Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ТРИЗИВИР (TRIZIVIR) инструкция по применению

C осторожностью применяется при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекПротивопоказан при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейC осторожностью применяется пожилыми пациентами

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 300 мг+150 мг+300 мг: 60 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 012399 от 02.10.2013 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой сине-зеленого цвета, капсуловидной формы, с надписью "GX LL1" на одной стороне.

1 таб.
абакавир (в форме сульфата) 300 мг
ламивудин 150 мг
зидовудин 300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай® зеленый 03B11434 (гипромеллоза, титана диоксид (E171), полиэтиленгликоль, FD&C Blue№2/Indigo Carmine Aluminium Lake (E132), железа оксид желтый (E172)).

12 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ТРИЗИВИР создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава Республики Казахстан.

Фармакологическое действие

Тризивир – комбинированный противовирусный препарат.

Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами фермента обратной транскриптазы, а также мощными избирательными ингибиторами вирусов иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1, ВИЧ-2).

Эти три вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Однако, главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм этих веществ в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Тризивир обнаруживает значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток человека.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.

In vitro получены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру и ламивудину. Резистентность к ламивудину обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области M184VI, а чаще M184V кодонов обратной транскриптазы.

Резистентность к абакавиру обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74Vи Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.

Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.

Неэффективность начальной комбинированной терапии Тризивиром обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после перорального приема у взрослых составляет около 80-85%, 83% и 60-70% соответственно. Фармакокинетические параметры абакавира, ламивудина и зидовудина не отличались, когда они назначались в составе Тризивира или отдельно в виде Комбивира и Зиагена.

По показателям площадь под кривой соотношения концентрация -время общей концентрации в плазме крови (AUC) и максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме. Прием пищи уменьшает скорость абсорбции Тризивира (небольшое снижение Сmax в среднем на 18-32%) и увеличивает Tmax (приблизительно на 1 ч), но не влияет на величину абсорбции. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может применяться независимо от приема пищи.

При назначении Тризивира в терапевтических дозах пиковые показатели Сmax для ламивудина, абакавира и зидовудина составляют 1.33, 3.49 и 1.56 мкг/мл соответственно.

Умеренное повышение показателя Сmax наблюдалось при совместном применении зидовудина с ламивудином (на 28%), тем не менее величина AUCзначительно не менялась. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. При совместном применении абакавир снижает Сmax зидовудина на 20% и ламивудина – на 35%.

Распределение

Средний объем распределения для ламивудина, абакавира и зидовудина составляет соответственно 1,3; 0,8; 1,6 л/кг. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы крови (менее 36% in vitro). Связь с белками плазмы крови зидовудина составляет от 34% до 38 %, а абакавира - приблизительно 49% in vitro. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных препаратов из связи с белками плазмы крови невысока.

Ламивудин, абакавир и зидовудин приникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживаются в спинномозговой жидкости (СМЖ). Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч после приема внутрь в СМЖ и сыворотке соответственно составляла 0.12 и 0.5.

Отношение концентрации абакавира в СМЖ и плазме крови (AUC) составляет 30-44%. Средняя концентрация абакавира в СМЖ, через 1,5 ч после приема дозы 300 мг, была 0,14 мкг/мл. Через 0,5 ч-1 ч после приема дозы 600 мг она составляла 0,13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастала до 0,74 мкг/мл.

Полученные значения пиковых концентраций превышают IC50 абакавира в 9 раз по сравнению со значениями абакавира 0.08 мкг/мл, когда абакавир принимается в дозе 600 мг/сут.

Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде через почки. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы крови.

50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки в виде 5’ –глюкуронида.

Абакавир первично метаболизируется в печени, где при участии фермента алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты 5’-карболовая кислота и 5’-глюкуроновая кислота, составляющие 66% от дозы препарата, которая выводится из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Почечный клиренс преобладает (>70%) и осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов, а средний системный клиренс равен приблизительно 0,32 л/ч/кг. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому пациентам с клиренсом креатинина 50 мл/мин требуется снижение его дозы.

Период полувыведения зидовудина, системный и почечный клиренс соответственно составляли 1,1 ч; 1,6 л/час/кг; 0,34 л/ч/кг. Концентрация зидовудина в плазме крови возрастает при выраженной почечной недостаточности.

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. Значительной кумуляции абакавира не наблюдается при многократном приеме по 300 мг 2 раза/сут. Метаболизм абакавира протекает в печени, а последующая элиминация метаболитов осуществляется через почки.

Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83% полученной дозы, остальная ее часть выводится с фекалиями.

Пациенты с нарушением функции печени

Нет данных по использованию Тризивира у пациентов с печеночной недостаточностью.

У пациентов с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности.

Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается возрастание AUCв среднем в 1,89 раза, а периода полувыведения в 1,58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, даже при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, а при среднетяжелой и тяжелой - применение абакавира противопоказано.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина, следовательно, нарушается его элиминация. При значениях клиренса креатинина 50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата. Концентрация зидовудина в плазме крови возрастает при выраженной почечной недостаточности. Абакавир подвергается первичному метаболизму в печени и менее 2% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинакова при конечной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек. Когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (клиренс креатинина 50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.

Показания к применению

— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых.

Режим дозирования

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Рекомендованная доза для взрослых - 1 таблетка 2 раза/сут.

Тризивир может приниматься вне зависимости от приема пищи.

Тризивир не следует назначать, если масса тела пациентов менее 40 кг, поскольку таблетку делить на части нельзя. Тризивир назначается внутрь вне зависимости от приема пищи.

В тех случаях, когда требуется отмена Тризивира или снижение его дозы, возможно применение его активных компонентов по отдельности в виде препаратов абакавира (Зиаген), ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир).

При почечной недостаточности (клиренс креатинина 50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому вместо Тризивира предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.

Печеночная недостаточность: назначение Тризивира противопоказано.

Пациенты пожилого возраста: у пациентов старше 65 лет фармакокинетику не изучали. При назначении Тризивира пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови.

У пациентов с побочными реакциями со стороны показателей крови требуется корректировка дозы зидовудина. При содержании гемоглобина менее 90 г/л (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов ниже 1.0 x109/л абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно.

Побочное действие

Частота встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10,000).

Реакции на абакавир

Часто: реакции гиперчувствительности, анорексия, головная боль, тошнота, рвота, диарея, сыпь (без системных симптомов поражения), лихорадка, апатия, усталость.

Редко: панкреатит.

Очень редко: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Реакции на ламивудин

Часто: головная боль, бессонница, кашель, назальные симптомы, тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, сыпь, алопеция, артралгия, мышечные нарушения, слабость, утомляемость, лихорадка.

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), анемия, нейтропения (иногда тяжелой степени); тромбоцитопения.

Редко: повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит, гепатит, рабдомиолиз.

Очень редко: эритроцитарная аплазия, периферическая нейропатия (парестезия).

Реакции на зидовудин

Очень часто: тошнота, головная боль.

Часто: рвота, боли в области живота, диарея, повышение активности печеночных ферментов и билирубина, миалгия, недомогание, анемия, нейтропения, лейкопения, головокружение.

Редко: эритроцитарная аплазия, анорексия, молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, беспокойство, депрессия, бессонница, парестезии, сонливость, снижение быстроты мышления, судороги, кардиомиопатия, кашель, пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом, пигментация ногтей и кожных покровов, крапивница, повышенная потливость, учащенное мочеиспускание, гинекомастия, простуда, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы.

Очень редко: апластическая анемия.

Реакции гиперчувствительности на абакавир

В клинических исследованиях в процессе скрининга примерно у 5% исследуемых было выявлено наличие аллели HLAB*5701, которая ассоциировалось со значительным риском развития реакций гиперчувствительности к абакавиру, в редких случаях с летальным исходом. В то же время у 3.4% пациентов, получавших абакавир, с отсутствием аллели HLAB*5701 также развивались реакции гиперчувствительности. Практически все реакции гиперчувствительности сопровождаются развитием лихорадки и высыпаний – чаще макуло-папулезных или уртикарных, но возможно и отсутствие данных симптомов. Данные реакции гиперчувствительности проявлялись симптомами мультиорганных поражений.

Симптомы гиперчувствительности могут появиться в любое время на фоне приема абакавира, но чаще это случается в течение первых 6 недель терапии (в среднем – на 11 день терапии). Признаки и симптомы данной реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Те признаки, которые встречались как минимум у 10% пациентов, выделены жирным шрифтом:

- сыпь (чаще макуло-папулезная или уртикарная)

- тошнота, рвота, диарея, боли в области живота, изъявления слизистой оболочки полости рта

- одышка, кашель, боли в горле, першение в горле, дыхательная недостаточность, анафилаксия

- артериальная гипотония

- отеки

- увеличение лимфатических узлов

- конъюнктивит

- лихорадка, общее недомогание, усталость

- головная боль, парестезии

- лимфопения

- повышение показателей функциональных печеночных проб, печеночная недостаточность

- миалгии, миолиз, артралгии

- повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность

При подозрении на реакции гиперчувствительности, даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза (например, заболеваний органов дыхания, гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакций на другие лекарственные препараты) все перечисленные симптомы должны быть тщательно рассмотрены на предмет возможной взаимосвязи с реакциями гиперчувствительности, так как продолжение приема абакавира при наличии гиперчувствительности может привести к развитию более тяжелых реакций или смерти. Если риск развития реакций гиперчувствительности не может быть исключен, необходимо отменить прием Тризивира и других абакавирсодержащих продуктов и никогда не назначать их в будущем (Зиаген, КИВЕКСА).

При отмене Тризивира симптомы гиперчувствительности, как правило, проходят. При продолжении лечения симптомы возобновляются в течение нескольких часов.

Симптомы, развивающиеся на фоне продолжающегося приема Тризивира, могут быть намного серьезнее, нежели симптомы, появившиеся на фоне первого приема препарата, и могут приводить к развитию угрожающей жизни гипотонии и смерти.

Невзирая на HLAB*5701 статус пациента при развитии любых симптомов гиперчувствительности прием препарата Тризивир следует немедленно отменить. В случае развития реакции гиперчувствительности, Тризивир и любые другие абакавирсодержащие продукты (Зиаген, КИВЕКСА) никогда нельзя назначать в последующем.

В очень редких случаях отмечалось развитие симптомов гиперчувствительности при возобновлении терапии Тризивиром при отсутствии данных симптомов на предыдущий прием препарата.

Если прием Тризивира прекращен в связи с подозрением на развитие каких-либо из указанных симптомов, при дальнейшем решении о возобновлении приема препарат должен назначаться только под тщательным контролем врача.

Противопоказания к применению

— гиперчувствительность к Тризивиру или любому активному (абакавиру, ламивудину или зидовудину) или вспомогательному компоненту препарата;

— печеночная недостаточность, цирроз печени;

— терминальная стадия почечной недостаточности;

— нейтропения (0,75 х 109 /л), снижение содержания гемоглобина (75 г/л или 4,65 ммоль/л);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— беременность и период лактации.

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность использования препарата Тризивир у беременных женщин не установлена. Вопрос о назначении препарата во время беременности должен рассматриваться только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. Препарат следует применять в соответствии с текущими рекомендациями по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса.

Применение при нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности, при циррозе печени назначение Тризивира противопоказано.

Применение при нарушениях функции почек

При почечной недостаточности (клиренс креатинина 50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому вместо Тризивира предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.

В терминальной стадии почечной недостаточности применение препарата противопоказано.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет фармакокинетику не изучали. При назначении Тризивира пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

В тех случаях, когда требуется отмена одного из компонентов Тризивира или снижение дозы, могут применяться отдельные препараты абакавира (Зиаген), ламивудина (Эпивир), зидовудина (Ретровир).

Гиперчувствительность к абакавиру

В клинических исследованиях было выявлено, что наличие у пациентов аллели HLAB* 5701 ассоциировалось со значительным риском развития реакций гиперчувствительности к абакавиру (у 5% исследуемых), в редких случаях приводящих к летальному исходу.

Лечащий врач должен принять во внимание важность проведения скрининга на наличие аллели HLAB*5701 у пациентов перед началом лечения препаратом Тризивир. Также проведение скрининга рекомендуется перед возобновлением приема препарата Тризивир у пациентов с неизвестным статусом HLAB*5701, получавших данный препарат ранее и показавших наличие толерантности к абакавиру. При носительстве аллели HLAB*5701 применение абакавира не рекомендуется; назначение абакавирсодержащих препаратов возможно исключительно под строгим медицинским контролем и только в случае, когда потенциальная польза превышает возможные риски.

Необходимо помнить, что у пациентов, применяющих Тризивир, любое решение о возможности развития реакций гиперчувствительности должно оставаться главенствующим при принятии решения о назначении КИВЕКСЫ. Даже в случае отсутствия носительства аллели HLAB*5701 важно помнить о необходимости отмены препарата Тризивир в случае невозможности исключения развития реакций гиперчувствительности на основании имеющихся клинических данных и не назначать абакавирсодержащие продукты в будущем в связи с потенциальной возможностью летального исхода (Зиаген, КИВЕКСА).

Реакции гиперчувствительности проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений синдрома гиперчувствительности являлась лихорадка или сыпь, однако реакции гиперчувствительности могут сопровождаться и другими симптомами (усталость, недомогание, гастроинтестинальные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, боли в области живота; респираторные симптомы, такие как диспноэ, першение в горле, кашель, инфильтраты в области грудной клетки).

Реакции гиперчувствительности могут развиться на любом этапе лечения препаратом Тризивир, но обычно проявляются в течение первых 6 недель от начала приема препарата. При отмене Тризивира симптомы гиперчувствительности, как правило, проходили. При продолжении лечения симптомы усиливаются, что может угрожать жизни пациента.

Невзирая на HLAB*5701 статус, пациент при развитии любых симптомов гиперчувствительности должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.При подтверждении диагноза реакции гиперчувствительности прием Тризивира следует немедленно отменить. В случае развития реакции гиперчувствительности Тризивир, как и любые другие абакавирсодержащие продукты (Зиаген, КИВЕКСА) никогда нельзя назначать в последующем, так как наиболее тяжелые симптомы, включая угрожающую жизни артериальную гипотонию, возобновляются в течение нескольких часов и могут привести к летальному исходу.

Необходимо отменить прием Тризивира при подозрении на реакции гиперчувствительности, даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза (например, заболеваний органов дыхания, гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакций на другие лекарственные препараты).

Вне зависимости от носительства аллели HLAB*5701 в случае, если терапия Тризивиром была приостановлена и принимается решение о ее продолжении, необходимо тщательно проанализировать причины отмены препарата, чтобы исключить возможность проявления симптомов реакции гиперчувствительности. Если реакции гиперчувствительности не могут быть исключены, прием Тризивира или других абакавирсодержащих продуктов не должен быть возобновлен.

В тех случаях, когда у пациентов, временно прекративших прием Тризивира, было принято решение возобновить терапию, следует проводить ее в соответствующем медицинском учреждении и пациент должен иметь возможность получить срочную медицинскую помощь.

При назначении Тризивира врач должен быть уверен, что пациент информирован о следующих данных по реакциям гиперчувствительности:

- пациент должен знать о возможных реакциях гиперчувствительности на Тризивир, которые могут проявляться симптомами, угрожающими жизни или приводящими к летальному исходу, а также об увеличении риска развития реакций гиперчувствительности в случае носительства аллели HLAB*5701

- пациент должен знать, что даже при отсутствии аллели HLAB*5701 возможно развитие реакций гиперчувствительности на прием Тризивира. Если у пациента отмечаются симптомы, которые могут быть связаны с реакцией гиперчувствительности, он должен немедленно обратиться к лечащему врачу

- пациенты с гиперчувствительностью к Тризивиру должны знать, что они больше никогда не должны принимать Тризивир или другой препарат, содержащий абакавир, несмотря на статус HLAB*5701

- во избежание самостоятельного возобновления терапии Тризивиром после развития реакций гиперчувствительности пациенту следует вернуть оставшиеся таблетки врачу

- пациенты, прекратившие прием Тризивира по какой-либо причине, должны проконсультироваться с врачом перед возобновлением приема препарата

- пациенты должны внимательно прочитать инструкцию по применению Тризивира и иметь при себе специальную карточку с информацией о реакциях гиперчувствительности, которая вкладывается в упаковку

Молочнокислый ацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом

У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно женщин), принимавших антиретровирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии, описаны случаи молочнокислого ацидоза и гепатомегалии с жировой дистрофией печени (в том числе с летальным исходом).

Клинические особенности, указывающие на развитие молочного ацидоза, включают общую слабость, анорексию и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные симптомы (одышка и учащенное дыхание).

Следует соблюдать осторожность при лечении Тризивиром, особенно при наличии у пациентов факторов риска развития заболеваний печени. В случае появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или нарушения функции печени (который может включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии отмеченных повышений трансаминазы) прием Тризивира следует прекратить.

Липодистрофия/перераспределение жира

У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/ накопление жира в организме, включая общее ожирение, дорсоцервикальное ожирение (горб Буффало), уменьшение количества периферических жировых отложений, исхудание лица, увеличение молочных желез, повышение уровня глюкозы и уровня липидов в сыворотке.

Побочные эффекты, относящиеся к липодистрофии, могут развиваться при приеме любых препаратов классов ингибиторов протеаз или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Однако, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков.

Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенциирующую роль играют наличие ВИЧ инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии.

Отдаленные последствия данных нарушений в настоящее время неизвестны.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за уровнем липидов в сыворотке и уровнем глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.

Побочные реакции со стороны органов кроветворения

Прием зидовудина, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), может вызвать развитие анемии, нейтропении и лейкопении у пациентов с признаками снижения функции костного мозга до начала лечения, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции с содержанием CD4 клеток менее 100/мм3. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижено количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В12. Необходимо внимательно наблюдать за показателями крови у пациентов на фоне приема Тризивира.

Побочные реакции со стороны крови обычно развиваются через 4-6 недель терапии. Для пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется проводить анализы крови каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции анализы крови можно контролировать реже, каждые 1-3 месяца.

У пациентов с выраженной анемией и поражением костного мозга (содержание гемоглобина 90 г/л или количество нейтрофилов 1000/мкл)требуется корректировка дозы зидовудина, поэтому предпочтительнее принимать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.

Панкреатит

Панкреатит развивается редко при приеме абакавира, зидовудина и ламивудина, и не ясно связано ли его развитие с приемом этих препаратов или cВИЧ-инфекцией. Тризивир следует немедленно отменить, если появляются клинические и лабораторные симптомы панкреатита.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

У некоторых пациентов ссопутствующим вирусным гепатитом B(HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелым последствиям. При назначении препарата Тризивир пациентам ссопутствующим вирусным гепатитом Bследует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации HBV.

Сопутствующая инфекция вируса гепатита С

Возможно развитие анемии при одновременном назначении Тризивира с рибавирином, особенно у пациентов, в анамнезе которых уже была отмечена анемия на фоне лечения зидовудином, в связи с чем таким пациентов данная комбинация не рекомендуется.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые воспалительные симптомы должны своевременно выявляться, и при необходимости должна проводиться соответствующая противовоспалительная терапия. Аутоиммунные нарушения (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) также встречались при приеме препарата Тризивир, тем не менее время приступов заболеваний довольно вариабельно и может наступить через много месяцев после начала терапии Тризивиром.

Условно-патогенные инфекции

У пациентов, применяющих Тризивир или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Передача инфекции

Пациенты должны быть проинформированы о том, что современная антиретровирусная терапия, включая препарат Тризивир, не препятствует передаче ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови. Следует помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности.

Сердечно-сосудистые заболевания

При назначении антиретровирусной терапии, включающей Тризивир, для предупреждения развития ишемической болезни сердца должны быть приняты меры предосторожности, направленные на снижение всех факторов риска,таких как гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение.

Применение сопутствующих препаратов

Пациент должен избегать приема дополнительных препаратов без информирования лечащего врача.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований влияния зидовудина, ламивудина и абакавира на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом/механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат будет негативно влиять на способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания, моторных или когнитивных навыков. Тем не менее, при оценке способности пациента концентрировать внимание следует учитывать его общее состояние, а также характер побочных эффектов, которые могут появиться на фоне приема препарата Тризивир.

Передозировка

Симптомы: острая передозировка зидовудина или ламивудина не сопровождалась какими-либо специфическими симптомами, отличными от тех, которые перечислены в разделе «Побочные действия» и закончились выздоровлением пациентов. Известно, что абакавир назначался в разовой дозе до 1200 мг и суточной дозе до 1800 мг без побочных эффектов.

Лечение: пациенты должны находиться под наблюдением врача, при необходимости назначается поддерживающая терапия. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью гемодиализа, то при передозировке может применяться длительный гемодиализ. В то же время, эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита глюкуронида усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа при передозировке абакавира не известна.

Для получения более подробной информации необходимо обратиться к рекомендациям, предписанным для ламивудина, абакавира и зидовудина отдельно.

Лекарственное взаимодействие

Клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдалось. Поскольку в состав Тризивира входят три препарата, то лекарственные взаимодействия, которые встречаются у каждого из этих препаратов, сохраняются у Тризивира.

Взаимодействия абакавира

Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с энзимами 3А4, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 из системы цитохромов Р450 и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и препаратами, которые метаболизируются с участием ферментов из системы цитохрома P450,невелика.

С этанолом

Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом, что сопровождается увеличением показателя AUCна 41% и не имеет клинического значения. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

С метадоном

При одновременном применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут и метадона Сmaxабакавира снижалась на 35%, а Тmax увеличивалась на 1 ч, показатель AUC не изменялся. Эти данные не имеют клинического значения. Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22%, поэтому иногда может потребоваться повторная коррекция дозы метадона.

С ретиноидами

Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкогольдегидрогеназы. Взаимодействия с абакавиром возможны.

Взаимодействия ламивудина

Вероятность взаимодействий с участием ламивудина крайне низка в связи с его ограниченным метаболизмом и низким связыванием с протеинами плазмы и практически полным выведением посредством почечного клиренса. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении тех препаратов, которые также выводятся через почки.

С триметопримом

Назначение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. Если функция почек не нарушена, то никакой корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.

С зальцитабином

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Тризивир не рекомендуется применять вместе с зальцитабином.

Взаимодействия зидовудина

Зидовудин выводится в основном посредством печеночного метаболизма в виде неактивных метаболитов. Препараты с эквивалентными путями элиминации, особенно с участием процесса глюкуронизации, могут снижать метаболизм зидовудина.

С кларитромицином

Кларитромицин снижает абсорбцию зидовудина. Препараты должны назначаться с интервалом минимум в два часа между приемами.

С ламивудином

Сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% экспозиции зидовудина и на 28% к повышению пиковой концентрации в плазме крови, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не угрожает безопасности пациентов и не требует корректировки дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

С атоваквином

Зидовудин не влияет на фармакокинетику атоваквина. Однако, фармакокинетические данные показали, что атоваквин, снижает метаболизм зидовудина (AUCзидовудина увеличивается на 33%, а пиковая плазменная концентрация глюкуронида уменьшается на 19%).

С фенитоином

Концентрация фенитоина в крови у пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому уровень фенитоина при сочетании его с Тризивиром необходимо контролировать.

С пробенецидом

Увеличивается средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина за счет снижения глюкуронизации, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается.

С рибавирином

Поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов.

С рифампицином

При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUCзидовудина снижается на 48%+34%, но клиническая значимость этого изменения не известна.

Со ставудином

Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с Тризивиром.

С особой осторожностью Тризивир должен применяться в комбинации с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс, поскольку они нарушают его метаболизм за счет конкурентного ингибирования глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма в микросомах печени.

Сочетание Тризивира с такими потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными препаратами, как пентамидин, дапсон, пириметамин, котримоксазол, амфотерицин В, флузитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин или доксорубицин повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при необходимости дозу препаратов следует уменьшить.

Сопутствующая антибактериальная и противовирусная терапия ко-тримоксазолом, пентамидином, пириметамином и ацикловиром не повышает частоту побочных реакций на зидовудин.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Срок хранения - 2 года.