Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Ксимелагатран (Ximelagatran)

Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)
Фармакологическое действие

Антикоагулянтное средство. Мощный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина, конвертирующего превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба. Является предшественником мелагатрана и после приема внутрь подвергается метаболизму с образованием активного мелагатрана.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается и метаболизируется в мелагатран путем деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления не идентифицирован; изоферменты системы цитохрома P450 в восстановлении не участвуют. Tmax - 2 ч. Биодоступность мелагатрана составляет 23% и не зависит от приема пищи. Прием пищи замедляет абсорбцию ксимелагатрана на 1 ч. Css достигается в течение 24 ч. T1/2 мелагатрана после приема внутрь ксимелагатрана больше, чем после п/к введения мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) Vd мелагатрана (около 30-40 л); в связи с большей липофильностью ксимелагатрана, он распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где метаболизируется с образованием мелагатрана, что приводит к большему Vd мелагатрана. Связывание мелагатрана с белками плазмы - менее 15%.

В процессе метаболизма ксимелагатрана образуются также 2 промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибирующую активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит фармакологически неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая (быстро превращаются в мелагатран). Ксимелагатран метаболизируется в печени, легких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшему метаболизму и, в основном, выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. AUC мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана коррелирует с функцией почек.

In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4.

Биодоступность мелагатрана при хронической почечной недостаточности выше (21.5%), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15.8%). При хронической почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) AUC ксимелагатрана при приеме внутрь применении увеличивается в 6 раз, при п/к введении - в 4 раза, T1/2 увеличивается в 3 раза.

У пациентов пожилого возраста (56-71 год) AUC мелагатрана увеличивается на 50-60 % и Tmax более чем на 20% после приема однократной дозы ксимелагатрана.

При повторном введении уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением КК.

При умеренной печеночной недостаточности наблюдаются незначительные изменения AUC мелагатрана. Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела 32-39 кг/кв.м), за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением КК.

Показания к применению
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.


Режим дозирования

Внутрь (с пищей или натощак), по 24 мг 2 раза/сут (на следующий день после операции). Курс лечения - 8-11 дней. После завершения операции лечение начинают с п/к введения мелагатрана, затем переходят на пероральный прием ксимелагатрана.

Переход с мелагатрана/ксимелагатрана на другие антикоагулянты (гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)) и наоборот: пациентам, получающим гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана лечение мелагатраном п/к и последующий прием ксимелагатрана можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического применения и перехода на гепарин/НМГ, первое введение гепарина/НМГ должно быть выполнено через 12 ч после приема последней дозы ксимелагатрана.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто - послеоперационная анемия; часто - кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из ЖКТ, из мочевыводящих путей; редко - легочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности «печеночных» ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – инфекции, задержка мочи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение или повышение АД, тахи- или брадикардия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, в т.ч. эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие: очень часто - послеоперационная серома; часто - гипертермия, периферические отеки, боль, в т.ч. в спине. При длительном приеме ксимелагатрана (более 2 мес) чаще наблюдалось повышение активности печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 мес после окончания терапии.

Противопоказания к применению
Хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), кровотечения с клиническими проявлениями, кровотечение (в т.ч. склонность) в связи с врожденными или приобретенными нарушениями свертывания, органические заболевания с высоким риском развития кровотечения, печеночная недостаточность, повышение активности АЛТ (более чем в 2 раза от ВГН), период лактации, возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к ксимелагатрану и мелагатрану.
Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и сторого контролируемых клинических исследований безопасности применения ксимелагатрана при беременности не проводилось. Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве. При применении рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при хронической почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). C осторожностью применять при хронической почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин.
Применение у пожилых пациентов

C осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет).

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

Применение у детей
Противопоказан в возрасте до 18 лет.
Особые указания

C осторожностью применять при хронической почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), массе тела менее 50 кг.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования и продолжительности лечения. В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

При приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен. Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение гемоглобина во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения ксимелагатрана в рекомендуемой дозе при умеренной хронической почечной недостаточности (КК 30-50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана, особенно в послеоперационном периоде.

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1-2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности применения ксимелагатрана с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелегатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.

Имеющиеся клинические данные по применению ксимелагатрана у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/м2 ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, пациентов следует переводить на другие антагонисты (если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами) до операции. Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана/ксимелагатрана должен осуществляться с предварительным переводом на гепарин/НМГ (ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К мелагатрана/ксимелагатрана) и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное значение MHO в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

Лекарственное взаимодействие

Одновременный прием кисмелагатрана и лекарственных средств, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивает риск развития кровотечения (например, ацетилсалициловая кислота - в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут, НПВП и декстран). В случае необходимости совместного применения этих лекарственных средств, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Одновременный прием эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с антагонистами витамина К, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, ацетилсалициловой кислотой (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в т.ч. эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение - с индукторами Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин).

При совместном применении этих лекарственных средств с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.