Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Обзор антистафилококковых препаратов

Автор: врач–клинический фармаколог Трубачева Е.С.

Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк) остается одним из главных возбудителей внутрибольничных инфекций. В статье приведен обзор препаратов, используемых в борьбе со стафилококковыми инфекциями.

 
История применения антибактериальных препаратов переживает определенную цикличность. В доантибиотиковую эру среди возбудителей тяжелых инфекций преобладали Гр(+) возбудители, потом пришли антибиотики и во время второй мировой основными возбудителями стали грамм – возбудители (по принципу «свято место пусто не бывает), но тут Гр(+) опять подняли голову, т.к. выяснилось, что свыше 80% штаммов стафилококков продуцируют пенициллиназу и разрушают бензилпенициллин и аминопенициллины. В ответ на это в 60-е годы в практику были введены пенициллиназоустойчивые антибиотики – оксациллин, мецитиллин и цефазолин.  Проблему на какое-то время решили, но с конца 80-х годов она опять возникла с новой силой. Дело в том, что в 80-е годы в медицинскую практику вошли препараты, эффективные преимущественно против Гр(-) возбудителей (аминогликозиды, цефалоспорины, много позже – карбопенемы) и Гр(+) инфекции получили селективное преимущество, обладающие либо природной, либо приобретенной устойчивостью к уже имеющимся препаратам. Речь идет об основных патогенах – энтерококках и стафилококках. Энтерококки пока особых проблем не доставляют, так как у нас еще не встречаются ванкомицин-резистентные возбудители, а вот золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) стал очень большой проблемой, да такой, что происходящее несколько лет назад в некоторых источниках стали называть «стафилококковой чумой». Вот об этом самом возбудителе и как с ним можно справиться мы сегодня и поговорим. Еще точнее, поговорим о заболеваниях связанных со стафилококковой бактериемией и с тем, как с ними бороться.
 
Staphylococcus aureus делится на две группы – мецитиллинчувствительные (MSSA) и мецитиллинрезистентные (MRSA):
 
1. MSSA вырабатывают беталактамазы - пенициллиназы, которые разрушают незащищенные пенициллины, но сохраняют высокую чувствительность к оксациллину и цефазолину. Кроме того они обладают лейкоцидином Пантона-Валентайна, который вызывает распад тканей практически в любом очаге, что служит косвенным подтверждением стафилококковой инфекции еще до получения микробиологического анализа.
 
2. MRSA в свою очередь подразделяются на госпитальные, которые характеризуются тем, что:
·       являются полирезистентными, т.е. нечувствительные ко всему классу бета-лактамов, включая карбапенемы;
·       у них отсутствует лейкоцидин Пантона-Валентайна, поэтому реже возникают деструктивные процессы (пациенты просто тихо и долго гниют, в отличие от инфекций, вызванных дикими штаммами)
·       вызывают нозокомиальные пневмонии, инфекции кожи, ран, сепсис, бак эндокардит протезированных клапанов, инфекции имплантов.
и внебольничные MRSA, характеризующиеся:
·         полирезистентностью;
·         наличием лейкоцидина Пантона-Валентайна, благодаря которому они  более агрессивны и вызывают некротизирующие заболевания кожи, сосудов и легких (особенно четко роль лейкоцидина Пантона-Валентайна видна в развитии некротизирующей пневмонии);
·         в основном характерены для наркоманов и лиц без определенного места жительства.
 
Факторами риска MRSA инфекций являются
·        назофарингеальная колонизация MRSA;
·        лечение бета-лактамами (выбивается чувствительная флора и ее место занимает MRSA;
·        нахождение в ОРИТ;
·        повреждение кожи при длительной госпитализации более 2-х недель (п/о раны, ожоги, язвы);
·        внутрисосудистые катетеры и импланты;
·        мед.работники и члены их семей (соседи – реаниматологи или хирурги, если семьи между собой общаются)
 
Для чего мы все это вспоминаем? Дело в том, что основные проблемы, связанные со стафилококковой инфекцией, это:
·        Широкое распространение в медицине и как следствие недооценка проблемы.
·        Назначение эмпирической терапии без учета риска MRSA, и как следствие – отсрочка адекватной терапии, что в случае золотистого стафилококка в прямом смысле смерти подобно.
·        Клиническая эффективность антибиотика in vitro не всегда тоже самое что in vivo (мы все таки отличаемся от чашки Петри).
·        Неадекватное дозирование и длительность терапии (недостаточные дозы и короткие курсы) – отсюда осложнения и рецидивы.
·        Высокая летальность при неадекватной терапии
 
Проводить антистафилококковую терапию меньше 3-х, а то и 4-х недель нельзя, так как для этого возбудителя характерно развитие метастатических очагов и весь процесс пойдет по новому, только с учетом еще и того, что возбудитель окажется резистентным к ранее проводимой терапии.
 
Когда можно лечить 2 недели стафилококковую инфекцию?
·         В/в катетер или другой источник инфекции удален (хорошо если катетер, а если речь об импланте – его же не удалишь).
·         Инфекционный эндокардит исключен по данным чрезпищеводной ЭХО-КГ.
·         Отсутствуют импланты (протезированный клапан, кардиостимулятор, А-В фистула).
·         Нормализация температуры и отрицательная гемокультура в течение  72 ч после удаления источника инфекции.
·         Нет признаков метастатических очагов на других органах и тканях.
Во всех остальных случаях лечим 21-28 дней. А что происходит у нас? Максимум 10 – 14 дней пролечили и отпустили.
 
Антистафилококковые препараты  мы обязаны назначить сразу как только получили положительную гемокультуру на стафилококк однократно! И только потом проводим повторную проверку, так как максимально раннее начало антибактериальной терапии в 2 – 3 раза снижает летальность.
 
Итак, как уже стало понятно, основную проблему представляют устойчивые формы S.aureus.  Для их эрадикации были синтезированы и предлагаются к использованию следующие препараты
·        Гликопептиды – Ванкомицин (1958 год) – категория доказательств IА
·        Стрептогранины – Синерцид (в РФ отсут)
·        Оксазолиндиноны – Линезолид - категория доказательств IА
·        Липопептиды – Даптомицин - категория доказательств IА
·        Тетрациклины – Тигециклин – категория доказательств IIВ
 
1. Ванкомицин
Внедрен в практику в 1958 году, а первый устойчивый штамм стафилококка поймали только в 1996 году. Проблема с ванкомицинустойчивыми штамма стафилококка в том, что до сих пор нет отработанных схем преодоления этой самой устойчивости. Помимо прочего у возбудителей непрерывно нарастает МПК (минимальная подавляющая концентрация) к ванкомицину и сейчас при МПК 2 мы говорим о резистентном штамме.
Еще одна проблема – это плохо очищенные формы препарата. Если ванкомицин плохо очищен, то риск токсических нефропатий достигает 20%. К сожалению надо констатировать тот факт, что Ванкомицин отечественного разлива относится к плохо очищенным формам.
Основным и самым грозным осложнением является развитие острой почечной недостаточности, а она развивается у 40% пациентов, если дозировка препарата составляет более 4 гр/сут. А потому вводить данный препарат можно только под контролем клиренса креатинина (КК). То есть первый анализ мы проводим до введения препарата, второй через 2 – 3 дня и смотрим, если имеет место падение КК: если он падает на 25% - это говорит о нефротоксичном действии препарата, если на 50%, то препарат следует немедленно отменить.
Ванкомицин является бактериостатическим антибиотиком, эффективность действия мы оцениваем не ранее чем через 72 часа, а то и на 5-е сутки от начала терапии. Доза должна подбираться в соответствии с МПК возбудителя и под постоянным контролем клиренса креатинина. То есть для использования этого препарата нам необходимы хорошая клиническая и микробиологическая лаборатории.
Современные рекомендации по дозированию препарата выглядят следующим образом:
·        Для достижения целевого фармакодинамического параметра AUC24/MIC ≥ 400 при инфекциях, вызванных стафилококками с МПК ≤ 1.0 мкг/мл, конечная концентрация должна быть на уровне 15.0 – 20.0 мкг/мл.
·        Рекомендуется 25.0 – 30.0 мг/кг, затем 15.0 – 20.0 мг/кг каждые 8 – 12 ч. При разовых дозах более 1.0 г длительность инфузии необходимо увеличивать до 1.5 – 2.0 ч.
·        В отношении штаммов с МПК = 2.0 мкг/мл рекомендуются альтернативные режимы дозирования. (Consensus, AJHSP, 2009 )
У Вас есть возможность это делать? У меня такой возможности не было и нет до сих пор, а потому мы до сих пор используем этот препарат как саперы на минном поле, где ошибиться можно только один раз.
Активность против MSSA у Ванкомицина сопоставима с плацебо, а значит  применять его можно только при верифицированной MRSA, либо комбинировать с препаратами, активными против MSSA (цефазолином, например)
Следует так же помнить о том, что Ванкомицин, в виду строения его молекулы, а особенно ее размера, плохо проникает в ткани и проблемными его локализациями будут дыхательные пути, ЦНС, клапаны сердца и кости. А потому быстрого действия там не дождешься и терапия требуется очень и очень длительная.
 Помимо прочего необходимо соблюдать скорость введения препарата – инфузия должна быть очень медленной - современные рекомендации говорят о 1,5 – 2 часовом введении препарата. В противном случае мы  получим реакцию в виде «синдрома красного человека», перепугаемся сами, напугаем медсестер и пациента.
В заключении хотелось бы сказать, что препарат хорош, но будет лучше, если вы его не будете назначать в самостоятельном режиме, а вызовете врача – клинического фармаколога, ибо назначение и дозировка таких вот препаратов входит в его непосредственные обязанности.
Что делать если клин.фарма нет, а пациент есть. И что надо соблюсти, чтобы безопасно применять ванкомицин?
·        Использовать хроматографически очищенные препараты - Ванкоцин, Эдицин (в настоящих условиях это практически невозможно, торги они не выигрывают)
·        Требуется коррекция гиповолемии, сердечной недостаточности (перфузия почек должна быть нормальное, иначе усугубим нефротоксический эффект)
·        Избегать комбинаций с нефро- или ототоксичными препаратами (аминогликозидами, НПВС и т.д.)
·        Коррекция режима дозирования по клиренсу креатинина. Если в течение 2 – 3-х дней он снизился вдвое от изначального, а данных за то, что он мог рухнуть  не только от Ванко нет – это проявление нефротоксичности препарата.
 
2. Линезолид
Является чистым бактериостатиком. Производителем неоднакратно заявлялось, что препарат эффективнее Ванкомицина, однако проведенные независимые метаанализы клинических исследований хорошего качества рандомизированных и с двойным слепым контролем показали, что единственное, где Линезолид имеет преимущество – это вентилятор-ассоциированный пневмонии, вызванные MRSA. В других случаях, в т.ч. и стафилококковой пневмонии, преимуществ нет никаких. Зато стоимость лечения повышается в разы.
Еще один момент, о котором умалчивается – это безопасность применения Линезолида. Да, нефротоксичности нет, но  по данным того же метаанализа частота возникновения тромбоцитопений при его использовании в 11,72 раза выше чем в группе плацебо.
Таким образом, Линезолид является препаратом выбора при нозокомиальной вентилятор-ассоциированной MRSA пневмонии, где при его использовании летальность ощутимо ниже, чем при использовании ванкомицина.
 
3. Тигециклин (или тайгециклин)
В данный момент активно выводится на рынок, зарегистрирован недавно не только в РФ, но и в мире. Разрабатывался как альтернатива карбопенемам, в условиях развития к ним устойчивости у ранее чувствительных микроорганизмов и основной точкой приложения должен был стать ацинетобактер (с которым в Штатах серьезная проблема). В спектре своего действия он имеет, в том числе, и S. aureus
Давайте разберемся и с ним, тем более к вам будут часто приходить и рассказывать про него как про самый препаратистый антибиотик в мире.
·        Препарат позиционируется как новый класс антибиотиков, на деле это производный тетерациклина со всеми исходящими отсюда последствиями.
·        Он является бактериостатиком, как все тетрациклины
·        Имеет хорошую тканевую фармакокинетику, но при этом крайне низкие концентрации в плазме крови (ангиогенные инфекции из его показаний выпадают сразу)
А теперь о том, куда его следует применять:
·        В качестве средства целенаправленной этиотропной терапии НИ, вызванных полирезистентными бактериями:
·        БРЛС: альтернатива карбопенемам
·        Ацинетобактер – альтернатива сульбактаму
·        Клебсиела и E.coli – устойчивые к карбопенемам
·        Stenotrophomonas maltophilia
Повторюсь еще раз, место его применения это ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННАЯ ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ, т.е. когда микроб четко установлен в результате бактериологического исследования вместе с чувствительностью к антибиотикам.
Побочные реакции, смотрим тетерациклины – ибо класс-эффект от которого никуда не денешься
Кроме того в сентябре 2010 г, буквально через несколько недель после вывода препарата на мировой рынок вышло вот такое предупреждение от FDA и наших надзорных органов: «о повышенном риске летального исхода при внутривенном применении антибиотика тайгециклина по сравнению с другими антибиотиками, применяемыми для лечения тяжелых инфекций. Повышенный риск летальности отмечен преимущественно при лечении тайгециклином внутрибольничной пневмонии (особенно вентилаторно-ассоциированной пневмонии), в редких случаях при лечении осложненных инфекций кожи и тканей и инфекций при синдроме диабетической стопы. FDA обновило информацию в инструкции к препарату. Следует отметить, что тайгециклин не одобрен для терапии инфекций диабетической стопы и для лечения внутрибольничной пневмонии (включая пневмонию при ИВЛ).»
Повторюсь еще раз - место этого препарата в лечении грам-отрицательной инфекции, но никак не стафилококков. Да и вообще это препарат крайне глубокого резерва, как по характеристикам, так и по цене, т.к. в ближайшие 10 лет не будет ни одного нового препарата с Гр(-) активностью, так как их просто нет даже в проекте (медицина традиционно не успевает за возбудителями, а только пытается их догонять, о чем мы в самом начале и говорили, прослеживая эволюцию возбудителей)
 
4. Даптомицин.
Препарат появился у нас недавно, хотя во всем мире применяется уже очень давно (в Штатах с 2003 года)
Препарат относится к классу липопептидов и от всех имеющихся на данный момент антиMRSA препаратов отличается тем, что является бактерицидным. И этот самый эффект развивается у него очень быстро и нам не надо ждать нескольких дней. То есть антибактериальный эффект мы можем оценивать как и у всех бактерицидных препаратов через 48 часов от начала применения, а это очень важно у больных в тяжелом состоянии. Еще одним несомненным плюсом является то, что не происходит лизиса клеток и не увеличивается интоксикация.
Основными показаниями к применению являются:
·        Эндокардит,
·        Менингит,
·        Остеомиелит,
·        Инфекции у больных с нейтропенией,
·        Сепсис стафилококковой этиологии
Также препарат может использоваться в эмпирической терапии (кстати, единственный из всех имеющихся на данный момент) Гр(+)инфекций, так как активность против MSSA и MRSA одинаковая.
Кроме того, препарат проявляет активность против MRSA в биопленках, а значит нет необходимости в удалении протезов и имплантов. А значит  Даптомицин показан при ангиогенных инфекциях (бактериемиях), остеомиелите, бактериальном эндокардите.
 
Но всегда есть какое-то «но»… есть оно и здесь:
·        Препарат откровенно дорог
·        В связи с крупным размером молекулы имеются проблемы с тканевой кинетикой, а потому  пневмонии и инфекции ЦНС на данный момент мы им не лечим.
·        Побочные эффекты – миалгии, производитель говорит о необходимости следить за КФК и обращать пристальное внимание на пациентов уже имеющих подобные проблемы.
·        Описано несколько случаев эозинофильных пневмоний, а потому и на это следует обращать внимание, так как при своевременной диагностике и вовремя назначенной терапии, данный вид пневмонии проходит без следа.
 
Итак, сводя все к общему знаменателю:
Ванкомицин мы используем тогда, когда у нас верифицирован MRSA стафилококк, имеется хорошая микробиологическая лаборатория, которая нам даст его МПК и это МПК не будет больше 2 (иначе он уже резистентен), в наличие есть клинический фармаколог, который посчитает дозу, будет ее контролировать и корригировать согласно изменениям клиренса креатинина. Но при этом мы помним о том, что препарат не работает на MSSA. И конечно же мы продолжаем помнить о его высокой нефротоксичности, если не имеем возможности пользоваться высокоочищенными формами.
Линезолид
Является препаратом выбора при нозокомиальной вентилятор-асоциированной пневмонии, вызванной MRSA. Других преимуществ перед Ванкомицином у него нет, а стоимость применения очень высокая.
Тигециклину нечего делать антистафилококковой терапии, этот препарат предназначен только для этиотропной терапии Гр(-)инфекции.
Даптомицин 
В связи с высокой активностью против MRSA и MSSA, быстрым бактерицидным эффектом является препаратом выбора при ангиогенных инфекциях, сепсисе и инфекционном эндокардите, а также препаратом выбора при эмпирической терапии MRSA+MSSA. Не использовать при лечении нозокомиальных пневмоний и инфекций ЦНС.