Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться
> > > > Фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина в терапии артериальной гипертензии

Фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина в терапии артериальной гипертензии

<p style="text-align: right;"><em>Автор: Карабаева А. Ж., &nbsp;д.м.н., директор Центра последипломного и дополнительного профессионального образования НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК</em></p>
<p style="text-align: justify;">&nbsp;</p>
<div style="text-align: justify;">В Республике Казахстан, как и во всем мире, артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем внутренней медицины. Это связано с тем, что АГ, во многом обуславливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью и, в то же время, отсутствием адекватного контроля артериального давления (АД) в масштабе популяции.</div>

В Республике Казахстан, как и во всем мире, артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем внутренней медицины. Это связано с тем, что АГ, во многом обуславливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью и, в то же время, отсутствием адекватного контроля артериального давления (АД) в масштабе популяции.


«Молчаливый и таинственный убийца» – так часто образно называют артериальную гипертонию, потому что у многих людей это заболевание протекает бессимптомно и первыми клиническими проявлениями нередко бывают сосудистые катастрофы, такие грозные осложнения, как мозговой инсульт или инфаркт миокарда.


Результаты крупных рандомизированных исследований позволили прийти к выводу о том, что без эффективного контроля за уровнем АД невозможно добиться значительного снижения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [1,2].


Систематическое повышение АД приводит к поражению органов-мишеней, каковыми являются такие жизненно важные органы, как миокард, почки, головной мозг, сосуды.


В поражении органов-мишеней при АГ играют роль патологическая вариабельность АД, нарушение циркадного ритма, избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также повышенное пульсовое АД и, в ряде случаев, развитие инсулинрезистентности тканей.


Поэтому очевидным является тот факт, что при лечении АГ мы должны не только снизить АД, но и проводить профилактику поражения органов-мишеней, а при наличии такового – замедлить темп прогрессирования патологического процесса.


С этих позиций эффективный антигипертензивный препарат должен обладать не только максимальным профилем безопасности и эффективности в снижении АД, но и органопротективными свойствами. При этом важно определить и проводить профилактику органных поражений уже на стадии бессимптомного поражения органов-мишеней.


Способность к защите («протекции») важных для жизни органов от функционального и структурного повреждения, а организма в целом от фатальных кардиоваскулярных осложнений – важная характеристика лекарственных препаратов. Однако, способность эта присуща не всем химиопрепаратам, более того, степень выраженности протективных свойств разнится даже между представителями одного класса, что подтверждают результаты крупных рандомизированных исследований относительно эффективности различных антигипертензивных препаратов.


В опубликованном в 2011 году крупномасштабном эпидемиологическом исследовании BP-CARE study, проведенном под руководством Европейской Лиги по артериальной гипертензии в нескольких центрально– и восточноевропейских странах [3] было показано, что контроль за АД по–прежнему недостаточен, причем это относится к больным, уже получающим антигипертензивную терапию (рис. 1).

 


Исследование BP-CARE - контроль АД у больных АГ, получающих терапию


Рис. 1 Исследование BP-CARE: контроль АД у больных АГ, получающих терапию.


Стало понятно, что надежно контролировать АД только с помощью одного антигипертензивного препарата без широкого использования комбинированной терапии можно только у небольшого контингента больных АГ. В остальных же случаях пациентам показана комбинированная антигипертензивная терапия с применением препаратов нескольких классов.


В последних Рекомендациях Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2013 г) представлена оптимальная тактика достижения целевого АД у больных АГ с различным сердечно-сосудистым риском [4].


Выбор между монотерапией и комбинированной терапией, по современным представлениям, зависит не столько от уровня АД, сколько от наличия сопутствующих заболеваний и факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Начало терапии с комбинации двух антигипертензивных препаратов рекомендовано при значительно повышенном АД (САД ≥ 160 мм рт. ст.), а также у больных с умеренным повышением АД (САД ≥ 140 мм рт. ст.), но с высоким кардиоваскулярным риском. Комбинированное лечение позволяет лучше контролировать АД у большего количества больных. Кроме того, приверженность пациентов к комбинированной терапии значительно выше, чем к монотерапии.


В перечень оптимальных вошли комбинации антигипертензивных препаратов, которые доказали свои преимущества в крупных рандомизированных исследованиях:


1. Антагонист к рецепторам ангиотензина + диуретик


2. Ингибитор АПФ + диуретик


3. Антагонист к рецепторам ангиотензина + блокатор кальциевых каналов


4. Ингибитор АПФ + антагонист кальция


5. Блокатор кальциевых каналов + диуретик


Создание фиксированных комбинаций можно рассматривать как один из наиболее перспективных медикаментозных путей к снижению риска при АГ. Общеизвестные преимущества таких комбинаций (синергизм действия компонентов, снижение стоимости, улучшение переносимости, эффективности, приверженности к лечению, уменьшение дозы каждого из препаратов в составе фиксированной комбинации и, как следствие, -снижение частоты побочных эффектов) обеспечивают этому подходу широкие перспективы.


Среди комбинаций, приобретающих сейчас все более высокую популярность среди врачей и больных, можно отметить комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с блокатором кальциевых каналов. Такие сочетания патофизиологически и клинически оправданны, высокоэффективны, как правило, имеют самостоятельные доказательства благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз, хорошо переносятся, а в перспективе будут занимать все более заметный сегмент рынка антигипертензивных препаратов.


Фиксированная комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с блокаторами кальциевых каналов всего за несколько лет заняла достаточно прочное место среди современных лечебных подходов при АГ и ишемической болезни сердца. Оба компонента составляют базисные лекарственные средства для лечения АГ с хорошим уровнем доказательной базы в отношении позитивных эффектов на сердечно-сосудистый прогноз. Вероятно, практические врачи в целом уже достаточно хорошо освоились с этой комбинацией, поскольку ей были посвящены многочисленные подробные публикации в медицинской литературе. В то же время, возможно, нелишне еще раз привлечь к ней внимание, поскольку некоторые, появившиеся недавно, данные о ее компонентах могут быть недостаточно известны.


В настоящее время на нашем рынке появилась первая комбинация иАПФ рамиприла и блокатора кальциевых каналов амлодипина – Хартил Амло, выпускаемая венгерским фармацевтическим заводом ЭГИС.


В литературе опубликовано много исследований, отражающих эффективность и долгосрочные органопротективные эффекты каждого из компонентов данного препарата. Однако представляет интерес вопрос суммированного эффекта при назначении фиксированной дозы.


При назначении данной комбинации реже наблюдается развитие периферических отёков, т.к. ингибиторы АПФ устраняют избыточную прекапиллярную вазодилятацию в тканях, обусловленную прямым вазодилятирующим эффектом блокаторов кальциевых каналов. Эти два препарата имеют совокупные эффекты и относительно выделения натрия, и относительно улучшения синтеза эндотелием оксида азота. У последнего механизма есть важная роль также и при коронарной вазодилятации. В исследовании HOPE у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском с сохранной левожелудочковой функцией и без признаков сердечной недостаточности, получавших рамиприл, показано снижение риска сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и инсульта на 22 % по сравнению с плацебо [5]. В другом исследовании – ACCOMPLISH – использование фиксированной комбинации ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов привело к 20%-му уменьшению сердечно-сосудистых событий по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и тиазидных диуретиков [6].


Потенцирование эффектов двух основных классов антигипертензивных препаратов показано и в других научных работах. Так, в исследовании RAMONA, выполненном на 9169 взрослых пациентах с умеренной АГ со средним значением 157/91 мм.рт.ст., при лечении которой не достигнут целевой уровень АД, показано, что во время четырехмесячного периода наблюдения при лечении комбинированным препаратом, содержащим 5/5, 5/10, 10/5, или 10/10 мг рамиприл/амлодипин был достигнут целевой уровень АД, составивший 140/90 мм.рт.ст., а у пациентов с сахарным диабетом или группы высокого кардиоваскулярного риска – 130/90 мм.рт.ст. [7].


В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании – исследовании ATAR – рассматривалась эффективность и переносимость монотерапии амлодипином и комбинированной терапии с использованием рамиприла/амлодипина у пациентов с 1-2 стадиями АГ. Исследование продолжалось 18 недель, проводилось в 8 центрах по всей Бразилии. После 2-недельной вводной фазы плацебо пациенты получили амлодипин/рамиприл 2.5/2.5 мг или амлодипин 2.5 мг, после чего дозы титровали на основе АД к 5/5, затем к 10/10 мг амлодипин/рамиприл l и 5 мг, затем 10 мг амлодипина. Биохимические и гематологические параметры были оценены в начале и конце исследования. Переносимость была оценена с помощью интервьюирования пациентов, лабораторных тестов и физикального обследования, включая измерение окружности лодыжки, чтобы оценить периферические отёки. В общей сложности 222 пациента закончили исследование (возрастной диапазон 40-79 лет; группа амлодипин/рамиприл – 117 пациентов, группа монотерапии амлодипином 105 пациентов). При оценке степени снижения АД по результатам суточного мониторирования установлено более выраженное снижение АД в группе, получавшей комбинированную терапию (САД на 20.76+1.25 мм.рт.ст. против 15.80 +1. 18 мм.рт.ст. и ДАД на 11.71+0.78 мм.рт.ст. против 8. 61+0.74 мм.рт.ст., р = 0.004) . У группы пациентов, получавших комбинированную терапию, была более низкая распространенность лодыжечных отёков (7. 6 % против 18.7 %; р= 0.011) и распространенность сухого кашля (3.8 % против 0.8 %; р = NS). Никаких существенных изменений в лабораторных тестах не было отмечено ни в одной из групп.


В этой популяции пациентов терапия комбинированным препаратом, содержащим амлодипин/рамиприл, связана со значительным снижением амбулаторного АД по сравнению с монотерапией амлодипином. Оба вида терапии хорошо переносились [8].


Более выраженное снижение АД при назначении комбинированной терапии ожидаемо. При этом целесообразность совместного применения иАПФ и блокаторов кальциевых каналов имеет достаточно веские теоретические обоснования. Оба класса препаратов являются вазодилятаторами, но механизмы действия их различны. Антагонисты кальция реализуют свой антигипертензивный эффект за счет блокады вхождения ионов кальция в клетку, а иАПФ – за счет снижения активности РААС, что позволяет этим двум классам препаратов дополнять действие друг друга. При этом, в силу различных патогенетических механизмов развития АГ у отдельных пациентов, сочетание разнонаправленных механизмов действия препарата имеет выгодный эффект. Так, у больных с АГ, имеющих низкий уровень ренина, блокаторы кальциевых каналов могут восполнить недостаточную эффективность иАПФ. С другой стороны, негативный баланс натрия, обусловленный приемом антагонистов кальция, может обусловить повышение активности иАПФ. Кроме того, иАПФ опосредованно, через снижение активности РААС, могут в определенной степени нивелировать стимулирующее влияние блокаторов кальциевых каналов на симпатоадреналовую систему.


Полученные в описанных выше клинических испытаниях данные наглядно подтверждают эти теоретические предпосылки. Важно, что в клинических исследованиях отсутствуют данные о негативном влиянии Хартила Амло на углеводный и липидный обмен.


Более того, входящему в состав препарата рамиприлу свойственно так называемое антидиабетическое действие. Этот эффект лекарства может объясняться как улучшением секреции инсулина (за счет устранения гипокалиемии и улучшения кровоснабжения поджелудочной железы), так и повышением чувствительности тканей к действию инсулина (за счет увеличения кровоснабжения тканей, потребляющих инсулин и глюкозу, а также нарастания локальной продукции оксида азота, усиливающего эф– фект инсулина). Действительно, в крупных контролируемых исследованиях было доказано, что прием рамиприла как пациентами с гипергликемией натощак, так и больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вызывает умеренное снижение концентрации глюкозы в крови натощак, снижение уровня в крови гликозилированного гемоглобина, повышение толерантности к глюкозе [9, 10].


Хочется также коснуться еще одного немаловажного аспекта – нефропротективного эффекта, поскольку развитие гипертоничекой нефропатии – весьма частый спутник пациентов с артериальной гипертензией любого генеза. В рекомендациях Международного консорциума KDIGO значительное внимание уделяется стратегии нефропротекции [11]. А основой ее является назначение препаратов, блокирующих гиперреактивность РААС и устраняющих внутриклубочковую гипертензию, т.е. ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину II. Нефропротективное действие рамиприла было доказано при заболеваниях различной природы, причем критерием служили как динамика протеинурии или альбуминурии, так показатели функционального резерва почек.


Общепризнано, что альбуминурия – это раннее проявление повреждений, приводящих, в конечном счете, к нефросклерозу, а стойкая протеинурия – это признак явной прогрессирующей нефропатии. Антипротеинурический эффект (в частности, подавление альбуминурии) а стало быть, ренопротекция, выявлен при лечении рамиприлом больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, при гипертонической нефропатии [12 – 14].


Замедление темпов снижения скорости клубочковой фильтрации, нарастания уровня креатинина и отдаление сроков развития терминальной почечной недостаточности было выявлено при лечении рамиприлом больных с поражением почек, вызванным сахарным диабетом (исследование MICRO-HOPE) и недиабетической нефропатией (исследование REIN) [15, 16].


Препарат Хартил Амло в этом аспекте имеет более выгодные позиции, так как и второй компонент препарата – амлодипин – также известен своей способностью к устранению внутриклубочковой гипертензии за счет нормализации тонуса vas efferens и vas afferens почечных клубочков. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии [17].


Резюмирую вышеизложенное, можно заключить, что исследуемый препарат Хартил Амло продемонстрировал высокий уровень безопасности и хорошую переносимость. Более того, благоприятный метаболический профиль указанной фиксированной комбинации очевиден, что немаловажно для гипертензивных пациентов.


Список использованных источников


1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3–й пересмотр). – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008 – № 6, прил. 2.

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. – J Hypertens. 2007; 25: 1105–1187.

3. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries: results of the BP-CARE study Eur Heart J 2011; 32: 218–225.

4. 2013 ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension/ Jornal of Hypertension 2013: 1281-1357.

5. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an Angiotensin-Converting-Enzym inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000:342:145-53

6. Jamerson K, et al. Avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial. N Engl J Med 2008:359:2417-28

7. J.Tomcsanyi. Monitoring the antihypertensive efficacy of combined ramipril and amlodipine treatment and related non-interventional data collection (RAMONA study). Hypertonia és Nephrologia 2013; 17(1):34-8

8. R. Miranda, D. Mion, C. Rocha et all. An 18-Week, Prospective, Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of Amlodipine/Ramipril Combination Versus Amlodipine Monotherapy in the Treatment of Hypertension: The Assessment of Combination Therapy of Amlodipine/Ramipril (ATAR) Study.– Clinical Therapeutics.-Volume 30, Number 9, 2008/ P/ 1618-1628.

9. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000. – 355(9200). – 253–259.

10. DREAM Trial Investigators, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, Pogue J, Sheridan P, Dagenais G, Diaz R, Avezum A, Lanas F, Probstfield J, Fodor G, Holman RR.Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med. 2006. – 12;355(15). – 1551–1562.

11. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Diseasе. Kidney International.– VOL 2, DECEMBER 2012. – P. 337-414.

12. O’Hare P. и соавт.– ATLANTIS – Ace– Inhibitor Trial to Lower Albuminuria in Normotensive Insulin-Dependent Subjects Study; 2000

13. Marre M. и соавт. DIABHYCAR – Diabetes, Hypertension, cardiovascular events, and Ramipril; 2004

14. Wright J.T. и соавт.AASK – African American Study of Kidney disease and hypertension, 2002.

15. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000. – 355(9200). – 253–259.

16. Ruggenenti P. и соавт., REIN – Ramipril Efficacy In Nephropathy.– 1999.

17. Сиренко Ю.Н. – Артериальная гипертензия.– 1(9) 2010.