таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 30 или 90 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, капсуловидные, с гравировкой "GS JT" на одной стороне и гладкие с другой стороны.
| 1 таб. | |
| пазопаниб (в форме гидрохлорида) | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят, магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай® розовый YS-1-14762-A (титана диоксид (Е171), гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, железа оксид красный (E172)).
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
90 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 30 или 60 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, с гравировкой "GS UHL" на одной стороне и гладкие с другой стороны.
| 1 таб. | |
| пазопаниб (в форме гидрохлорида) | 400 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолат, магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай® белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80).
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат. Пазопаниб является активным, влияющим на многие рецепторы-мишени, ингибитором тирозинкиназы для приема внутрь.
Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиального фактора роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора клеточного роста (с-Kit) со значениями IC5010, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль соответственно. In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, с-Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов.
Всасывание
Пазопаниб всасывается, достигая Сmах, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1.23-4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и Сmах составляло 650±500 ч×мкг/мл и 19 мкг/мл соответственно, и достигалось, в среднем, через 3.5 ч. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.
Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Назначение пазопаниба в дозе 400 мг в измельченном виде приводит к увеличению AUC на 46% и Сmах – в 2 раза и снижает T1/2 в 2 раза по сравнению с приемом целой таблетки. Во избежание усиления действия препарата, таблетки пазопаниба измельчать не следует.
Распределение
Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.
Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.
Выведение
Пазопаниб выводится медленно со средним значением T1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, через кишечник, при этом только менее 4% принятой дозы выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Данные по фармакокинетике показали, что у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы пазопаниба не требуется, т.к. показатели AUC и Сmах схожи с показателями пациентов с нормальной функцией печени.
При печеночной недостаточности средней степени тяжести клиренс пазопаниба снижался приблизительно на 50% по сравнению с пациентами, не страдающими печеночной недостаточностью. Максимальная доза пазопаниба для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести составляет 200 мг/сут.
Пазопаниб не применяется у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.
Эффективность и безопасность определялась только для отдельных гистологических подтипов саркомы мягких тканей.
Для лечения почечно-клеточного рака или саркомы мягких тканей рекомендуемая доза препарата Вотриент составляет 800 мг внутрь 1 раз/сут. Вотриент следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). Пропущенные дозы восполнять не следует, если до приема очередной дозы осталось менее 12 ч.
Подбор дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Коррекции режима дозирования у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Принимая во внимание низкую степень выведения пазопаниба и его метаболитов почками, маловероятно, что почечная недостаточность имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.
Опыт применения препарата Вотриент у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется. У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Рекомендации по подбору дозы у пациентов с нарушениями функции печени основаны на изучении фармакокинетики пазопаниба у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени Вотриент следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг переносимости препарата. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени Вотриент рекомендуется применять в дозе 800 мг 1 раз/сут при нормальных показателях билирубина и разных уровнях повышения активности АЛТ, либо при увеличении билирубина (>35% прямого билирубина) до 1.5 раз выше нормы вне зависимости от уровня активности АЛТ. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (показатель билирубина выше в 1.5-3 раза от нормы, вне зависимости от уровня активности АЛТ) рекомендуется снижение суточной дозы до 200 мг. Вотриент не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин больше чем в 3 раза превышает нормальные показатели).
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.
Прием препарата Вотриент может приводить к нарушениям фертильности у мужчин и женщин, что было выявлено в процессе доклинических исследований.
Если женщина принимала Вотриент при беременности или беременность наступила на фоне приема Вотриента, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном вредном воздействии препарата на плод.
Женщины детородного возраста должны избегать беременности при лечении препаратом Вотриент.
Влияние на функцию печени
При применении Вотриента отмечены случаи развития печеночной недостаточности (повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина), включая случаи с летальным исходом. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности ЩФ или концентрации билирубина. Большинство случаев (более 90%) повышения уровня печеночных трансаминаз наблюдались в первые 18 недель терапии.
Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед назначением Вотриента и затем на 3, 5, 7 и 9 неделях лечения с последующим мониторингом на 3 и 4 месяцах от начала приема препарата, а также по клиническим показаниям. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤1.5×ВГН, а также АЛТ и ACT ≤2×ВГН.
Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием Вотриента, при этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1 степени токсичности или до исходного значения.
Пациентам с повышением активности АЛТ >8×ВГН следует прервать прием Вотриента до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема Вотриента перевешивает риск развития гепатотоксичности, то прием Вотриента может быть возобновлен в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах Вотриента, в случае повторного повышения активности АЛТ >3×ВГН, Вотриент следует полностью отменить.
У пациентов с повышением активности АЛТ >3×ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина >2×ВГН Вотриент следует полностью отменить. При этом следует еженедельно мониторировать показатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1 степени токсичности или до исходного значения. У пациентов с наличием синдрома Жильбера возможно незначительное повышение уровня непрямого билирубина. У таких пациентов и у пациентов с предполагаемым синдромом Жильбера возможно дальнейшее применение Вотриента по схеме, предназначенной для пациентов с повышением исключительно уровня АЛТ.
Совместное применение Вотриента со статинами увеличивает риск повышения уровня АЛТ, в связи с чем необходим тщательный мониторинг и осторожность при комбинированной терапии.
Нет дополнительных рекомендаций по корректированию дозы препарата у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, за исключением приема препарата в дозе 800 мг/сут и снижения стартовой дозы до 200 мг/сут у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности.
Артериальная гипертензия
При лечении Вотриентом наблюдались явления артериальной гипертензии и гипертонического криза. Перед назначением Вотриента следует добиться адекватного контроля АД. Следует начинать мониторинг АД сразу при назначении Вотриента (не позднее, чем через неделю после начала терапии) и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию в сочетании со снижением дозы Вотриента.
Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (в 40% случаев к 9 дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае тяжелой артериальной гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляются признаки гипертонического криза, Вотриент следует отменить.
Синдром задней обратимой энцефалопатии/синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES/RPLS)
На фоне приема Вотриента было отмечено развитие PRES/RPLS, который проявлялся в виде головной боли, гипертензии, судорог, вялости, спутанности сознания, слепоты и других визуальных и неврологических нарушений, которые могут приводить к летальному исходу. Необходимо временно приостановить прием Вотриента при развитии PRES/RPLS.
Нарушение работы сердца/сердечная недостаточность
Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом приема Вотриента у пациентов с существующей сердечной дисфункцией. Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности или со снижением фракции выброса левого желудочка (СФВЛЖ) ниже нормы не изучалась.
В клинических исследованиях были зафиксированы случаи нарушения работы сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и СФВЛЖ. Застойная сердечная недостаточность отмечалась у 3 из 240 пациентов (1%), снижение фракции выброса левого желудочка – у 11% (16/142) в группе, принимающей пазопаниб, против 5% (2/40) в группе плацебо.
Факторами риска являются сопутствующая артериальная гипертензия и предварительное лечение антрациклином.
Необходимо приостановить прием Вотриента или снизить принимаемую дозу в комбинации с лечением артериальной гипертензии у пациентов со значительным снижением ФВЛЖ.
Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами на предмет развития клинических симптомов застойной сердечной недостаточности. Для пациентов, относящихся к группе риска по возникновению нарушений работы сердца, рекомендуется проводить оценку исходного состояния и периодическую оценку ФВЛЖ.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт"
При применении Вотриента отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт".
У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять Вотриент в условиях периодического контроля ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).
Артериальный тромбоз
Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Вотриент должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о назначении Вотриента следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.
Тромбоэмболия венозных сосудов
Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и легочную эмболию с летальным исходом. Наблюдались случаи развития тромботической микроангиопатии при монотерапии Вотриентом, а также при его совместном назначении с бевацизумабом и топотеканом. При развитии симптомов микроангиопатии, необходимо приостановить прием Вотриента. Несмотря на отмену Вотриента, в ряде случаев наблюдалось развитие обратимой тромботической микроангиопатии, таким образом, Вотриент не рекомендуется применять в комбинации с бевацизумабом и топотеканом.
Кровотечения
В связи с тем, что при применении Вотриента зарегистрированы случаи кровотечений (в т.ч. с летальным исходом), пациентам, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев Вотриент следует назначать с осторожностью.
Перфорация и образование свищей ЖКТ
Отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим Вотриент следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Заживление ран
Исследования влияния Вотриента на заживление ран не проводились.
Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, Вотриент следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.
Решение о возобновлении лечения Вотриентом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Вотриент следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
Рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.
Протеинурия
На фоне терапии Вотриентом отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома Вотриент следует отменить.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях наблюдались случаи развития пневмоторакса, что требует тщательного наблюдения на предмет развития признаков и симптомов пневмоторакса.
Инфекции
Наблюдалось развитие серьезных инфекций (с нейтропенией и без) на фоне приема Вотриента, в некоторых случаях с летальным исходом.
Совместное применение с другими противоопухолевыми препаратами
Клинические испытания Вотриента в комбинации с пеметрекседом (лечение немелкоклеточного рака легких) и лапатинибом (лечение рака шейки матки) были остановлены досрочно ввиду риска высокой токсичности и/или смертности, а безопасная и эффективная комбинированная доза не была определена.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Следует избегать сопутствующего применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, BCRP или P-gp, т.к. это может привести к повышению концентрации пазопаниба. Совместный прием Вотриента и кетоконазола может привести к развитию гипергликемии.
Индукторы изофермента CYP3A4
С осторожностью следует применять Вотриент в комбинации с иринотеканом.
При лечении препаратом Вотриент следует избегать приема грейпфрутового сока.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние Вотриента на способность управлять автотранспортом не изучалось.
Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата. Пациенты должны избегать управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами в случае появления головокружения, усталости или слабости.
Данные по передозировке препарата ограничены.
Симптомы: возможно развитие артериальной гипертензии 3 степени, повышенной утомляемости, усиление степени нежелательных побочных явлений.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Только незначительная часть препарата может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови. Специфического антидота не существует.
Индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы изофермента CYP3A4, ингибиторы P-gp и BCRP
Пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.
Совместное применение Вотриента (400 мг/сут) с мощными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp (кетоконазол в дозе 400 мг/сут) на протяжении 5 дней показало увеличение AUC и Сmах на 66% и 45% соответственно, по сравнению с приемом исключительно пазопаниба в дозе 400 мг в течение 7 дней. После перехода с данной комбинированной терапии на прием пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут фармакотерапевтические параметры AUC и Сmах были схожи.
Совместное применение с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию пазопаниба.
При совместном применении Вотриента в дозе 400 мг с мощными ингибиторами CYP3A4 у большинства пациентов наблюдалась экспозиция пазопаниба, аналогичная таковой при назначении Вотриента в дозе 800 мг без сопутствующих ингибиторов изофермента CYP3A4, а в некоторых случаях была выше при комбинированной терапии.
Применение лапатиниба (субстрата и слабого ингибитора CYP3A4, P-gp и BCRP) в дозе 1500 мг с препаратом Вотриент в дозе 800 мг приводит к увеличению примерно на 50-60% средних величин AUC(0-24) и Сmах пазопаниба по сравнению с применением одного Вотриента в дозе 800 мг. Совместное применение препарата Вотриент с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению плазменной концентрации пазопаниба, а P-gp и BCRP могут также влиять на распределение пазопаниба в ЦНС.
Таким образом, следует избегать совместного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4, либо следует применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на CYP3A4.
В случае необходимости совместного применения препарата Вотриент с мощными ингибиторами CYP3A4 следует снизить дозу препарата Вотриент до 400 мг/сут. Необходимо обратить внимание на побочные реакции, возникающие в процессе приема препаратов, и в случае возникновения препарат-индуцированных нежелательных явлений, рассмотреть возможность снижения дозы пазопаниба.
Индукторы CYP3A4, P-gp и BCRP
Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Индукторы P-gp и BCRP могут также влиять на распределение пазопаниба в ЦНС.
Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении CYP3A4.
Влияние Вотриента на другие субстраты цитохрома Р450
В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что Вотриент ингибирует ферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств Вотриента, где препарат применялся в дозе 800 мг 1 раз/сут, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).
Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26% и 31% соответственно.
Нельзя исключить ингибирование P-gp и BCRP пазопанибом в ЖКТ, в связи с чем совместный прием Вотриента и данных препаратов следует назначать с осторожностью.
In vitro пазопаниб ингибирует транспортный полипептид органических анионов (ОАТР1В1). Нельзя исключить влияние пазопанибана фармакокинетику субстрата ОАТР1В1 (статины).
Симвастатин
Совместное применение Вотриента и симвастатина может привести к повышению уровня АЛТ. Если у пациента при сопутствующем приеме симвастатина увеличился уровень АЛТ, прием симвастатина необходимо отменить.
Также необходимо соблюдать осторожность при назначении Вотриента с другими статинами (аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин), т.к. недостаточно данных по их влиянию на уровень АЛТ и воздействию пазопаниба на их фармакокинетику.
Другие препараты
Вотриент не рекомендуется применять в комбинации с бевацизумабом и топотеканом.
Влияние приема пищи на фармакокинетику Вотриента
Прием Вотриента вместе с насыщенной и бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах препарата. Поэтому Вотриент необходимо принимать как минимум за час или через 2 ч после еды.
Препарат следует хранить недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
