Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться
> > > > Ингибиторы протонного насоса – основа схем антихеликобактерной терапии

Ингибиторы протонного насоса – основа схем антихеликобактерной терапии

<p><strong>Автор: </strong>В.А.Исаков, <em>Отделение гастроэнтерологии Московского Областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф.Владимирского </em></p>
<p>Современная антихеликобактерная терапия согласно последним рекомендациям, принятым в странах ЕС и в России, предусматривает применение двухэтапного лечения состоящего из схем первой и второй линии. Основу данных схем лечения составляют сочетания ингибиторов протонного насоса (ИПН) с 2 или 3 антибактериальными препаратами. Выбор ИПН в качестве базисных препаратов был обусловлен несколькими уникальными свойствами этой группы лекарственных средств. <br />
<em>Статья опубликована в журнале Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, №3, 2004, стр. 40-44.</em></p>

Ингибиторы протонного насоса – основа схем антихеликобактерной терапии


 

В.А.Исаков, Отделение гастроэнтерологии Московского Областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф.Владимирского

 

Современная антихеликобактерная терапия согласно последним рекомендациям, принятым в странах ЕС [[i]] и в России [[ii]] предусматривает применение двухэтапного лечения состоящего из схем первой и второй линии. Основу данных схем лечения составляют сочетания ингибиторов протонного насоса (ИПН) с 2 или 3 антибактериальными препаратами. Выбор ИПН в качестве базисных препаратов был обусловлен несколькими уникальными свойствами этой группы лекарственных средств.

Так, в частности, диапазон минимальных ингибирующих концентраций (MICs) омепразола варьирует в пределах 12,5 – 200 мг/Л по данным разных авторов, и превосходит таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина в среднем в 100 раз [[iii] В опытах in vitro в отличие от блокаторов Н2-рецепторов гистамина [[iv] ингибировали активность уреазы H.pylori. Морфологические изменения поверхности бактериальной клетки, наблюдавшиеся после инкубации H.pylori с препаратами позволяют предположить, что уреаза H.pylori, расположенная на ее поверхности является главной мишенью для ингибиторов протонного насоса.], омепразол [[v]], лансопразол [[vi]] и рабепразол [[vii]]]. Полагают, что это действие связано с подавлением активности уреазы H.pylori, возможно в результате блокады сульфгидрильных групп фермента.

H.pylori, как и многие другие бактерии, используют АТФазы для поддержания собственного гомеостаза. Одна из АТФаз H.pylori, осуществляет транспорт катионов меди [[viii]H.pylori, относящаяся к классу Р-АТФаз может осуществлять перенос NH+4/H+ [[x]], и омепразол, лансопразол и пантопразол способны связываться с ней. Все три ингибитора протонного насоса эффективно подавляли ее активность при рН=4, но не при рН=7,3 [[xi]].]. Оказалось, что омепразол способен подавлять ее активность дозозависимо в экспериментальных условиях [[ix]]. Другая АТФазаH.pylori, относящаяся к классу Р-АТФаз может осуществлять перенос NH+4/H+, и омепразол, лансопразол и пантопразол способны связываться с ней. Все три ингибитора протонного насоса эффективно подавляли ее активность при рН=4, но не при рН=7,3.
 Однако в смысле клинической значимости куда более важными выглядят данные о синергизме между ИПН и антибиотиками, которые используют в схемах антихеликобактерной терапии. Так, при исследованиях in vitro синергизм между омепразолом и кларитромицином, омепразолом и амоксициллином наблюдался у 33-52% протестированных штаммов H.pylori [[xii]].Из других важных свойств омепразола, так же способствующих действию антибиотиков стоит отметить снижение вязкости желудочной слизи [[xiii]], что облегчает проникновение антибиотиков из просвета желудка к слизистой оболочке, а так же и то, что, очевидно, омепразол изменяет экскрецию ряда антибиотиков слизистой желудка. Так, при исследовании концентрации антибиотиков в слюне, желудочном соке и сыворотке крови после внутривенного введения метронидазола, амоксициллина и кларитромицина у лиц, принимавших омепразол или плацебо, оказалось, что омепразол уменьшает концентрацию метронидазола в желудочном соке с 33.6 до 8.3 мг/Л (P = 0.0001), но увеличивает концентрацию амоксициллина с 0.13 до 0.68 мг/Л (P = 0.02) и не влияет на концентрацию кларитромицина по сравнению с плацебо.

Известно, что H.pylori не способна жить в среде с высоким значением рН. Связано это с тем, что для защиты от кислоты, H.pylori вырабатывает уреазу которая гидролизует мочевину до аммиака. Механизм отрицательной обратной связи между активностью уреазы и количеством аммония отсутствует, так как ее активность не уменьшается при увеличении концентрации последнего. И если ион аммония не может захватывать протон из окружающей среды наступает гибель H.pylori в результате накопления внутри клетки альфа-кетоглутарата вследствие гиперпродукции аммония [[xiv]H.pylori исчезает из антрального отдела желудка и появляется в слизистой оболочке тела и фундального отдела, где еще сохраняется приемлемый для жизнедеятельности диапазон рН. Следовательно, первым опосредованным действием ингибиторов протонного насоса на H.pylori является их мощное антисекреторное действие, приводящие к аутолизу значительного числа микробных тел в определенных отделах желудка.]. Исследования in vitro других микрорганизмов показали, что связанная с мочевиной аутодеструкция бактериальной клетки характерна только для уреазы рода Helicobacter и сопровождается она глубоким нарушением внутренней структуры бактериальной клетки, которую можно наблюдать при электронной микроскопии [[xv]]. Этот феномен «щелочного самоубийства», хотя правильнее было бы его назвать «кетоновым суицидом», объясняет, почему при использовании ингибиторов протонного насоса

Здесь следует отметить, что для достижения данного феномена чрезвычайно важен уровень рН в желудке, - чем он выше и дольше по времени, тем сильнее выражен эффект. При сравнении ИПН и блокаторов Н2-рецепторов гистамина по поддержнанию рН выше определенного значения у лиц инфицированных H.pylori ИПН имели неоспоримое преимущество.

 

Таблица 1.

Показатели рН в желудке у H.pylori+ пациентов на фоне лечения стандартными дозами омепразола и ранитидина. Цит. по [16].

 
























 


 % суток с рН> 3


 % суток с рН> 4


Среднесуточное значение рН


 омепразол


93.2 ± 9.2


90.6 ± 11.1


6.9 ± 0.6


 ранитидин


61.0 ± 27.5


55.8 ± 29.1


4.8 ± 1.3



 

Как видно из данных, представленных в таблице 1, ИПН значительно превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина по антисекреторному действию у пациентов, инфицированных H.pylori. Еще большее значение имеет выраженность антисекреторного действия ИПН на эффективность используемых в схемах тройной терапии антибиотиков. Известно, что производные пенициллина в 10 раз менее активны в отношение H.pylori при кислых значениях рН по сравнению с нейтральным. Только лишь производные нитроимидазола, нитрофураны и тетрациклин меняют свою активность незначительно при изменении рН среды. Установлено, что активность кларитромицина в отношении H.pylori уменьшается в 16 раз [[xvii]] и азитромицина в 8 раз [[xviii]] при изменении рН среды с 7,2 до 5,5. Увеличение антибактериальной активности при значениях рН близких к нейтральным может происходить не только за счет изменений ионизации действующего вещества, но также за счет увеличения его стабильности (Таблица 2).

 

Таблица 2. Стабильность антибиотиков в желудочном соке при различных значениях рН. Цит по [19].

































 


Период полураспада, часы


Амоксициллин


кларитромицин


метронидазол


Водный раствор (рН=2)


19,0 ± 0,2


1,3 ± 0,05


2,200 ± 1,100


Желудочный сок (рН=2)


15,2 ± 0,3


1,0 ± 0,04


> 800


Желудочный сок (рН=7)


167 ± 79,2


> 205,5


1,600 ± 1,200



 

Как видно из данных представленных в Таблице 2 период полураспада метронидазола практически не изменяется под действием рН, период полураспада, как и ожидалось, для амоксициллина увеличился значительно при повышении рН, однако, даже при низких значениях он достаточно велик – больше 12 часов, что достаточно при обычном двухразовом приеме препарата в схемах антихеликобактерной терапии[[xix]]. Наиболее удивительные результаты были получены для кларитромицина, он исключительно быстро деградирует при рН=2, и его стабильность увеличивается в 200 раз при увеличении рН до 7. То есть, для эффективного действия кларитромицина необходимо выраженное подавление желудочной секреции. Важность этого исследования состоит в том, что в нем использовался натуральный желудочный сок взятый от больных, в том числе получавших омепразол, то есть условия эксперимента максимально были приближены к естественным.        Однако, выраженное повышение рН в желудке под действием ингибиторов протонного насоса приводит не только к уменьшению минимальной ингибирующей концентрации в отношении H.pylori у большинства антибиотиков и увеличению их стабильности в желудочном соке, но и к увеличению популяции H.pylori чувствительной к действию антибиотиков. Связано это со следующим обстоятельством. Хотя H.pylori способна выжить в широком диапазоне рН (4,0 – 8,0), синтез белка осуществляется ею в диапазоне рН среды 6,0 – 8,0. Следовательно, в диапазоне рН от 4,0 до 6,0 H.pylori не делится [[xx]]. А два, наиболее широко используемые в схемах антихеликобактерной терапии антибиотика, - амоксициллин и кларитромицин оказывают свое действие только на делящиеся формы бактерий. Если представить, что определенная популяция бактерий находилась в покоящемся состоянии во время действия антибиотиков, то безусловно эрадикации достичь не удастся. Увеличение рН на поверхности желудка на фоне приема ингибиторов протонного насоса, сделает какую-то часть этой популяции делящейся, а значит восприимчивой к действию указанных антибиотиков. Здесь следует помнить, что назанчение ингибиторов протонного насоса вечером блокирует секрецию на менее продолжительный период времени, нежели назначение той же дозы утром, поэтому логично назначать их либо всю суточную дозу утром либо в два приема – утром и вечером.

Исходя из изложенного выше, понятно, что наибольший синергизм с ингибиторами протонного насоса будет иметь место у антибиотиков наиболее зависимых от действия последних. Поэтому неудивительно, что у метронидазола, кислотоустойчивого антибиотика, антибактериальный эффект которого не зависит от синтеза белка бактериальной клеткой, не было обнаружено синергизма с ингибиторами протонного насоса [[xxi]]. В исследованиях in vitro было показано, что амоксициллин и ингибиторы протонного насоса проявляют аддитивный эффект в отношение H.pylori, а кларитромицин и ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом в отношении нее [[xxii]]. Более того, оказалось что кларитромицин проявляет синергизм с ингибиторами протонного насоса (полный или частичный) у подавляющего большинства (91%) изученных штаммов H.pylori [[xxiii]].

            Известен эффект ингибиторов протонного насоса на абсорбцию и фармакокинетику ряда антибактериальных средств и, в частности, концентрация макролидов [[xxiv], [xxv]] и амоксициллина [[xxvi]] после перорального приема в ткани желудка и желудочном соке увеличивается на фоне приема ингибиторов протонного насоса.

            Другим важным свойством ингибиторов протонного насоса является их способность снижать вязкость желудочной слизи. Так в течение одной недели лечения омепразолом в обычной дозировке вязкость желудочного сока и соответственно желудочной слизи снизилась в два раза, и снижение вязкости коррелировало с увеличением рН в желудке [[xxvii]]. Интересно, что уменьшение вязкости совпадало с увеличением концентрации в желудочном соке амоксициллина [[xxviii]], что может иметь клиническое значение.

Такая совокупность свойств ИПН позволила выбрать схемы тройной терапии на их основе в качестве стандартных схем первой линии и наиболее важным в понимании их роли в этих схемах лечения явилось мультицентровое исследование MACH2, в которое были включены 539 больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в анамнезе и наличием H.pylori [[xxix] H.pylori представлены на Рисунке 2. Больные были рандомизированны на 4 группы, каждая из которых получала один из следующих видов терапии: ОАК (омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг, кларитромицин 500 мг), ОМК (омепразол 20 мг, метронидазол 400 мг, кларитромицин 250 мг), АК (амоксициллин 1000 мг, кларитромицин 500 мг) и МК (метронидазол 400 мг, кларитромицин 250 мг), все препараты назначались в указанных дозировках два раза в день. Результаты эрадикации

 

Рисунок 1. Результаты эрадикационной терапии при использовании сочетания двух антибиотиков без и с добавлением омепразола. Различия в эрадикации между ОАК и АК, а также между ОМК и МК достоверны (p<0,001).


 

Как видно из представленного на Рисунке 1 графика добавление омепразола к двум антибиотикам существенно улучшает частоту эрадикации. Очевидно, что имеет значение не только суммация антибактериальных эффектов, но так же и опосредованное влияние на эффективность вследствие выраженного антисекреторного действия омепразола. Особенно ясно это видно по изменению эффективности режима АК, после добавления к нему омепразола: частота эрадикации увеличивается с 26% до 94% (ITT). Это не удивительно, так как один из компонентов схемы лечения – амоксициллин плохо устойчив к действию кислоты, и на фоне подавления желудочной секреции омепразолом его активность, безусловно, увеличивается как и активность кларитромицина. Несколько меньше эффект добавления омепразола к сочетанию МК, что вполне объяснимо данными, приведенными в Таблице 2, - активность метронидазола и его стабильность практически не зависят от рН среды.

            Таким образом, ИПН и их выраженное антисекреторное действие являются определяющими в эффективности схем тройной терапии. Следует отметить, что различные ИПН в составе схем антихеликобактерной терапии демонстрируют идентичные результаты, если применяются с одними и теми же сочетаниями антибиотиков. Так, было показано, что сочетание амоксициллина и кларитромицина в комбинации с омепразолом или лансопразолом или рабепразолом приводит к эрадикации H.pylori у одинакового количества пациентов [[xxx]] (Рисунок 2). Это объяснимо, так как в данном случае важны свойства ИПН как группы препаратов (выраженное подавление желудочной секреции), а не индивидуальные отличия в метаболизме, суточных дозах каждого представителя данной группы лекарственных средств.

Безусловно, выраженный антисекреторный эффект можно гарантировать только в случае качественного лекарственного средства. С 2002 года на омепразол (первый появившийся на мировом рынке ИПН) закончились патентные права первой компании-производителя, что позволило производить его другим фармацевтическим компаниям без получения лицензий, и как следствие снизить его стоимость для потребителя. Тем не менее, любой генериковый препарат, особенно такой в выраженной степени зависящий от носителя действующего начала как ИПН, должен подтвердить свою биоэквивалентность оригинальному препарату, и также желательно проведение клинических испытаний. Следует отметить, что все ИПН должны быть защищены от кислого содержимого ЖКТ, так как в кислой среде они быстро превращаются в сульфонамид и уже не могут оказать своего фармакологического действия, с другой стороны для достижения достаточно мощного и длительного антисекреторного действия они должы довольно быстро растворяться и всасываться, поэтому ИПН используются в виде капсулы в которой содержится от 50 до 100 микрогранул с многослойным кислотоустойчивым покрытием. Из всего этого понятно, что мало, чтобы капсула содержала определенное количество действующего вещества, оно еще должно быть в определенном виде, чтобы эффективно действовать, а это уже в значительной мере вопрос технологии производства.



Рисунок 2. Сравнительная эффективность комбинации амоксициллина и кларитромицина (АС) с омепразолом (О40), лансопразолом (L60) или рабепразолом (R40). Цит. по [30].


 

            Среди многочисленных генериков омепразола на Российском рынке выделяется омепразол, производимый компанией КРКА (Словения) под торговым названием «Ультоп», который прошел исследования по биоэквивалентности, показавшие его соответствие оригинальному омепразолу, производства компании АстраЗенека, который продается в Германии под торговым названием «Антра». В России в 2003 году были завершены мультицентровые клинические испытания Ультопа в составе однонедельной тройной терапии (Ультоп 20 мг 2 р/сут + кларитромицин 500 мг 2 р/сут + амоксициллин 1000 мг 2 р/сут), которые проводились в клиниках Москвы, Санкт-Петербурга, Казани и Омска [[xxxi]]. Кратко основные результаты исследования представлены в Таблице 3.

 

Таблица 3

Результаты мультицентрового исследования по эффективности тройной терапии с использованием омепразола (Ультопа), кларитромицина и амоксициллина у больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.






























 Показатели


 


 Частота рубцевания язв к контрольному сроку


99,05%


 Эрадикация H.pylori (ITT), %


81,9%


 Эрадикация H.pylori (PP), %


86,9%


 Пациенты с нежелательными событиями


21,9%


 Прекратили лечение досрочно из-за побочных действий


2,85%



 

Как видно из представленных в Таблице 3 данных, показатели эрадикации H.pylori как по результатам полученным по всем больным включенным в исследование (ITT), так и по результатам, полученным у больных полностью выполнивших протокол (PP) соответствуют результатам исследований выполненных с использованием оригинального препарата, в пользу чего свидетельствуют результаты применения подобных схем лечения, приведенных в крупных мета-анализах (86% и 86,6%) [[xxxii],[xxxiii]].

            Таким образом, омепразол («Ультоп») продемонстрировал высокую эффективность в схеме антихеликобактерной терапии первой линии в сочетании с кларитромицином и амоксициллином. Сочетание его качества с разумной ценой сделает данный вид лечения доступным значительному количеству пациентов, нуждающихся в нем.







[i] Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80.



[ii] Исаков ВА, Щербаков ПЛ. Комментарий к Маастрихтскому соглашению - 2. Педиатрия 2002(2 (Приложение)):5-7.



[iii] Alarcon T, Domingo D, Sanchez I, et al. In vitro activity of ebrotidine, ranitidine, omeprazole, lansoprazole, and bismuth citrate against clinical isolates of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17(4):275-7.



[iv] Bugnoli M, Bayeli PF, Rappuoli R, et al. Inhibition of Helicobacter pylori urease by omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5:683-5.



[v] Mirshahi F, Fowler G, Patel A, Shaw G. Omeprazole may exert both a bacteriostatic and a bacteriocidal effect on the growth of Helicobacter pylori (NCTC 11637) in vitro by inhibiting bacterial urease activity. J Clin Pathol 1998;51(3):220-4.



[vi] Kuhler TC, Fryklund J, Bergman NA, et al. Structure-activity relationship of omeprazole and analogues as Helicobacter pylori urease inhibitors. J Med Chem 1995;38(25):4906-16.



[vii] Tsuchiya M, Imamura L, Park JB, Kobashi K. Helicobacter pylori urease inhibition by rabeprazole, a proton pump inhibitor. Biol Pharm Bull 1995;18(8):1053-6.



[viii] Ge Z, Hiratsuka K, Taylor DE. Nucleotide sequence and mutational analysis indicate that two Helicobacter pylori genes encode a P-type ATPase and a cation-binding protein associated with copper transport. Mol Microbiol 1995;15(1):97-106.



[ix] Beil W, Birkholz C, Wagner S, Sewing KF. Bismuth subcitrate and omeprazole inhibit Helicobacter pyloriF1-ATPase. Pharmacology 1995;50(5):333-7.



[x] Melchers K, Herrmann L, Mauch F, et al. Properties and function of the P type ion pumps cloned from Helicobacter pylori. Acta Physiol Scand 1998;643 Suppl:123-35.



[xi] Mauch F, Bode G, Malfertheiner P. Identification and characterization of an ATPase system of Helicobacter pylori and the effect of proton pump inhibitors [letter]. Am J Gastroenterol 1993;88(10):1801-2.



[xii] Alarcon T, Domingo D, Sanchez I, et al. In vitro activity of omeprazole in combination with several antimicrobial agents against clinical isolates of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15(12):937-40.



[xiii] Goddard AF, Spiller RC. The effect of omeprazole on gastric juice viscosity, pH and bacterial counts. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(1):105-9.



[xiv] Neithercut WD, Williams C, Hossack MS, McColl KE. Ammonium metabolism and protection from urease mediated destruction in Helicobacter pylori infection. J Clin Pathol 1993;46(1):75-8.



[xv] Williams C, Neithercut WD, Hossack M, et al. Urease-mediated destruction of bacteria is specific for Helicobacter urease and results in total cellular disruption. FEMS Immunol Med Microbiol 1994;9(4):273-80.



[xvi] Ozawa T, Yoshikawa N, Tomita T, et al. The influence of feeding on gastric acid suppression in Helicobacter pylori-positive patients treated with a proton pump inhibitor or an H2-receptor antagonist after bleeding from a gastric ulcer. J Gastroenterol 2003;38(9):844-8.



[xvii] Cederbrant G, Kahlmeter G, Schalen C, Kamme C. Additive effect of clarithromycin combined with 14-hydroxy clarithromycin, erythromycin, amoxycillin, metronidazole or omeprazole against Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother 1994;34(6):1025-9.



[xviii] Malanoski GJ, Eliopoulos GM, Ferraro MJ, Moellering RC, Jr. Effect of pH variation on the susceptibility of Helicobacter pylori to three macrolide antimicrobial agents and temafloxacin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12(2):131-3.



[xix] Erah PO, Goddard AF, Barrett DA, et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 1997;39(1):5-12.



[xx] Sachs G, Meyer-Rosberg K, Scott DR, et al. Acid secretion and Helicobacter pylori. Digestion 1997;58 Suppl 1:8-13.



[xxi] Scott D, Weeks D, Melchers K, Sachs G. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998;43 Suppl 1:S56-60.



[xxii] Nakao M, Tada M, Tsuchimori K, Uekata M. Antibacterial properties of lansoprazole alone and in combination with antimicrobial agents against Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14(5):391-9.



[xxiii] Alarcon T, Domingo D, Sanchez I, et al. In vitro activity of omeprazole in combination with several antimicrobial agents against clinical isolates of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15(12):937-40.



[xxiv] Gustavson LE, Kaiser JF, Edmonds AL, et al. Effect of omeprazole on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimicrob Agents Chemother 1995;39(9):2078-83.



[xxv] Holstege A, Kies F, Lock G, et al. Increase of roxithromycin concentration in gastric mucosa by proton pump inhibitor. Gut 1997; 41: A205.



[xxvi] Goddard AF, Jessa MJ, Barrett DA, et al. Effect of omeprazole on the distribution of metronidazole, amoxicillin, and clarithromycin in human gastric juice. Gastroenterology 1996;111(2):358-67.



[xxvii] Goddard AF, Spiller RC. The effect of omeprazole on gastric juice viscosity, pH and bacterial counts. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(1):105-9.



[xxviii] Treiber G, Ammon S, Klotz U. Proton-pump-inhibitor and amoxycillin interaction in vivo. Gut 1997; 41 (Suppl 1): A91.



[xxix] Lind T, Megraud F, Unge P, et al. The MACH2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology 1999;116(2):248-53.



[xxx]Miwa H, Ohkura R, Murai T, et al. Impact of rabeprazole, a new proton pump inhibitor, in triple therapy for Helicobacter pylori infection-comparison with omeprazole and lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(6):741-6.



[xxxi] Исаков В.А., Маев И.В., Симаненков В.И., Кононов А.В., Абдулхаков Р.А., Захарова Н.В.,Ливзан М.А., Предвечная И.К. Результаты открытого многоцентрового исследования эффективности однонедельной антихеликобактерной терапии с применением омепразола, кларитромицина и амоксициллина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. – Тер.архив. – 2003. - №11. – С.71-73.



[xxxii] Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, et al. Proton pump inhibitor, clarithromycin and either amoxycillin or nitroimidazole: a meta-analysis of eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2000;14(10):1319-28.



[xxxiii] Huang J, Hunt RH. The importance of clarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple therapies with a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxycillin or metronidazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(6):719-29.