Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ТИМОГЛОБУЛИН (THYMOGLOBULIN)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: GENZYME EUROPE, B.V. (Нидерланды)
Представительство: САНОФИ-АВЕНТИС КАЗАХСТАН ТОО
Клинико-фармакологическая группа: Антитимоцитарный иммуноглобулин
Форма выпуска, состав и упаковка

ТИМОГЛОБУЛИН
Препарат отпускается по рецепту лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 25 мг: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-БП-5-№ 018130 от 10.08.2011 - Действующее

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка кремово-белого цвета; приготовленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-желтого цвета.

1 фл.
иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий) 25 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, глицин, натрия хлорид.

Флаконы бесцветного стекла объемом 10 мл (1) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ТИМОГЛОБУЛИН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Селективный иммунодепрессант, кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является первичным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином.

Тимоглобулин распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток во время реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.

T-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, далее, путем Fc-зависимой опсонизации Т-лимфоцитов, механизм которой регулируется моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0.1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона гамма, и экспрессией CD25. Это митогенное действие в первую очередь реализуется через CD2-опосредованный каскад. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферацию лимфоцитов в ответ на действие других митогенов, вызывая при этом посттранскрипционную блокаду синтеза интерферона гамма и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2.

In vitro Тимоглобулин не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин объясняется следующими механизмами:

— отсутствие активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием дифференцировки плазмоцитов;

— антипролиферативная активность в отношении В-лимфоцитов и определенных лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40% пациентов к 3 месяцу наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50% от начального уровня.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфичности Тимоглобулина к Т-лимфоцитам. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

В начале лечения снижение количества моноцитов менее выражено.

Количество В-лимфоцитов остается практически неизменным. До конца 2-го месяца лечения в большинстве субпопуляций лимфоцитов количество клеток восстанавливается более чем на 50% от исходного значения. Снижение количества СD4-клеток продолжается в течение очень длительного времени и сохраняется до 6 месяцев, что в результате приводит к инверсии соотношения CD4/CD8 клеток.

Результаты ретроспективных клинических исследований убедительно свидетельствуют о том, что препарат снижает риск развития острой реакции "трансплантат против хозяина".

Фармакокинетика

После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин в дозе 1.25 мг/кг концентрация кроличьего IgG в плазме крови составляет от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (предполагаемый T1/2 составляет 2-3 сут).

Минимальная концентрация кроличьего IgG прогрессивно возрастает и достигает 20-170 мкг/мл к концу 11-дневного курса лечения. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение концентрации кроличьего IgG в крови. Тем не менее, кроличий IgG может обнаруживаться в плазме у 80% пациентов в течение 2 месяцев.

Приблизительно у 40% пациентов отмечается значительная иммунизация против кроличьего IgG. В большинстве случаев иммунизация развивается в течение первых 15 дней после начала лечения. У пациентов в состоянии иммунизации отмечается более быстрое снижение минимальной концентрации кроличьего IgG в плазме.

Показания к применению

— иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;

— профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

— лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии кортикостероидами;

— лечение апластической анемии.

Режим дозирования

Препарат предназначен для в/в введения в виде инфузии.

Тимоглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. До введения препарата необходимо ввести в/в кортикостероиды и антигистаминные препараты с суточных дозах.

Препарат следует вводить медленно в крупную вену. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Лиофилизат растворяют в 5 мл воды для инъекций. Суточную дозу препарата разводят в изотоническом 0.9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы так, чтобы получить общий объем раствора для инфузии от 50 до 500 мл (обычно 50 мл на флакон препарата).

Доза препарата зависит от показаний, режима введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по дозированию препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации органов

Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1.5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2-7.5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13.5 мг/кг после пересадки других органов.

Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1.5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4.5-21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина"

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин в дозе 2.5 мг/кг/сут за 4, 2 или 1 день до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7.5-10 мг/кг.

Лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии стероидами

Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Обычно доза составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Апластическая анемия

Препарат назначают в дозе 2.5-3.5 мг/кг/сут в течение 5 последовательных дней, что соответствует кумулятивной дозе 12.5-17.5 мг/кг.

Контролируемых клинических исследований о применении препарата для лечения апластической анемии не проводилось.

Коррекция дозы

При развитии тромбоцитопеии и/или лейкопении (в частности, лимфопении и нейтропении) требуется коррекция дозы. Если тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с приемом Тимоглобулина, рекомендуется:

— уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50 000 до 75 000 клеток/мм3 или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм3;

— лечение препаратом Тимоглобулин следует прекратить в случае устойчивой тромбоцитопении или тяжелой формы тромбоцитопении (<50 000 клеток/мм3) или развития лейкопении (<2000 клеток/мм3).

Побочное действие

Часто: системные побочные реакции, которые могут проявляться в виде озноба, лихорадки, гипотензии, тахикардии, рвоты и одышки. Также сообщалось о местных побочных реакциях, таких как боль в месте введения и периферический тромбофлебит. Наиболее частые и наиболее тяжелые побочные реакции развиваются после первой инфузии. Механизм патогенеза некоторых из этих реакций, вероятно, связан с выбросом цитокинов. Премедикация кортикостероидами и антигистаминными препаратами, а также снижение скорости инфузии или использование большего объема растворителя (изотонического 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы) может снизить частоту и тяжесть некоторых побочных реакций. Во время и после лечения кроличьим иммуноглобулином против тимоцитов у пациентов отмечались побочные реакции, связанные с наличием антител, вызывающих перекрестные реакции, такие как нейтропения и тромбоцитопения. Подобные реакции могут развиться в течение первых 2 дней лечения или после его завершения. Механизм этих реакций связан с наличием антител, вызывающих перекрестные реакции с нейтрофилами или тромбоцитами. Мониторинг количества лейкоцитов и тромбоцитов позволяет снизить тяжесть и частоту таких реакций.

Редко: развитие аллергических реакций, таких как сывороточная болезнь (лихорадка, зуд, сыпь в сочетании с суставными и мышечными болями), которые могут наблюдаться спустя 7-15 дней после начала лечения. Исключительно редко отмечались тяжелые аллергические реакции немедленного типа. Во время и после окончания лечения кроличьим иммуноглобулином против тимоцитов у пациентов отмечались побочные реакции, связанные с чрезмерной иммунодепрессией, включая инфекционные осложнения (бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции) и редкие случаи злокачественных новообразований (в особенности лимфопролиферативный синдром).

При лечении в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами риск развития лимфопролиферативных заболеваний повышается.

В рамках протоколов кондиционирования риск инфекции, связанный с введением Тимоглобулина, значительно увеличивается.

Противопоказания к применению

— острые инфекционные заболевания вирусной, бактериальной, грибковой или иной этиологии;

— повышенная чувствительность к активному веществу и вспомогательным компонентам препарата, в т.ч. к кроличьим белкам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении препарата Тимоглобулин у женщин при беременности и в период грудного вскармливания нет. Препарат не следует применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев крайней необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.

Применение у пожилых пациентов
Возможно применение пожилыми пациентами
Применение у детей
Противопоказан для детей
Особые указания

Тимоглобулин следует применять только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.

Некоторые тяжелые побочные реакции могут быть обусловлены скоростью инфузии. Следует соблюдать рекомендованную скорость введения. Во время инфузии необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

В случае развития побочных реакций, следует снизить скорость введения препарата или временно приостановить инфузию до исчезновения симптомов.

При развитии анафилактической реакции, следует немедленно прекратить введение препарата и впоследствии не применять его. В случае развития анафилактического шока следует проводить симптоматическое лечение шока.

В течение 2 недель после окончания лечения необходимо проводить дифференцированный подсчет клеток крови. У пациентов с установленной до начала лечения относительной тромбоцитопенией (<150×109 тромбоцитов/л), особенно у реципиентов сердечного трансплантата, также необходимо контролировать число тромбоцитов.

При трансплантации органов:

- если число тромбоцитов составляет <80×109 клеток/л или число лейкоцитов <2.5×109 клеток/л, следует снизить дозу препарата;

- в случае развития тяжелой стойкой тромбоцитопении (<50×109 клеток/л) или лейкопении (<1.5×109 клеток/л), лечение следует прекратить.

В протоколах кондиционирования риск развития инфекционных процессов заметно увеличивается. Также повышается риск рецидива исходного злокачественного заболевания. Эти факторы следует принимать во внимание.

При апластической анемии лечение иммунодепрессантами повышает риск развития инфекционных процессов (особенно грибковых инфекций), связанных с самой апластической анемией.

Следует также учитывать высокий риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая приведенные побочные реакции, возможные при применении Тимоглобулина, особенно синдром выброса цитокинов, пациентам во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы: при случайной передозировке (>5 мг/кг/сут) может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения.

Лечение: симптомы передозировки обратимы и устраняются после коррекции дозы или прекращения лечения. Длительное применение (более 3 недель) препарата может вызвать развитие тяжелых инфекционных процессов и повысить риск развития лимфомы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении препарата Тимоглобулин с циклоспорином, такролимусом, микофенолата мофетилом возможен риск чрезмерной иммуносупрессии и лимфопролиферативных заболеваний.

При одновременном применении препарата Тимоглобулин с живыми аттенуированными вакцинами имеется риск развития системного инфекционного процесса, обусловленного введением вакцины, с возможным летальным исходом. Риск возрастает у иммунокомпрометированных вследствие основного заболевания пациентов (апластическая анемия).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может вызвать образование антител, способных реагировать с другими препаратами кроличьих иммуноглобулинов.

В течение 2 месяцев кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин человека может искажать результаты твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), в котором используются кроличьи антитела.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными продуктами и/или препаратами. Так, при применении препарата нельзя вводить одновременно или с использованием той же самой инфузионной системы кровь и ее дериваты, а также липидные растворы.

Фармацевтически совместим только с 0.9% раствором натрия хлорида и 5% раствором глюкозы.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С. Не замораживать. Срок годности - 3 года.