 по данным фармакокинетики при ежедневном приеме в многократных дозах составил порядка 17 ч. Вариабельность фармакокинетики нилотиниба у разных пациентов была умеренной или высокой (коэффициент вариабельности: 33%-43%).

Показания к применению

— впервые выявленная хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ-ХФ) у взрослых пациентов;

— хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) и в фазе акселерации (ХМЛ-ФА) с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ-ФА) у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью хотя бы одного из видов предшествующей терапии, включая иматиниб.

Режим дозирования

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ.

Препарат Тасигна® можно применять в комбинации с гемопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или ГКСФ, если это показано клинически. По клиническим показаниям препарат Тасигна® можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом.

Препарат Тасигна® следует принимать 2 раза/сут с приблизительно 12-часовым интервалом. Не следует принимать препарат одновременно с пищей. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Не следует принимать пищу за 2 ч до приема препарата и в течение 1 ч после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно перемешать с 1 чайной ложкой яблочного пюре и принять незамедлительно. Не следует использовать более 1 ложки яблочного пюре, а также не следует употреблять никакой другой пищи.

В случае пропуска дозы пациент не должен принимать дополнительную дозу, но следует принять следующую дозу препарата по расписанию.

Мониторинг терапии препаратом Тасигна® у больных Ph+ ХМЛ следует проводить как в плановом порядке, так и при модификации терапии для определения субоптимального ответа, потери ответа на терапию, нарушения приверженности к терапии пациентом или возможного взаимодействия препаратов. При определении результатов мониторинга следует руководствоваться надлежащим руководством по лечению ХМЛ.

Дозирование у пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ

Рекомендуемая доза препарата Тасигна® составляет 300 мг 2 раза/сут. Терапию следует продолжать до тех пор, пока у пациента отмечается польза от приема препарата.

Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к предыдущей терапии, включая иматиниб

Рекомендуемая доза препарата Тасигна® составляет 400 мг 2 раза/сут. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется ответ на терапию.

Коррекция или изменение дозы

Перед началом терапии препаратом Тасигна® рекомендуется провести ЭКГ, которую следует повторить через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала применения препарата Тасигна® необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови следует периодически контролировать в течение всего курса терапии, особенно у пациентов с риском возникновения таких нарушений электролитного баланса.

Повышение уровня холестерина в сыворотке крови было зарегистрировано во время терапии препаратом Тасигна®. Липидный профиль следует оценивать до начала терапии препаратом Тасигна®, через 3 и 6 месяцев после начала терапии и, по крайней мере, 1 раз в год во время постоянной терапии.

Были зарегистрированы случаи повышения уровня глюкозы в крови на фоне терапии. Следует определить уровень глюкозы до начала лечения и контролировать его во время терапии.

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли, перед началом терапии препаратом Тасигна® рекомендуется коррекция клинически значимой дегидратации и высокого уровня мочевой кислоты.

Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата Тасигна® и/или в уменьшении дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанных с основным заболеванием лейкемией.

Таблица 2. Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Впервые выявленная ХМЛ-ХФ
при дозе 300 мг/сут 2 раза/сут
ХМЛ-ХФ при наличии резистентности
или непереносимости
при дозе 400 мг 2 раза/сут
АКН* <1×109
и/или
количество тромбоцитов <50×109
1. Прекратить применение препарата Тасигна® и контролировать формулу крови.
2. Возобновить применение препарата Тасигна® в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН >1×109/л и/или количество тромбоцитов >50×109/л.
3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг 1 раз/сут.
ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости
при дозе 400 мг 2 раза/сут
АКН* <0.5×109
и/или количество тромбоцитов <10×109
1. Прекратить применение препарата Тасигна® и контролировать формулу крови.
2. Возобновить применение препарата в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН >1×109/л и/или количество тромбоцитов >20×109/л.
3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг 1 раз/сут.

* АКН = абсолютное количество нейтрофилов.

В случае развития клинически значимой негематологической токсичности (умеренной тяжести или тяжелой) прием препарата следует приостановить, с последующим возможным возобновлением в дозе 400 мг 1 раз/сут после исчезновения токсических явлений. При целесообразности с клинической точки зрения можно попытаться повторно увеличить дозу до 300 мг (впервые выявленная Ph+ ХМЛ-ХФ) или 400 мг (резистентность или непереносимость Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-АФ) 2 раза/сут.

Дозирование у пациентов особых групп

При повышении активности липазы до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг 1 раз/сут или приостановить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

При повышении уровня билирубина или активности печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг 1 раз/сут или приостановить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Эффективность и безопасность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста. Приблизительно 12% и 30% участников клинических исследований (впервые выявленная Ph+ ХМЛ-ХФ, и Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости) были в возрасте ≥65 лет. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 1.5 раза превышавшей ВГН. Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца.

Побочное действие

Результаты исследования безопасности нилотиниба основываются на данных наблюдения у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ, полученных в рамках открытого рандомизированного исследования III фазы с использованием активного препарата в качестве контроля, и пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости, послуживших основанием для представленных показаний (таблица 3, A-C).

Пациенты с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ

Представленные ниже данные демонстрируют влияние препарата Тасигна® в рамках рандомизированного исследования III фазы у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших препарат в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза/сут (n=279). Медиана терапии составила 60.5 месяцев (диапазон от 0.1 до 70.8 месяцев).

Негематологические побочные реакции, зарегистрированные в категории очень часто (≥10%), включали сыпь, зуд, головную боль, тошноту, усталость, алопецию, мышечную боль и боль в верхней части живота. Большинство указанных побочных реакций имели незначительную и умеренную степень тяжести (степень 1 или 2). Такие побочные реакции, как запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, боль в суставах, боль в животе, периферический отек, рвота и слабость, наблюдались реже (<10% и ≥5%), имели незначительную и умеренную степень тяжести, подлежали контролю и, в целом, не требовали снижения дозы. Плевральные и перикардиальные выпоты, независимо от причины, наблюдались, соответственно, в 2% и <1% случаев у пациентов, получавших препарат Тасигна® в дозе 300 мг 2 раза/сут. Желудочно-кишечное кровотечение, независимо от причины, наблюдалось у 3% данных пациентов.

Изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии при рекомендуемой дозе нилотиниба в 300 мг 2 раза/сут составляло 6 мс. В группе с дозой нилотиниба 400 мг 2 раза/сут и иматиниба 400 мг 1 раз/сут, изменение среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составило 6 мс и 3 мс соответственно. Во время приема препарата Тасигна® ни у одного пациента из всех терапевтических групп не наблюдалось абсолютное значение QTcF >500 мс, а также не отмечались случаи двунаправленной желудочковой тахикардии. Увеличение QTcF по сравнению с исходным уровнем свыше 60 мс наблюдалось у 5 пациентов, принимавших препарат Тасигна® (один пациент в группе с дозой 300 мг 2 раза/сут и четыре пациента в группе с дозой 400 мг 2 раза/сут).

Ни у одного из пациентов в лечебных группах фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в ходе терапии не была ниже 45%. Не было также пациентов со снижением ФВЛЖ на 15% или более от исходного уровня.

В лечебных группах отсутствовали случаи внезапной смерти.

В группе нилотиниба 300 мг 2 раза/сут гематологические побочные действия включали миелосупрессию: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемия (8%). Биохимические побочные реакции включали повышенный уровень АЛТ (24%), гипербилирубинемию (16%), повышенный уровень АСТ (12%), повышение уровня липазы (11%), повышение уровня билирубина в крови (10%), гипергликемию (4%), гиперхолестеринемию (3%) и гипертриглицеридемию (<1%). Отклонения лабораторных показателей 3-4 степени представлены в таблице 4.

Отмена терапии вследствие побочных реакций наблюдалась у 10% пациентов.

Пациенты с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости

Представленные ниже данные демонстрируют влияние препарата Тасигна® в рамках открытого многоцентрового исследования у 458 пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (n=321) и ХМЛ-ФА (n=137), имевших резистентность или непереносимость, по крайней мере, к одной предшествующей терапии, включая иматиниб, и получавших рекомендованную дозу в 400 мг 2 раза/сут.

Негематологические побочные реакции, зарегистрированные в категории очень часто (≥10% в совместных ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА контингентах больных), включали в себя сыпь, зуд, тошноту, усталость, головную боль, запор, диарею, рвоту и мышечную боль. Большинство данных побочных реакций имели незначительную и умеренную степень тяжести. Такие побочные реакции, как алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, боль в суставах, боль в костях, боль в животе, периферический отек и слабость, отмечались реже (<10% и ≥5%) и имели незначительную или умеренную степень тяжести (степень 1 или 2).

Плевральные и перикардиальные выпоты, а также задержка жидкости наблюдались у <1% пациентов, получавших препарат Тасигна®. Сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов. Желудочно-кишечные и ЦНС кровотечения зарегистрированы у 1% и <1% пациентов соответственно.

Значение QTcF свыше 500 мс отмечалось у 4 пациентов (<1%) в данном исследовании. Случаи двунаправленной желудочковой тахикардии (преходящей или стойкой) не отмечались.

Гематологические побочные действия включали миелосупрессию: тромбоцитопению (31%), нейтропению (17%) и анемию (14%). Отклонения гематологических показателей 3-4 степени представлены в таблице 4.

Отмена терапии вследствие побочных реакций отмечалась у 16% пациентов с ХФ и 10% пациентов с ФА.

Наиболее часто

Негематологические побочные реакций (за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей ), зарегистрированные, как минимум, у 5% пациентов в любом из клинических исследований препарата Тасигна®, представлены в Таблице 3. Побочные реакции классифицированы по частоте, где наиболее частые случаи представлены первыми. Побочные реакции в каждой частотной группе приведены в убывающем по тяжести побочного действия порядке. Кроме того, соответствующая частотная категория по каждому побочному действию приведена согласно следующим условиям классификации (CIOMS III): очень часто (≥1/10%) или часто (≥1/100, <1/10). Частота случаев основывается на наиболее высоком показателе среди групп препарата Тасигна® в рамках двух исследований.

Таблица 3. Наиболее часто наблюдаемые негематологические побочные реакции (≥5% в любой из групп препарата Тасигна®)

А.

Частота Побочная
реакция
Впервые выявленная Ph+ ХМЛ-ХФ
Анализ на протяжении 60 месяцев
Тасигна®
300 мг
2 раза/сут
Тасигна®
400 мг
2 раза/сут
Иматиниб
400 мг
1 раз/сут
Все степени
Число пациентов n=279
%
n=277
%
n=280
%
Со стороны обмена веществ
Часто Снижение аппетита1 4 4 3
Со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль 16 22 10
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто Тошнота 14 21 35
Запор 10 7 3
Диарея 9 7 31
Рвота 6 9 19
Часто Боль в верхней части живота 10 9 8
Боль в животе 6 6 4
Диспепсия 5 5 6
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Очень часто Сыпь 33 39 14
Зуд 18 16 6
Алопеция 10 14 6
Сухость кожи 10 12 5
Часто Эритема 3 6 3
Со стороны костно-мышечной системы
Очень часто Мышечная боль 10 12 13
Часто Боль в суставах 8 10 8
Мышечные спазмы 9 9 30
Боль в костях 4 5 4
Боль в конечностях 5 3 8
Общие реакции
Очень часто Усталость 12 11 13
Часто Астения 9 5 9
Периферические отеки 5 7 18

B.

Частота Побочная
реакция
Впервые выявленная Ph+ ХМЛ-ХФ
Анализ на протяжении 60 месяцев
Тасигна®
300 мг
2 раза/сут
Тасигна®
400 мг
2 раза/сут
Иматиниб
400 мг
1 раз/сут
Степени 3 или 4 (%)
Число пациентов n=279
%
n=277
%
n=280
%
Со стороны обмена веществ
Часто Снижение аппетита1 0 0 0
Со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль 2 1 <1
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто Тошнота <1 1 <1
Запор 0 <1 0
Диарея <1 0 3
Рвота 0 1 0
Часто Боль в верхней части живота 1 0 <1
Боль в животе 0 <1 0
Диспепсия 0 <1 0
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Очень часто Сыпь <1 3 2
Зуд <1 <1 0
Алопеция 0 0 0
Сухость кожи 0 0 0
Часто Эритема 0 0 0
Со стороны костно-мышечной системы
Очень часто Мышечная боль <1 <1 <1
Часто Боль в суставах <1 0 <1
Мышечные спазмы 0 <1 1
Боль в костях 0 <1 <1
Боль в конечностях <1 <1 <1
Общие реакции
Очень часто Усталость 0 <1 1
Часто Астения <1 <1 0
Периферические отеки <1 0 0

C.

Частота Побочная
реакция
Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости
Анализ на протяжении 24 месяцев
Тасигна® 400 мг 2 раза/сут
Все степени
(%)
Степени 3/4
(%)
ХМЛ-ХФ
Степени 3/4
(%)
ХМЛ-ФА
Степени 3/4
(%)
Число пациентов n=458
%
n=458
%
n=321
%
n=137
Со стороны обмена веществ
Часто Снижение аппетита1 8 <1 <1 0
Со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль 15 1 2 <1
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто Тошнота 20 <1 <1 <1
Запор 12 <1 <1 0
Диарея 11 2 2 <1
Рвота 10 <1 <1 0
Часто Боль в верхней части живота 5 <1 <1 0
Боль в животе 6 <1 <1 <1
Диспепсия 3 0 0 0
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Очень часто Сыпь 28 1 2 0
Зуд 24 <1 <1 0
Алопеция 9 0 0 0
Сухость кожи 5 0 0 0
Часто Эритема 5 <1 <1 0
Со стороны костно-мышечной системы
Очень часто Мышечная боль 10 <1 <1 <1
Часто Боль в суставах 7 <1 1 0
Мышечные спазмы 8 <1 <1 0
Боль в костях 6 <1 <1 0
Боль в конечностях 5 <1 <1 <1
Общие реакции
Очень часто Усталость 17 1 1 <1
Часто Астения 6 0 0 0
Периферические отеки 6 0 0 0

1 также включает предпочтительный термин - анорексия

В таблице проценты округлены до целых чисел.

Дополнительные данные клинических исследований

Следующие побочные реакции наблюдались у пациентов в рамках клинических исследований препарата Тасигна® в рекомендуемых дозах с частотой менее 5%.

Определение частоты побочных реакций: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), частота неизвестна - единичные случаи.

Также приведены побочные реакции, касающиеся отклонений от нормы лабораторных показателей с классом частоты очень часто (≥1/10), не включенные в Таблицу 3.

Данные побочные реакции, полученные в результате двух клинических исследований, включены на основании клинической значимости и упорядочены в убывающем по тяжести побочного действия порядке в пределах каждой категории: (1) анализ на протяжении 60 месяцев по впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ и (2) анализ на протяжении 24 месяцев по Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит); нечасто - пневмония, бронхит, инфекции мочевых путей, герпесвирусная инфекция, кандидоз (включая оральный кандидоз), гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункул и дерматофития стопы.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные: часто - кожная папиллома; частота неизвестна - папиллома ротовой полости, парапротеинемия.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, эозинофилия, фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия (включая снижение уровня фосфора в крови); часто - электролитный дисбаланс (включая гипомагниемию, гиперкалиемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипокальциемию, гиперкальциемию, гиперфосфатемию), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; нечасто - подагра, обезвоживание и повышение аппетита, дислипидемия; частота неизвестна - гиперурикемия, гипогликемия.

Со стороны психики: часто - депрессия, бессонница, беспокойство; частота неизвестна - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, периферическая невропатия, гипестезия, парестезия; нечасто - внутричерепное кровотечение, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, церебральный инфаркт, мигрень, потеря сознания (включая обморок), тремор, нарушение внимания, гиперестезия; частота неизвестна - нарушение мозгового кровообращения, стеноз базилярной артерии, отек мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром беспокойных ног.

Со стороны органа зрения: часто - глазное кровотечение, периорбитальный отек, глазной зуд, конъюнктивит, сухой глаз (включая ксерофтальмию); нечасто - нарушение зрения, расфокусированное зрение, снижение остроты зрения, отек века, фотопсия, гиперемия (склеральная, конъюнктивальная, глазная), раздражение глаз, кровоизлияние под конъюнктиву; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость глаз, блефарит, глазная боль, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, синдром "сухого глаза".

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - головокружение; частота неизвестна - нарушение слуха, ушная боль, тиннит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - стенокардия, аритмия (включая AV-блокаду, фибрилляцию сердца, экстрасистолию, фибрилляцию предсердий, тахикардию, брадикардию), учащенное сердцебиение, удлиненный QT на ЭКГ, артериальная гипертензия, прилив крови; нечасто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, болезнь коронарных артерий, цианоз, сердечный шум, гипертонический криз, окклюзионная болезнь периферических артерий, перемежающая хромота, стеноз артерий конечностей, гематома, артериосклероз; частота неизвестна - дисфункция левого желудочка, перикардит, снижение фракции выброса желудочков, геморрагический шок, артериальная гипотензия, тромбоз, стеноз периферических артерий.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких, плевральная боль, плеврит, глоточно-гортанная боль, першение в горле; частота неизвестна - легочная гипертензия, свистящее дыхание, орофарингеальная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - панкреатит, желудочно-кишечный дискомфорт, вздутие живота, диспепсия, дисгевзия, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язвенный стоматит, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, пищеводная боль, сухость во рту, гастрит, зубная чувствительность; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, забрюшинное кровоизлияние, кровавая рвота, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, энтероколит, геморрой, хиатальная грыжа, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны печени: очень часто - гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови); часто - нарушение функции печени; нечасто - гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха; частота неизвестна - холестаз, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ночная потливость, экзема, крапивница, гипергидроз, гематома, угревая сыпь, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угревидный); нечасто - эксфолиативная сыпь, лекарственная сыпь, кожная боль, экхимоз, пастозность лица; частота неизвестна - псориаз, многоформная эритема, нодозная эритема, кожная язва, ладонно-подошвенный синдром, петехии, светочувствительность, волдыри, кожная киста, гиперплазия сальных желез, кожная атрофия, нарушение окраски кожи, кожная эксфолиация, кожная гиперпигментация, кожная гипертрофия, чрезмерное ороговение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетная боль в области грудной клетки, мышечно-скелетная боль, боль в спине, боль в шее, боль в боку, мышечная слабость; нечасто - мышечно-скелетная скованность, припухлость сустава; частота неизвестна - артрит.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, неотложные позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Со стороны половой системы: нечасто - боль в груди, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна - уплотнение в молочной железе, меноррагия, припухлость сосков.

Общие нарушения: часто - пирексия, боль в груди (включая некардиальную боль в груди), боль, дискомфорт в грудной клетке, недомогание; нечасто - отеки на лице, гравитационный отек, гриппоподобное расстройство, озноб, ощущение изменения температуры тела (включая жар, холод); частота неизвестна - локализованный отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, повышение уровня липазы, повышение содержания ЛПОНП и ЛПВП, общего холестерина и триглицеридов в крови; часто - снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, повышение активности ГГТ, повышение уровня КФК в крови, повышение активности ЩФ в крови, повышение инсулина в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня глобулина; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение содержания мочевины в крови; частота неизвестна - повышение содержания тропонина, повышение свободного билирубина в крови, снижение инсулина в крови, снижение С-пептида инсулина, повышение паратиреоидного гормона в крови.

Клинически значимые или серьезные отклонения стандартных гематологических или биохимических лабораторных показателей представлены в таблице 4.

Таблица 4. Отклонения лабораторных показателей 3/4 степени

Показатели Впервые выявленная
Ph+ ХМЛ-ХФ
Наличие резистентности или непереносимости при Ph+
Тасигна®
300 мг
2 раза/сут
n=279
Тасигна®
400 мг
2 раза/сут
n=277

Иматиниб
400 мг
1 раз/сут
n=280


ХМЛ-ХФ
n=321
ХМЛ-ФА
n=137
Гематологические параметры
Миелосупрессия:
нейтропения 12% 11% 21% 31% 42%
тромбоцитопения 10% 12% 9% 30% 42%
анемия 4% 5% 6% 11% 27%
Биохимические параметры
повышение креатинина 0% 0% <1% 1% <1%
повышение липазы 9% 10% 4% 18% 18%
повышение АСТ 1% 3% 1% 3% 2%
повышение АЛТ 4% 9% 3% 4% 4%
гипофосфатемия 8% 10% 10% 17% 15%
повышение общего
билирубина
4% 9% <1% 7% 9%
повышение глюкозы 7% 7% <1% 12% 6%
повышение общего
холестерина
0% 1% 0% * *
повышение
триглицеридов
0% <1% 0 * *

Проценты с точностью до 0.1 используются, но в данной таблице округлены до целых чисел.

*показатель не определялся.

Побочные реакции из спонтанных сообщений и данных литературы

Сведения были получены в рамках постмаркетингового опыта применения препарата Тасигна® из спонтанных сообщений, литературных данных, программ расширенного доступа, а также клинических исследований, отличных от международных регистрационных исследований, поскольку перечисленные ниже побочные реакции приведены на основании добровольного предоставления от контингента неопределенного количества; не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием нилотиниба.

Частота неизвестна: случаи синдрома лизиса опухоли были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию препаратом Тасигна®.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к нилотинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет соответствующих данных относительно применения препарата Тасигна® при беременности. Исследования на животных показали отсутствие тератогенности, однако наблюдалась эмбрио- и фетотоксичность в дозах, вызывавших также токсичность у матери. Не следует применять препарат Тасигна® при беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же применяется при беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.

Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных противозачаточных средств во время терапии препаратом Тасигна® и в течение 2 недель после прекращения лечения.

Неизвестно, выделяется ли нилотиниб у человека с грудным молоком. Исследования на животных показали, что нилотиниб экскретируется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск для ребенка, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние нилотиниба на мужскую и женскую фертильность неизвестно. В исследованиях на животных не отмечалось влияние на количество/подвижность сперматозоидов, а также на фертильность крыс мужского и женского пола при максимальной испытанной дозе, приблизительно в 5 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека.

Применение при нарушениях функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг 1 раз/сут или приостановить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Применение при нарушениях функции почек
Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 1.5 раза превышавшей ВГН. Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.
Применение у пожилых пациентов
Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Особые указания

Миелосупрессия

Лечение с применением препарата Тасигна® часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3/4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Возникновение этих изменений отмечается чаще у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, в частности, у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует выполнять каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, а затем - ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения препарата Тасигна® или снижением дозы.

Удлинение интервала QT

Полученные в исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT).

В исследовании III фазы у пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза/сут, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло 6 мс. В рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза/сут ни у одного пациента не наблюдалось абсолютное значение QTcF >480 мс, также не отмечалось ни одного случая двунаправленной желудочковой тахикардии.

В исследовании II фазы у пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью иматиниба, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза/сут, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло, соответственно, 5 и 8 мс. Значение QTcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов).

В исследовании с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала QTcF за вычетом плацебо, составило 7 мс (ДИ±4 мс). Ни у одного участника длительность QTcF не превышала 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (преходящей или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна® применяют неправильно – вместе с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать интервал QT. Поэтому следует избегать применения препарата вместе с пищей, одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать интервал QT.

Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может представлять риск возникновения удлинения интервала QT.

Препарат Тасигна® следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:

— с синдромом удлиненного интервала QT;

— с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.

Внезапная смерть

В ходе клинических исследований сообщалось о нечастых случаях (от 0.1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, принимавших препарат Тасигна® и имевших в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания помимо основного злокачественного заболевания, также как и сопутствующее применение лекарственных препаратов. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции препарата в пациенто-годах, установленный показатель частоты спонтанных сообщений и внезапной смерти составляет 0.02% на пациенто-год. Случаи внезапной смерти не отмечались в исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ.

Сердечно-сосудистые нарушения

Сообщения о сердечно-сосудистых нарушениях поступали в ходе рандомизированного исследования фазы III применения нилотиниба у пациентов с впервые выявленной ХМЛ, а также наблюдались в постмаркетинговых сообщениях. В клиническом исследовании при медианной продолжительности терапии, равной 60.5 месяцам, сердечно-сосудистые нарушения 3/4 степени включали окклюзионное заболевание периферических артерий (1.4% и 1.1% при приеме в дозах 300 мг и 400 мг 2 раза/сут соответственно), ИБС (2.2% и 6.1% при приеме в дозах 300 мг и 400 мг 2 раза/сут соответственно) и ишемические цереброваскулярные нарушения (1.1% и 2.2% при приеме в дозах 300 мг и 400 мг 2 раза/сут соответственно). При возникновении острых симптомов или проявлений сердечно-сосудистых нарушений, пациенту следует немедленно обратиться за срочной медицинской помощью. В ходе лечения препаратом Тасигна® следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, контролировать факторы сердечно-сосудистого риска и активно управлять ими в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями.

Задержка жидкости

Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плеврит, отек легких, и перикардит нечасто (от 0.1 до 1%) наблюдались в III фазе исследования пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные эффекты также были отмечены в постмаркетинговых отчетах. Неожиданное быстрое увеличение массы тела должно быть тщательно исследовано. При появлении признаков тяжелой задержки жидкости во время лечения нилотинибом, необходимо определить этиологию и пациенты должны получать соответствующую терапию.

Лабораторные исследования и контроль

Липиды крови. В исследовании III фазы у больных с впервые диагностированной ХМЛ 1.1% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба 2 раза/сут, имели 3/4 степень повышения уровня холестерина; однако такая степень повышения уровня холестерина не отмечалась в группе пациентов, принимавших 300 мг нилотиниба 2 раза/сут. Рекомендуется проводить оценку липидного профиля до начала терапии препаратом Тасигна®, через 3 и 6 месяцев после начала терапии и, по крайней мере, 1 раз в год во время постоянной терапии. В случае, когда требуется применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо получить информацию о лекарственном взаимодействии до начала лечения, поскольку многие препараты, понижающие уровень холестерина, также метаболизируются при участии CYP3A4.

Глюкоза крови

В исследовании III фазы у больных с впервые диагностированной ХМЛ 6.9% пациентов, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза/сут, имели 3/4 степень повышения уровня глюкозы в крови; и 7.2% пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза/сут, имели 3/4 степень повышения уровня глюкозы в крови. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы в крови до начала терапии препаратом Тасигна® и осуществлять контроль во время терапии при наличии клинических показаний. В случае, когда результаты анализа подтверждают необходимость терапевтического вмешательства, доктора должны следовать местным стандартам практики и терапевтическим руководствам.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует избегать назначения препарата Тасигна® вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение одним из этих средств, рекомендуется по возможности, приостановить терапию препаратом Тасигна®. Если временное приостановление применения препарата Тасигна® невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT.

Одновременное применение препарата Тасигна® с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для пациентов, принимающих препарат Тасигна®, следует выбирать для одновременного применения альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4.

Влияние пищи

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна® нельзя принимать вместе с пищей. Препарат следует применять через 2 ч после еды. Не следует принимать пищу, по крайней мере, в течение 1 ч после приема препарата.

Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба привело к увеличению AUC на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22% соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АЛТ и/или АСТ, который более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышал ВГН, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1.5 раза превышавшим ВГН.

Метаболизм нилотиниба происходит, преимущественно, в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Сывороточная липаза

Наблюдалось повышение уровня активности сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня активности липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует приостановить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.

Тотальная гастрэктомия

Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, принимавших препарат Тасигна®.

Лактоза

Поскольку капсулы содержат лактозу, препарат Тасигна® не рекомендуется пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния нилотиниба на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность безопасно управлять автотранспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.

Передозировка

Симптомы: получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул препарата Тасигна® принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые наблюдались в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. По сообщениям, исходами таких случаев было выздоровление.

Лечение: в случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Лекарственное взаимодействие

Нилотиниб в основном метаболизируется в печени, а также является субстратом для эффлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина. Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYР3A4 и/или Р-гликопротеина.

Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови

В исследовании I фазы нилотиниб назначали в комбинации с иматинибом (субстрат Р-гликопротеина и CYP3A4), при этом оба препарата оказывали слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Р-гликопротеина. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалась на 18-39%, а AUC нилотиниба – на 18-40%. Биодоступность нилотиниба у здоровых лиц повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.

Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм нилотиниба, снижая, тем самым, его плазменные концентрации. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. У здоровых лиц при применении индуктора CYP3A4 рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 12 дней AUС нилотиниба была уменьшена примерно на 80%.

Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость: при повышении рН растворимость снижается. У здоровых лиц, принимавших эзомепразол по 40 мг 1 раз/сут в течение 5 дней, рН в желудке была значительно повышена, но абсорбция нилотиниба снизилась лишь умеренно (снижение на 27% Сmax и на 34% AUC0-∞). В случае необходимости препарат Тасигна® можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протоновой помпы.

В исследовании у здоровых лиц не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики нилотиниба при однократном приеме препарата Тасигна® в дозе 400 мг через 10 ч после и за 2 ч до приема фамотидина. Таким образом, при необходимости одновременного применения Н2-блокатора, он может назначаться приблизительно на 10 ч раньше либо приблизительно через 2 ч после приема препарата Тасигна®.

Прием антацида (гидроксид алюминия/гидроксид магния/симетикон) за 2 ч до или через 2 ч после однократного приема препарата Тасигна® в дозе 400 мг также не влиял на фармакокинетику нилотиниба. Таким образом, при необходимости антацид можно назначать приблизительно за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Тасигна®.

Препараты, на плазменную концентрацию которых может влиять нилотиниб

Нилотиниб относится к конкурентным ингибиторам CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0.13 мкМ).

У больных ХМЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза/сут в течение 12 дней увеличилось системное воздействие перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) в 2.6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате системное воздействие других лекарственных средств, прежде всего метаболизирующихся CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) может быть увеличено при одновременном применении с нилотинибом. Соответствующий мониторинг и коррекция дозы может быть необходима для препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс (в т.ч. альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус и такролимус) при одновременном применении с нилотинибом.

У здоровых лиц не обнаружена способность нилотиниба в клинически значимых концентрациях влиять на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина – чувствительного субстрата CYP2C9. Препарат Тасигна® можно применять одновременно с варфарином без усиления антикоагулянтного эффекта.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (в т.ч. амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (в т.ч. хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид).

Другие виды взаимодействия, которые могут влиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови

При применении вместе с пищей абсорбция нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.