Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ТАЙВЕРБ (TYVERB)

Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениПротивопоказан для детейВозможно применение пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: Glaxo Group, Ltd. (Великобритания)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ
Активное вещество: лапатиниб
Форма выпуска, состав и упаковка
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 250 мг: 70, 84 или 140 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 013294 от 31.12.2013 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от кремового до желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, гладкие с одной стороны и с гравировкой "GS XJG" - на другой.

1 таб.
лапатиниба дитозилата моногидрат 405 мг,
 что соответствует содержанию лапатиниба 250 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат.

Состав оболочки: краситель Опадрай® желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза (E464), титана диоксид (E171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

70 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
84 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
140 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ТАЙВЕРБ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Ингибитор 4-анилиноквиназолинкиназы, обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с ErbB1 (EGFR) (рецепторы эпидермального фактора роста) и ErbB2 (HER2/neu) (рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2+) рецепторами.

Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ErbB2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 минут).

Помимо собственной активности, in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток.

Препарат продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает синергизм и отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2/neu (ErbB2).

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости и снижение риска летального исхода.

Гормонально-зависимые раковые клетки молочной железы (эстроген-рецептор положительный (ЕР+) и/или прогестерон-рецептор положительный (PgR+)) при экспрессии ErbB2 имеют тенденцию к появлению резистентности к установленной эндокринной терапии.

Изначальный недостаток ErbB1 или ErbB2 в гормонально-зависимых раковых клетках молочной железы увеличивает регулирование данными рецепторами по мере того, как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии. При гормонально-зависимом метастазирующем раке молочной железы ErbB2- или ErbB1-тирозинкиназные ингибиторы могут улучшить клиническую эффективность при совместном использовании с эндокринной терапией.

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ErbB2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до начала прогрессирования заболевания, значимо снижает риск прогрессии болезни. Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВбПЗ) увеличилась на 43% по сравнению с приемом только капецитабина.

ВбПЗ, (КПО) коэффициент полного ответа (27.9% и 14.8%, соответственно) и показатели (ЧКУ) частоты клинического улучшения (47.7% и 28.7%, соответственно) у женщин, получавших летрозол вместе с препаратом Тайверб выше, чем у женщин, принимающих летрозол с плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность лапатиниба после приема внутрь является неполной, коэффициент вариабельности AUC составляет от 50% до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч), Сmax лапатиниба в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема суточной дозы 1250 мг и составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл; AUC - 36.2 (23.4-56) мкг/ч/мл.

При приеме препарата одновременно с пищей увеличивается системная экспозиция лапатиниба, AUC возрастает в 3 или 4 раза, а его Cmax увеличивается в 2.5 или 3 раза, в зависимости от насыщения пищи жирами.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови: альбуминами и альфа-1 гликопротеинами (более чем 99%).

Результаты in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для транспортных белков BCRP (белок резистентности рака молочной железы), ABCG1 (АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), Pgp (гликопротеин П) и ABCB1 (АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Лапатиниб также показал тенденцию к ингибированию Pgp (IC50 2.3 мкг/мл), BCRP(IC50 0.014 мкг/мл) и печеночного транспортера ОАТР1В1 (IC50 2.3 мкг/мл). Клиническое значение данных эффектов на фармакокинетику других лекарственных средств или фармакологическую активность онкологических препаратов неизвестно. Лапатиниб не оказывает значительного влияния на снижение показателей почечных транспортеров ОАТ и ОСТ (in vitro IC50 ≥6.9 мкг/мл).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени - с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов, количество которых не превышает 14% от дозы, выделенной с калом, или 10% - от концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниб in vitro подавляет CYP3A (Ki 0.6-2.3 мкг/мл) и CYP2C8 (0.3 мкг/мл) в клинически значимых концентрациях. Лапатиниб не оказывает значительного влияния на следующие энзимы: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или UGT-энзимы (in vitro IC50 ≥6.9 мкг/мл).

У здоровых волонтеров, принимавших кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системная экспозиция лапатиниба увеличивалась примерно в 3.6 раза, а Т1/2 – в 1.7 раз.

У здоровых волонтеров, принимавших карбамазепин (CYP3A4-индуктор) в дозе 100 мг 2 раза/сут на протяжении 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системная экспозиция лапатиниба снижалась примерно на 72%.

Выведение

T1/2 увеличивается дозозависимо при повышении однократных доз. Css достигается через 6-7 суток приема, T1/2 составляет 24 ч.

Лапатиниб преимущественно выводится посредством метаболизма CYP3A4/5, в основном - через ЖКТ, в среднем 27% (от 3 до 67%) препарата выводится в неизмененном виде. Менее 2% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов на гемодиализе не изучалась, но, учитывая механизм выведения препарата (почками выводится менее 2% от принятой дозы), влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба маловероятно.

У пациентов с нарушением функции печени лапатиниб должен назначаться с осторожностью в связи с увеличением системной экспозиции препарата (от 56% до 85% у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности, соответственно, после приема 100 мг препарата). Рекомендуется снижение стандартной дозы у пациентов с существующими тяжелыми формами печеночной недостаточности и, в случае развития печеночной интоксикации, лапатиниб должен быть отменен, а пациенты не должны повторно принимать данный препарат.

Показания к применению

— распространенная или метастатическая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2/neu) в составе сочетанной терапии с капецитабином у пациентов с прогрессированием заболевания при начальной терапии метастатических состояний антрациклинами, таксанами и трастузумабом;

— лечение гормонально-негативного метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2/neu) в комбинации с трастузумабом и химиотерапией при прогрессировании заболевания на начальной терапии трастузумабом;

— лечение гормонально-позитивного рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2) в сочетании с ингибиторами ароматазы у женщин в период постменопаузы, не получающих химиотерапию.

Режим дозирования

Курс лечения препаратом Тайверб может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Перед началом лечения необходимо определить HER2-статус, используя точные и валидированные методы диагностики.

Перед началом и во время всего курса терапии необходимо определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы предупредить его падение ниже пределов допустимых значений.

Тайверб необходимо принимать как минимум за 1 ч до или через 1 ч после еды, суточную дозу препарата следует принимать одномоментно.

Пропущенные дозы препарата Тайверб не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1500 мг.

При комбинированной терапии рекомендуется ознакомиться с инструкциями препаратов, назначаемых параллельно на предмет противопоказаний и информации о безопасности.

Тайверб в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1250 мг (5 таб.) 1 раз/сут, постоянно. Принимают за 1 ч до еды или через 1 ч после еды вместе с капецитабином.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 мг/м2/сут, которая назначается в 2 приема каждые 12 ч, ежедневно с 1-й по 14-й дни цикла, который составляет 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по применению препарата капецитабин).

Тайверб в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1000 мг (4 таб.) 1 раз/сут, постоянно.

Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг, вводимая в виде нагрузочной в/в инъекции, и затем 2 мг/кг – еженедельно (см. инструкцию по применению препарата трастузумаб).

Тайверб в сочетании с ингибиторами ароматазы

Рекомендуемая доза препарата - 1500 мг (6 таб.) 1 раз/сут, постоянно.

При приеме препарата Тайверб совместно с ингибитором ароматазы летрозолом, рекомендуемая доза летрозола составляет 2.5 мг 1 раз/сут.

Если Тайверб принимается совместно с другими ингибиторами ароматазы, следует внимательно прочитать инструкцию данного медицинского препарата в отношении деталей дозирования.

Приостановление приема Тайверб или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение препаратом Тайверб должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ее уровня ниже границы допустимой нормы. Лечение препаратом Тайверб может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели, и в меньшей дозе (750 мг/сут - при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сут - при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сут - в сочетании с ингибиторами ароматазы), и только в случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах допустимых границ нормы и при отсутствии характерных симптомов. По имеющимся данным, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка наблюдается в первые 12 недель терапии препаратом Тайверб. Данные по долгосрочному применению препарата ограничены.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение препаратом Тайверб должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Диарея

Прием препарата Тайверб должен быть приостановлен у пациентов с диареей 3 степени или 1-2 степеней при наличии сопутствующих симптомов (спазмы в области живота средней или тяжелой степеней, тошнота или рвота 2 степени или выше по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытые кровотечения, дегидратация). Терапия препаратом Тайверб может быть возобновлена в меньших дозах при улучшении состояния пациента до степени диареи 1 или ниже (750 мг/сут - при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сут - при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сут - в сочетании с ингибиторами ароматазы). Тайверб должен быть полностью отменен без последующего возобновления при развитии диареи 4 степени.

Другие проявления токсичности препарата

Решение о приостановке, прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение препаратом может быть возобновлено в обычных дозах (1000 мг/сут - при назначении с трастузумабом, 1250 мг/сут - при сочетании с капецитабином или 1500 мг/сут - в сочетании с ингибиторами ароматазы), если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов, лечение препаратом Тайверб должно возобновляться в более низких дозах (750 мг/сут - при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сут - при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сут - в сочетании с ингибиторами ароматазы).

Особые группы пациентов

Не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной когорты.

Данные по применению препарата у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничены. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности препарата Тайверб в зависимости от возраста.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности в связи с отсутствием опыта применения Тайверба у данной популяции.

Т.к. лапатиниб метаболизируется посредством печеночного механизма, у пациентов со значительными нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо отменить терапию препаратом Тайверб без последующего возобновления приема.

Пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность при приеме препарата Тайверб в связи с увеличением экспозиции лапатиниба и недостаточностью данных для коррекции дозы у данной когорты пациентов.

Снижение дозы препарата Тайверб с 1250 мг до 750 мг/сут и с 1500 мг до 1000 мг/сут в сочетании с ингибиторами ароматазы нормализует показатели AUC до оптимальных.

Побочное действие

Безопасность препарата Тайверб оценивалась у более чем 20 000 пациентов как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином (198 пациентов), с трастузумабом (149 пациентов) и летрозолом (654 пациента).

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (1≥/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Тайверб в качестве монотерапии

Очень часто: анорексия, диарея1, которая может приводить к дегидратации (чаще при степени диареи 1-2), тошнота, рвота, сыпь1 (включая дерматит в виде акне), слабость.

Часто: снижение фракции выброса левого желудочка (наблюдалось приблизительно у 1% пациентов, принимавших Тайверб, и в более чем 70% случаев было асимптоматичным. В 70% случаях разрешалось спонтанно - у 60% пациентов после отмены препарата, у 40% - при продолжении терапии. У 0.3% пациентов, принимавших Тайверб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, наблюдались диспноэ, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения. Данная патология наблюдалась у 2.5% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1% пациентов, принимавших капецитабин в виде монотерапии, у 3.1% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1.3% пациентов, принимавших летрозол и плацебо, а также у 6.7% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2.1% пациентов, принимавших Тайверб в виде монотерапии), изменения ногтевой пластины, включая паронихии.

Иногда: интерстициальные заболевания легких, пневмонит, гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина возможно в связи с подавлением функции печени ОАТР1В1 или подавлением выработки желчи Pgc/BCRP), гепатотоксичность (риск развития гепатотоксичности ассоциируется с носительством аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01).

Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Дополнительно к вышеописанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения препарата Тайверб и капецитабина с частотой на 5% больше по сравнению с монотерапией капецитабином

Очень часто: диспепсия, сухость кожи.

Побочные реакции, наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе Тайверб+капецитабин и в группе капецитабина

Очень часто: стоматит, запор, боли в области живота, ладонно-подошвенный синдром, воспаление слизистых оболочек, боли в спине и конечностях, бессонница.

Часто: головная боль.

Следующие дополнительные нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения препарата Тайверб и летрозола с частотой на 5% больше по сравнению с монотерапией летрозолом

Очень часто: носовое кровотечение, алопеция, сухость кожи.

1- диарея и сыпь, в основном, имели низкую степень тяжести (1-2) и не требовали отмены препарата. Диарея регулируется правильными профилактическими мероприятиями, сыпь в большинстве случаев была преходящей. Тем не менее, было выявлено несколько случаев острой почечной недостаточности в связи с развитием тяжелой дегидратации на фоне диареи. У пациентов с чувствительной кожей рекомендуется применять солнцезащитный крем с защитным фактором более 30. В случае возникновения кожных реакций, пациент должен проходить полный осмотр на протяжении месяца после разрешения инцидента.

Противопоказания к применению

— беременность;

— период лактации;

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Необходимо обратить внимание на информацию об имеющихся противопоказаниях других препаратов, если они применяются в сочетании с препаратом Тайверб.

С осторожностью: состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушения функции печени тяжелой степени (индекс Чайлд-Пью 7 и выше).

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Тайверб необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Безопасность применения препарата Тайверб в период лактации не была изучена. Неизвестно, проникает ли лапатиниб в грудное молоко. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время терапии препаратом Тайверб.

Применение при нарушениях функции печени

Так как лапатиниб метаболизируется посредством печеночного механизма, у пациентов со значительными нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо отменить терапию препаратом Тайверб без последующего возобновления приема.

Пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность при приеме препарата Тайверб в связи с увеличением экспозиции лапатиниба и недостаточностью данных для коррекции дозы у данной когорты пациентов.

Применение при нарушениях функции почек

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности в связи с отсутствием опыта применения Тайверба у данной популяции.

Применение у пожилых пациентов
Данные по применению препарата у пациентов старше 65 лет ограничены. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности препарата Тайверб в зависимости от возраста.
Применение у детей

Препарат противопоказан к применению в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Лечение препаратом Тайверб следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Кардиотоксичность

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тайверб пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к ухудшению функции левого желудочка, в т.ч. пациентам, принимающим параллельно потенциально кардиотоксичные препараты. Перед началом и во время лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения за пределы допустимых значений.

Во время клинических исследований было выявлено снижение фракции выброса левого желудочка приблизительно у 1% пациентов, принимавших Тайверб; у 0.3% пациентов развивались симптомы снижения фракции выброса левого желудочка. При сочетанном применении препарата Тайверб с трастузумабом частота развитий сердечных патологий была выше (7%) по сравнению с назначением препарата Тайверб в качестве монотерапии (2%). Тяжесть и природа выявленных симптомов были одинаковы в обеих группах.

Лечение препаратом Тайверб должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае падения ниже границы допустимой нормы. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может иметь выраженную степень и приводить к развитию сердечной недостаточности и даже смерти.

При назначении препарата Тайверб наблюдалось дозозависимое удлинение интервала QT, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, способными влиять на продолжительность интервала QT (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлинения интервала QT, сопутствующее применение препаратов с механизмом действия, приводящего к удлинению интервала QT). Такие состояния, как гипокалиемия и гипомагниемия, должны быть скорректированы до начала терапии препаратом Тайверб. Перед началом и в процессе лечения необходимо проводить анализ ЭКГ с измерением интервала QT.

Гепатотоксичность

Применение препарата Тайверб сопровождается токсическим влиянием на печень, что в редких случаях может привести к летальному исходу, о чем пациенты должны быть предупреждены в начале терапии. Токсическое поражение может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, а затем каждые 4 недели, либо по клиническим показаниям. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить без последующего возобновления при развитии печеночной недостаточности тяжелой степени.

Риск развития гепатотоксичности ассоциируется с носительством аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01. В клинических исследованиях при назначении Тайверба в качестве монотерапии (1194 пациента) общая частота поражения печени составила 2.8% на протяжении года лечения. Частота поражения печени у пациентов-носителей аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10.3%, у пациентов с отсутствием данной аллели – 0.5%. Частота носительства HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составляет от 15 до 25% у европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но незначительна (1%) у японцев.

В случае применения препарата Тайверб у пациентов с легкой и средней степенью поражения печени, рекомендуется назначать препарат с осторожностью.

Почечная недостаточность

Применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Влияние на легочную ткань

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом препарата Тайверб, что может привести к развитию легочной недостаточности и даже смерти. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка), свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса. Лечение препаратом Тайверб должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Легочная токсичность может быть тяжелой и приводить к дыхательной недостаточности. Были зарегистрированы фатальные случаи.

Диарея

Применение препарата Тайверб может приводить к развитию диареи, включая диарею тяжелой степени тяжести, что может привести к угрожающим жизни состояниям и к смертельному исходу, если сочетается с дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Диарея чаще возникает в первые 6 дней от начала лечения и продолжается в течение 4-5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея чаще относится к легкой степени тяжести, диарея 3 и 4 степени выявляется у <10% и 1% пациентов, соответственно. Необходимо раннее выявление расстройств ЖКТ и его симптомов (лихорадка, спазмы, тошнота, рвота, головокружение, жажда). Регулирование диареи является критичным, поэтому в случае возникновения любых изменений со стороны ЖКТ пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

В случае подозрения на тяжелую диарею необходимо измерить количество нейтрофилов и температуру тела пациента. Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов (лоперамид) при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или в/в), назначение антибиотиков (фторхинолоны), особенно в случае диареи, продолжающейся более 24 ч с наличием лихорадки и нейтропении 3-4 степени, приостановление приема препарата Тайверб или полная отмена препарата.

Совместное назначение с ингибиторами или индукторами CYP3A

Следует избегать совместного назначения препарата Тайверб с ингибиторами или индукторами CYP3A в связи с риском увеличения экспозиции лапатиниба.

Не следует применять грейпфрутовый сок совместно с препаратом Тайверб.

Совместное применение препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8, не рекомендуется.

Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, т.к. это может повлиять на растворимость и всасывание лапатиниба.

Фертильность

Нет данных.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Механизм действия препарата Тайверб позволяет предположить отсутствие влияния на способность к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.

Передозировка

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптомы: зарегистрировано сообщение о приеме 5000 мг лапатиниба с развитием побочных симптомов, соответствующих профилю препарата, в некоторых случаях – изъязвление и воспаление слизистых. При приеме 9000 мг лапатиниба было выявлено развитие синусовой тахикардии.

Лечение: симптоматическая терапия в токсикологическом отделении. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота не существует.

Лекарственное взаимодействие

Тайверб преимущественно метаболизируется посредством системы цитохрома CYP3A, таким образом, ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. Следует избегать одновременного применения препарата Тайверб и сильных ингибиторов CYP3A (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, позаконазол, нефазодон, кетоконазол, итраконазол). При одновременном применении препарата Тайверб и ингибиторов CYP3A средней степени необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

Следует избегать одновременного применения препарата Тайверб и индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный).

Предварительное применение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (эзомепразол) снижает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (от 6 до 49%), особенно у пациентов в возрасте 40-60 лет. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата Тайверб и препаратов из группы ингибиторов протонной помпы.

Тайверб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Не рекомендуется его одновременное назначение с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами этих ферментов (мидазолам (АUC мидазолама может увеличиваться до 45%), цизаприд, пимозид, хинидин, репаглинид).

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеина Р (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин), BCRP (рифампицин, топотекан, зверобой продырявленный) и ОАТР1В1 (розувастатин). Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба. Лапатиниб подавляет гликопротеин Р в клинически значимых концентрациях. При совместном назначении с дигоксином AUC последнего увеличивается на 98%, в связи с чем Тайверб следует назначать с осторожностью с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами гликопротеина Р, BCRP и ОАТР1В1.

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой, в связи с чем совместное назначение препаратов, повышающих рН желудочного сока, не допустимо, т.к. может привести к повышенной растворимости и абсорбции препарата.

Совместное применение препарата Тайверб и паклитаксела, вводимого в/в, увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатиниба CYP2C8 и/или гликопротеином Р. При совместном применении данных препаратов наблюдалось увеличение частоты и тяжести диареи и нейтропении, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении данной комбинации.

Совместное назначение препарата Тайверб и доцетаксела, применяемого в/в, не оказывало значительного влияния на AUC и Cmax активных субстанций обоих препаратов, тем не менее, отмечалась увеличение случаев развития доцетаксел-индуцированной нейтропении.

При совместном применении препарата Тайверб с иринотеканом наблюдается увеличение AUC активного метаболита иринотекана SN-38 приблизительно на 40%, в связи с чем необходим тщательный мониторинг побочных реакций и рассмотрение возможности снижения дозы иринотекана.

Сочетанное применение препарата Тайверб с летрозолом, капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Биодоступность препарата Тайверб зависит от приема пищи и ее насыщенности жирами (может возрастать в 4 раза).

Грейпфрутовый сок не применяется вместе с препаратом Тайверб, т.к. может приводить к увеличению биодоступности лапатиниба.

Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.