Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Карбапенемы

<p style="text-align: right"><em>Автор: врач-клиническй фармаколог Трубачева Е.С.</em></p> <p style="text-align: justify">На данный момент времени карбапенемы остаются препаратами с самым широким из всех возможных спектром активности, при сохранении максимальной безопасности использования, как у всех бета-лактамов.</p>

Я думаю, все вы помните, приход этой группы препаратов в клиническую практику. Это было похоже на вновь начавшуюся антибиотиковую эру, когда пациентов, казалось бы безнадежных, удавалось поставить на ноги... правда с колоссальными, как нам тогда казалось, финансовыми затратами (как же мы были наивны, теперь за препарат тетрациклинового ряда, мы платим сумму большую, чем стоит день лечения пациента карбапенемами).
 
Давайте вспомним место каждого из препаратов этой группы в нашей клинической практике.

В данный момент в России зарегистрировано четыре препарата группы карбапенемов, которые подразделяются на антисинегнойные (в связи с некоторой активностью в отношении синегнойной палочки):
·        Имипенем
·        Меропенем
·        Дорипенем
И несинегнойные:
·        Эртапенем
 
От себя хотелось бы заметить, что вся эта «синегнойность» и ее отсутствие, не более, чем маркетинговый ход, так как всегда надо помнить, что самостоятельно, без поддержки антисинегнойных препаратов, о которых мы говорили ранее, ни один карбапенем с P.aeruginosa не справится.
 
На данный момент времени карбапенемы остаются препаратами с самым широким из всех возможных спектром активности, при сохранении максимальной безопасности использования, как у всех бета-лактамов, так как они обладают общим класс-эффектом и воздействуют на клеточную стенку микроорганизмов, нарушая ее образование (а как вы помните, мы не Буратины, чтобы у нас эта самая стенка была). Кроме того не описано ни одного случая перекрестных аллергических реакций с группой пенициллинов или цефалоспоринов. При этом карбапенемы обладают максимальной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), хотя в данный момент нарастает опасность распространения карбапенемаз вообще и метало-бета-лактамаз в частности, которые разрушают эту группу препаратов.

Основу спектра действия карбапенемов составляет их выраженная грамотрицательная активность, так как они быстрее любых бета-лактамов способны проникать через стенку грамотрицательных бактерий. Они активны против семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Enterobacter spp., E.coli и т.д.), в том числе штаммов, продуцирующих БЛРС.

Также карбапенемы проявляют активность в отношении грамположительной флоры, а именно пневмококков, гонококков, менингококков и стафилококков (исключая MRSA)

Кроме того карбапенемы высокоактивны в отношении анаэробов, кроме C.difficile.
 
Учитывая спектр ультраширокий действия, может создаться ложная иллюзия, что данной группой препаратов можно пользоваться как препаратами широкого спектра действия, то есть в любой более-менее сложной ситуации, что, к слову, происходило и происходит в некоторых стационарах до сегодняшнего дня. Такой подход будет огромной ошибкой, так как карбапенемы можно рассматривать как смерч, сносящий все на своем пути. Они выбьют не только патогенную, но и сапрофитную флору и по принципу «свято место пусто не бывает» после эффективно пролеченной грамотрицательной инфекции на ее место придет грамположительная суперинфекция (чаще всего вызванная MRSA), которую главное не проглядеть, понимать откуда она взялась и начинать максимально быструю терапию препаратами с грамположительной активностью.

Хотелось бы также выразить свое лично мнение по поводу деэскалационной терапии. Я ничего не имею против стартовой терапии карбапенемами, пациенту в тяжелом состоянии, которому они показаны, но я против замены антибактериальной терапии после получения результатов микробиологического исследования, если терапия кабрапенемами дала свой результат. Давайте вспомним, через сколько дней мы получаем данные микробиологического исследования – самое раннее через пять, а в большинстве случае через неделю, если у нас нет оснащенной по современным принципам лаборатории. Когда мы проводим клинический контроль эффективности антибактериальной терапии? В случае карбапенемов через 48 часов. То есть уже через двое суток мы должны решать, проводимая терапия эффективна или мы чего-то не доглядели, или состояние пациента изменилось в связи с течением основного, либо обострения сопутствующего заболевания. В общем, к моменту получения данных из лаборатории, так или иначе, но микроб-возбудитель будет уже уничтожен «ковровыми бомбардировками» карбапенема, либо карбапенема в комбинации с антистафилококковым или антисинегнойным препаратом и ни о каком эффективном переходе на другой, более дешевый антибактериальный препарат речи быть не может. Если уж мы начали лечить карбапенемами и они проявили свою эффективность, то и заканчивать терапию необходимо тоже ими и не метаться с выбором.
 
Несколько слов о каждом представителе.
 
1. Эртапенем в данный момент является единственным эффективным оригинальным карбапенемом на российском рынке, который защищен патентным правом и у которого отсутствую дженерики (о проблеме оригинальных и копированных препаратов можно более подробно ознакомиться по ссылке - http://www.vidal.ru/vracham/Informatsiya-dlya-spetsialistov/vracham-obschei-praktiki/informatsiya-o-primenenii/originaly-i-generiki.html )
Данный препарат примечателен тем, что имеет длительный период полувыведения, что позволяет его водить 1 раз в сутки, что очень важно. Так как карбапенемы, как и все беталактамные антибактериальные препараты относятся к времязависимым лекарственным средствам, которые крайне важно вводить строго по часам, иначе бактерицидная концентрация падает ниже минимума и начинается селекция устойчивых штаммов. Кроме того это просто удобно, в отличие от других карбапенемов, которым требуется 4-х разовое, причем длительное внутривенное, введение. Если отделение оснащено инфузоматами, проблема не так остра, а вот когда их нет и то четырехразовое введение становится проблемой, а человек устроен так, чтобы проблемы в своей жизни максимально сокращать (так же как и затраты) и таким образом не редки ситуации, когда пытаются перейти на 3-х, а то и 2-х разовое введение. В случае тяжелого инфекционного процесса такие манипуляции не допустимы. И вот тут-то и удобен эртапенем, который вводится 1 г в сутки единовременно. Вы мне можете возразить и указать на то, что данный препарат не обладает антисинегнойной активностью. Но коллеги, антисинегнойная активность меропенема, имипенема и дорипенема такая, что ей можно (и нужно) пренебречь и если вы подозреваете наличие P.aeruginosa, вы просто обязаны дополнительно использовать амикацин или ципрофлоксацин, как мощнейшие антисинегнойные препараты, главное выбрать действующую дозировку (первый мы рассчитываем на килограмм массы тела, второй – исходя из МПК возбудителя)
 
 Какие же показания существуют для использования эртапенема:
·        Тяжелые интраабдоминальные инфекции
·        Тяжелая внебольничная пневмония
·        Тяжелые инфекции мочевыделительной системы
·        Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей. Включая диабетическую стопу без признаков остеомиелита
·        Острые инфекции в области малого таза
·        Интраабдоминальные инфекции средней тяжести (холицестит, холангит, дивертикулит, селезеночный абсцесс и абсцесс печени) не требующие дренирования или оперативного вмешательства.
 
2. Имипенем/циластатин
 
Именно с него началось торжественное шествие карбапенемов в России. Но сколько же вокруг него было в дальнейшем маркетинговых спекуляций, одна из которых- «препарат вызывает судороги». Имипенем повышает судорожную готовность только в определенных случаях, которые необходимо учитывать:
·        Инфекции центральной нервной системы
·        Дозы более 2 г в сутки
·        Возраст старше 60 – 65 лет
·        Судороги или поражения ЦНС в анамнезе – инсульт, ЧМТ, эпилепсия
 
А когда же мы его используем:
·        Бактериальный эндокардит
·        Септицемия
·        Инфекции коди и мягких тканей (за исключением MRSA)
·        Инфекции нижних отделов дыхательных путей, включая нозокомиальную пневмонию
·        Гинекологические инфекции
·        Интраабдоминальные инфекции
·        Инфекции, вызванные полимикробной флорой
·        Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит)
·        Может использоваться при:
§        Газовой гангрене
§        Диабетической стопе
§        Инфекциях костей и суставов.
Режим дозирования:
·        Имипенем используется в режиме 250 – 500 мг 4 раза в сутки внутривенно капельно, желательно медленно при инфекциях мочевыводящих путей
·        Инфекциях средней тяжести – 500 мг внутривенно капельно медленно каждые 6 – 8 часов
·        При тяжелых и инфекциях вызванных синегнойной палочкой: 1 г в/в капельно каждые 6 – 8 часов.
 
При дозировании следует учитывать состояние почек и проводить коррекцию дозы в случае почечной недостаточности.
 
3. Меропенем
 
В отличие от имимпенема может использоваться при инфекциях ЦНС без ограничений.
 
Показания к применению:
·        Интраабдоминальные инфекции, вызванные стрептококками, E.coli, K.pneumonia, B.fragilis, B.thetaiotaomicron и Peptococcus spp.
·        Менингит (дети от 3-х месяцев и старше), вызванный пневмококком, H.influenzae и N.meningitidis
·        Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафилококком (только MSSA), S.pyogenes, Streptococcus viridians, E.faecalis (не VRE), P.aeruginosa, E.coli, P.mirabilis, B.fragilis и Peptostreptococcus spp.
·        Также можно использовать при:
§        Абсцессах мозга
§        Катетер-ассоциированных инфекциях
§        Других интра-абдоминальных инфекциях (холецистит, холангит, дивертикулит, селезеночный абсцесс и абсцесс печени)
Режим дозирования:
·        Инфекции средней тяжести – 1 грамм в/в капельно каждые 8 часов
·        Тяжелые инфекции и инфекции ЦНС – 2 г в/в капельно каждые 8 часов
·        В связи с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики, рекомендуются продленные, около 4-х часов длительностью, внутривенные инфузии для пациентов с тяжелыми инфекциями, либо инфекциями, вызванными резистентной флорой (в комбинации с аминогликозидами)
 
4. Дорипенем
 
Про данный препарат можно сказать следующее – в России он зарегистрирован в неэффективной дозировке, крайне дорог в использовании, причем не показывая никаких преимуществ перед ими- и меропенемом. Возможно перерегистрация даст нам возможность использования действительно эффективных дозировок, но пока, к сожалению, это не так.
 
Заканчивая сегодняшний разговор хотелось бы отметить, что имипенем и меропенем имеют разные механизмы развития резистентности.
Стоит также помнить, что сейчас существует реальная угроза широкого распространения карбопенемаз, а учитывая то, что в ближайшие 10 лет мы не получим вообще никакой альтернативы, так как ее просто нет даже в разработке и на стадиях 1 и 2-й фаз исследований, то карбапенемы остаются безальтернативной группой минимум на это время и требуют крайне разумного к ним подхода.
 
И наши традиционные ссылки:
1. «Карбапенемы – мифы и действительность» - http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/5_2_126.pdf
2. «Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты» - http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/9_2_133.pdf
3. Клиническое применение карбапенемов: когда, какой, как долго? - http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/8_4_325.pdf
5. Меропенем у детей - http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/10_4_322.pdf