Эффективность и безопасность влияния левоцетиризина на симптомы и связанное со здоровьем качество жизни детей с круглогодичным аллергическим ринитом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование
Пол С. Поттер, (PaulC. Potter, MD), для Педиатрической группы по изучению левоцетиризина (PaediatricLevocetirizineStudyGroup)
Предпосылки: в рандомизированном исследовании изучали эффективность и безопасность применения левоцетиризина у пациентов детского возраста с круглогодичным аллергическим ринитом. Также исследовали связанное со здоровьем качество жизни (HRQL), которое является особенно важным для детей из-за влияния ринита на обучение, социальную активность и сопутствующие заболевания.
Цель: оценить влияние левоцетиризина на общую оценку 4 симптомов, частоту 50%-ного ответа, оценку по опроснику качества жизни при ринитах у детей (PRQLQ) и общую оценку улучшения симптомов исследователем.
Методы: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное многоцентровое исследование левоцетиризина в дозе 5 мг в день в течение 4 недель с участием 306 детей с круглогодичным аллергическим ринитом в возрасте от 6 до 12 лет. 154 ребенка включили в группу левоцетиризина и 152 – в группу плацебо, все они ежедневно заполняли дневники и опросник PRQLQ, также на 3 визитах проводилась общая оценка улучшения симптомов исследователем.
Результаты: в группе левоцетиризина наблюдалось значимое улучшение общей оценки 4 симптомов через 2 и 4 недели в сравнении с плацебо (P = 0,001 и P = 0,008 соответственно). Частота 50%-ного ответа в первые 2 недели составила 12,3% в группе левоцетиризина в сравнении с 3,9% в группе плацебо (P = 0,01). Общая оценка исследователем также показала превосходство левоцетиризина, так как в группе левоцетиризина состояние 57,1% детей было расценено как значительно или умеренно улучшенное в сравнении с 44,7% в группе плацебо. Левоцетиризин также обеспечивал значительно большее улучшение связанного со здоровьем качества жизни по сравнению с плацебо после 2 недель (P = 0,01), и частота нежелательных явлений значительно не отличалась от той, которая наблюдалась в группе плацебо.
Заключение: исследование подтвердило эффективность левоцетиризина в купировании симптомов круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте от 6 до 12 лет. Было показано большее по сравнению с группой плацебо улучшение связанного со здоровьем качества жизни. Лечение хорошо переносилось.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;95:175–180.
|
Университет Кейптауна, Институт легких, Мыс Доброй надежды, Южно-Африканская республика
Это исследование проведено при поддержке компании «ЮСБ Фархим», предоставившей неограниченный образовательный грант.
Шемин де Круа бланш, Булле, Швейцария.
Принята к публикации 8 сентября 2005 г.
Допущена к публикации в переработанной форме 16 февраля 2005 г.
|
ВВЕДЕНИЕ
Аллергический ринит – это распространенное детское заболевание, но некоторые из легко опознаваемых гистамин-индуцированных симптомов, наблюдаемых у взрослых, могут быть менее очевидными у детей, которые страдают хроническим персистирующим (круглогодичным) аллергическим ринитом (КАР).1 В отличие от взрослых, маленькие дети реже жалуются на заложенность носовых ходов, и аллергическая природа заболевания может быть трудно узнаваемой, если оно не носит сезонный характер. В целом, КАР связан с большей склонностью к сопутствующим заболеваниям, чем сезонный аллергический ринит. Распространенность аллергического ринита в мире увеличивается, и недавно было найдено, что в некоторых группах она составляет 33% от популяции.2 Похоже, что во всем мире она имеет тенденцию к росту.3,4 Кроме обычных симптомов ринита – ринореи, чихания и першения в горле, у болеющих детей может отмечаться гнусавый голос, утомляемость, снижение аппетита, нежелание ходить в школу и ухудшение астмы. Пропуск учебных дней, как следствие вышеперечисленного, влияет не только на ребенка, но также и на работоспособность родителей или опекунов, которые могут пропускать работу.5 Лечение у пациентов такого молодого возраста должно быть эффективным и не влиять нежелательным образом на их способность к обучению и общению со сверстниками. Полезным инструментом измерения эффектов лечения является педиатрический опросник качества жизни при риноконъюнктивитах (PRQLQ), оценивающий ограничения активности и деятельность.6-8
Левоцетиризин (Ксизал, «ЮСБ Фарма», Брюссель, Бельгия) – это антигистаминный препарат нового поколения, который одобрен для лечения аллергического ринита (сезонного и круглогодичного) и хронической идиопатической крапивницы в большинстве стран Европы, некоторых странах Азии и в Южно-Африканской Республике. В недавно опубликованном исследовании показана его эффективность в лечении КАР у взрослых со всеми симптомами, включая заложенность носовых ходов.8 Другие исследования подтвердили его эффективность, безопасность и противовоспалительные свойства.9-17 В данной статье мы сообщаем об уровне улучшения как симптомов, так и качества жизни (QoL) у детей с КАР, получавших лечение левоцетиризином.
Первичной целью данного исследования была оценка эффективности левоцетиризина в уменьшении симптомов КАР по шкале общей оценки 4 симптомов (T4SS, то есть сумма баллов для чихания, ринореи, зуда в носу и в глазах) во время первых 2 недель лечения. Симптомы оценивались ежедневно за прошедшие 24 часа и записывались детьми или опекунами в дневник. Вторичные цели заключались в сравнении средних оценок по T4SSво время всего 4-недельного периода лечения. Использовался педиатрический опросник качества жизни при риноконъюнктивитах (PRQLQ) 18, и в конце периода лечения проводилась общая оценка заболевания исследователями.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В данное исследование включали детей в возрасте от 6 до 12 лет, страдающих КАР в течение как минимум 1 года, при подтверждении чувствительности к домашнему пылевому клещу по результатам кожной скарификационной пробы (волдырь, на 3 мм больший, чем таковой при введении контрольного разбавителя для скарификационных проб) или по положительным результатам радиоаллергосорбентной пробы ИммунноКап («Фармация Диагностикс АБ», Уппсала, Швеция) (класс 3 или выше, или 3,5 МЕ/мл) в предыдущие 12 месяцев. Исключали детей с сезонным аллергическим ринитом, с наличием инфекций уха, носа или горла в течение 2 недель, предшествующих начальному визиту, или больных астмой, требующей лечения кортикостероидами, или имеющих дерматологические состояния, требующие применения антигистаминных препаратов или местного лечения кортикостероидами. Также исключали детей с вазомоторным ринитом, обструктивными полипами носа или обструктивными искривлениями носовой перегородки. Критерием исключения была астма, требующая лечения кортикостероидами. Для пациентов, принимающих антагонисты лейкотриенов, требовался 7-дневный отмывочный период. Препараты неотложной помощи не предоставлялись.
Детей включали в 4-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование и рандомизировали на группы, получающие либо левоцетиризин в дозе 5 мг/сут, либо плацебо. Симптомы ринита оценивали с помощью 4-уровневой шкалы со значениями от 0 до 3 (0 обозначает отсутствие; 1 – слабовыраженный; 2 – умеренный; и 3 – тяжелый) для каждого симптома. Симптомы оценивались ежедневно за каждые прошедшие 24 часа и записывались детьми или опекунами в дневник. Среднюю оценку по T4SSвычисляли (сумма баллов для каждого отдельного симптома) для первых 2 недель лечения и для полного курса лечения. Для включения в исследование у детей во время периода отбора оценка по T4SS должна составлять, в среднем, как минимум 5 баллов.
У всех детей оценивали связанное со здоровьем качество жизни (HRQL), используя опросник PRQLQ на исходном уровне и во время каждого из последующих 3 клинических визитов (рис. 1). В конце периода лечения исследователи также записывали свою общую оценку течения заболевания для каждого пациента.
Опросник PRQLQоснован на опроснике качества жизни при риноконъюнктивитах для взрослых. Существует две версии – одна для детей и другая для подростков. Выбор опросника PRQLQдля оценки связанного со здоровьем качества жизни был основан на недавнем предыдущем успешном опыте его использования другими исследователями7,8 и на факте, что он разработан для заполнения самими детьми с помощью обученного интервьюера. Это позволяет избежать недопонимания, которое иногда имеет место у родителей по отношению к связанным со здоровьем проблемам их детей.19 В опросник PRQLQвходит 23 пункта по 5 параметрам – носовым симптомам, глазным симптомам, другим симптомам, практическим проблемам и ограничениям активности. Каждый пункт оценивается по 7-балльной шкале от 1 до 7. Опросник заполняется приблизительно за 5 минут. Согласно данным, полученным при первоначальной валидации и последующем использовании данного опросника, детей менее чем взрослых беспокоят эмоциональные и ограничивающие активность аспекты аллергического ринита, но примерно в той же степени поражают физические симптомы.17
Статистический анализ
Для выявления различий, составляющих в среднем 0,8 балла по шкале T4SS, между группами плацебо и левоцетиризина в дозе 5 мг во время первых 2 недель лечения со статистической мощностью 90% необходим размер выборки, составляющий 146 детей в каждой группе лечения. Первичный показатель эффективности определяется как средняя оценка по T4SS, регистрируемая каждые 24 часа во время первых 2 недель лечения. Первичные и вторичные показатели эффективности по данным дневников анализировали с использованием модели ковариационного анализа (ANCOVA) с лечением в качестве главного фактора и средним исходным значением в качестве ковариаты и тестированием эффекта лечения на уровне 0,05. ANCOVA – это обычный метод для проверки эффектов лечения по шкале T4SS(среднее значение по шкале T4SS, сумма баллов по 4 симптомам, в непрерывном диапазоне от 0 до 12), поскольку данный параметр распределяется по закону нормального распределения, и метод позволяет устанавливать среднее исходное значение, которое является прогностическим фактором в данном типе исследования. Оценка по шкале общей оценки производилась исследователем для каждого пациента при окончании участия в исследовании и по ординальной шкале составляла от 1 (выраженное ухудшение) до 7 (выраженное улучшение). Критерий Mantel-Haenszel считается пригодным для исследования эффектов лечения по ординальным параметрам.
Рисунок 1. Схема исследования. Дневники – специальные карточки (для оценки симптомов), выдававшиеся во время 1-го визита и проверявшиеся первый раз во время 2-го визита; PRQLQ– педиатрический опросник качества жизни при риноконъъюнктивите.
Оценка по PRQLQи нежелательные явления описательно обобщались по группам лечения, классам и системам органов и предпочтительному термину. Проводился заключительный анализ апостериорных сравнений (posthocанализ) изменений исходных общих оценок по PRQLQпо периодам (1, 2 и 4-я недели) и лечению (популяция, в отношении которой имелось намерение провести вмешательство [ITT-популяция]) (анализ ANCOVA изменений значений с лечением в качестве фактора и исходными значениями в качестве ковариат).
Препараты исследования поставлялись одновременно. Коды рандомизации препарата исследования были заключены в запечатанные конверты, по одному для каждой группы лечения. Список рандомизации стратифицировали по центрам и балансировали по блокам. Список допускал включение субъектов в хронологическом порядке их включения в исследование.
Этические аспекты
Исследование проводили в соответствии с Примечаниями к Руководству по Надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации, и оно было одобрено Независимым этическим комитетом факультета медико-санитарных дисциплин Университета Кейптауна в марте 2002 года. Субъектов и их опекунов проинформировали о сути и цели исследования. Помимо согласия субъекта требовалось согласие одного родителя или законного представителя (информированное письменное согласие).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты
Первая рандомизация имела место в апреле 2002 года; последний визит был в сентябре 2002 года. Всего 371 пациент прошел скрининг в двадцати четырех центрах в Южно-Африканской Республике. Из них 306 были рандомизированы в исследование в качестве ITT-популяции: 152 – в группу плацебо и 154 - в группу левоцетиризина (средний возраст 9,9 лет; 60,8% мальчиков и 39,2% девочек). В общей сложности, у 45,4% из этих пациентов, страдающих КАР, также имелась астма. Демографические данные детей, включенных в исследование, представлены в таблице 1. Обе популяции исходно были схожи по всем характеристикам, и средний показатель комплаентности к лекарственному препарату за весь период лечения был высоким и составлял 98,7%. Процент отсева составил 2,9%.
Эффективность
На исходном уровне 2 группы лечения были сравнимы, средний общий показатель составлял 7,52. В ITT‑популяции во время первых 2 недель лечения средний показатель по T4SSбыл ниже в группе левоцетиризина в сравнении с группой плацебо (скорректированное среднее 6,06 в сравнении с 6,76). Разница скорректированных средних составила 0,69 в пользу группы левоцетиризина (доверительный интервал 95%, 0,27‑1,12) во время первых 2 недель лечения. Это различие было статистически достоверным (P = 0,001). Различие оставалось статистически достоверным в течение всех 4 недель исследования (P = 0,008, таблица 2).
Качество жизни
Левоцетиризин улучшал общее качество жизни, определяемое во время всех визитов, когда проводилась оценка лечения, в сравнении с плацебо. Оценки отдельных параметров и общие показатели PRQLQисходно были схожими как в группе левоцетиризина, так и в группе плацебо (2,87 в сравнении с 2,97), но в каждой временной точке для каждого из 5 параметров и общей оценки наблюдались улучшения. Рисунок 2 отображает изменение общей оценки по PRQLQв сравнении с исходным уровнем для 2 групп лечения.
Левоцетиризин улучшал оценки по 5 параметрам PRQLQ: носовым симптомам, глазным симптомам, практическим проблемам, другим симптомам и ограничениям активности. Оказалось, что улучшение первичных показателей эффективности по шкале T4SSстатистически достоверно коррелирует с результатами оценки по PRQLQ, как это можно предположить для заболевания с большим количеством симптомов. Анализ апостериорных сравнений (posthocанализ), проводившийся с включением всей популяции исследования, на 2‑й неделе выявил коэффициент корреляции r =0,51, 0,48, 0,38, 0,44, 0,38 и 0,32 (во всех случаях P = 0,001) между изменением от исходного уровня по шкале симптомов T4SSи изменением общей оценки по PRQLQ, носовых симптомов, глазных симптомов, практических проблем, других симптомов и ограничений активности соответственно. Эти положительные корреляции показывают, что качество жизни выше при менее тяжелых симптомах.
Таблица 1. Исходные демографические данные ITT-популяции.
|
Демографические показатели
|
Плацебо
(n = 152)
|
Левоцетиризин, 5 мг
(n = 154)
|
Всего
(N = 306)
|
|
Возраст, средний (СО), годы
|
9,9 (1,9)
|
9,9 (1,9)
|
9,9 (1,9)
|
|
Возрастная группа, количество (%)
|
|
|
|
|
6-8 лет
|
49 (32,2)
|
54 (35,1)
|
103 (33,7)
|
|
9-12 лет
|
102 (67,1)
|
100 (64,9)
|
202 (66,0)
|
|
≥13*
|
1 (0,7)
|
0
|
1 (0,3)
|
|
Пол (%)
|
|
|
|
|
Девочки
|
65 (42,8)
|
55 (35,7)
|
120 (39,2)
|
|
Мальчики
|
87 (57,2)
|
99 (64,3)
|
186 (60,8)
|
|
Вес, средний (СО), кг
|
33,50 (10,61)
|
33,17 (10,33)
|
33,34 (10,45)
|
|
Рост, средний (СО), см
|
136,9 (12,3)
|
136,9 (12,2)
|
136,9 (12,2)
|
* Данный пациент не расценивался как отклонение от протокола, так как его возраст входил в рамки протокола во время отборочного визита.
