Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться
> > > > Фиксированные комбинации – наиболее эффективный путь лечения артериальной гипертензии

Фиксированные комбинации – наиболее эффективный путь лечения артериальной гипертензии

<p style="text-align: right;"><em>Автор: Айдаргалиева Н.Е., Кафедра интернатуры и резидентуры по терапии №2 КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, Алматы</em></p>
<p style="text-align: justify;">Несмотря на многочисленные успехи, достигнутые в лечении и профилактике ССЗ, артериальная гипертензия (АГ)&nbsp;повсеместно остается лидирующим сердечно-сосудистым заболеванием. Сегодня каждый третий взрослый в мире имеет повышенное АД, что составляет более 1.2 млрд. человек. Среди всех смертей в мире в 13% прослеживается связь с повышенным АД. АГ имеет место почти при 50% сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) как независимый, так и коморбидный фактор, а по данным глобальной базы эпидемиологических факторов, влияющих на общую смертность, АГ занимает лидирующее место.&nbsp;На сегодняшний день проблема эффективного контроля АД остается далека от решения. Целевого уровня АД достигают чуть больше половины больных в самых развитых странах планеты.</p>



Несмотря на многочисленные успехи, достигнутые в лечении и профилактике ССЗ, артериальная гипертензия (АГ) повсеместно остается лидирующим сердечно-сосудистым заболеванием. Сегодня каждый третий взрослый в мире имеет повышенное АД, что составляет более 1.2 млрд. человек. Среди всех смертей в мире в 13% прослеживается связь с повышенным АД. АГ имеет место почти при 50% сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) как независимый, так и коморбидный фактор, а по данным глобальной базы эпидемиологических факторов, влияющих на общую смертность, АГ занимает лидирующее место [1]. Высокий уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди больных с повышенным АД основан на доказательствах того, что у 69% пациентов с АГ случается первая сердечная атака, у 77% развивается инсульт, а 74% больных имеют застойную сердечную недостаточность (ЗСН). Прямые и непрямые затраты, связанные с гипертензией в 2007 г. только в США составили 66.4 млрд. долларов [2].


На сегодняшний день проблема эффективного контроля АД остается далека от решения. Целевого уровня АД достигают чуть больше половины больных в самых развитых странах планеты.

 


 Процент б-х с целевым АД


 Адаптировано из Kerney P.M et al. J. Hypertens. 2004; 22: 11-19


Наряду с этим показано, что со временем приверженность к лечению снижается. Так, по данным когортного ретроспективного исследования показано, что через 2 года после назначенной терапии 50% больных прекращают принимать лечение [3]. Считается, что возможны следующие пути повышения приверженности к лечению:


  • Обучение

  • Повышение частоты визитов

  • Самоконтроль АД

  • Минимизация побочных эффектов

  • Однократный режим дозирования

  • Фиксированные комбинации

  • Доступные по стоимости препараты

  • Ободрение больного в процессе достижения целевого уровня

Целью антигипертензивной терапии является устранение рисков, связанных с повышением АД без ухудшения качества жизни. Способность поддерживать постоянство АД в ответ на различные раздражители – функция гомеостаза, и человеческий организм имеет определенные физиологические механизмы для регуляции АД. АД определяется, главным образом, тремя факторами: почечной экскрецией натрия и результирующей плазменного объема и общего объема жидкости тела, сердечной деятельностью и сосудистым тонусом [4]. Эти факторы контролируют внутрисосудистый объем, сердечный выброс и системное сосудистое сопротивление, которые являются немедленными детерминантами АД. И симпато-адреналовая система (САС), и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) также участвуют в поддержке этих параметров. Наряду с этим генетические, диетические, приобретенные факторы влияют на АД индивидуального пациента. Хотя иногда можно выявить конкретные причины гипертензии у некоторых больных, повышение АД – обычно многофакториальное, что делает очень затруднительным, а подчас и невозможным, нормализовать давление, вмешиваясь только в один прессорный механизм. Кроме того, лекарственная терапия, направленная на любой один из множественных компонентов, обычно запускает компенсаторные контррегуляторные механизмы, которые снижают выраженность ответа, даже если лечение точно было направлено на преобладающий патофизиологический аспект. Как следствие, отмечается ограниченное снижение АД на все доступные антигипертензивные средства [5]. В мета-анализе 354 рандомизированных двойных слепых исследований среднее снижение АД при монотерапии было только на 9,1/5,5 мм.рт.ст. [6]. Наряду с этим в снижении АД отмечалась небольшая разница между мочегонными, β-блокаторами, ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (АПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) и блокаторами кальциевых каналов (БКК). Аналогичные результаты были получены при лечении мягкой гипертензии в исследовании, в котором наблюдалось сопоставимое снижение АД после длительного лечения вышеуказанными средствами [7].


Рандомизированные клинические исследования свидетельствуют, что достижение целевого АД обычно не возможно при использовании одного лекарства. В исследовании ALLHAT только 26% пациентов достигли целевого АД при монотерапии, с учетом того факта, что целевое АД для больных с СД (36% популяции пациентов) было скорее менее 140/90 мм.рт.ст., чем менее 130/80 мм.рт.ст., требуемое по стандартам [8]. В исследовании HOT 33% больных достигли их целевого (только диастолического) АД при монотерапии, для 45% больных было необходимо два препарата, а 22% пациентов потребовалось три или более антигипертензивных средств [9]. В исследовании LIFE, в котором проводилось агрессивное лечение до целевого уровня (<140/90 мм.рт.ст.) у больных с ГЛЖ и средним исходным АД 175/98 мм.рт.ст., более 90% пациентов потребовалось по крайней мере два антигипертензивных средства [10].


Важность блокирования множественных физиологических путей подчеркивается в исследованиях с использованием стратегии лечения, известной как ''последовательная монотерапия.'' Этот подход основан на том наблюдении, что ответ АД на различные антигипертензивных лекарства часто имеет достаточно переменный характер, и контроль АД должен быть более легко достигнут при монотерапии, если пациенты лечились бы последовательно несколькими препаратами и затем принимали наиболее эффективное средство [11]. В исследовании Strategies in Treatment of Hypertension [12] лечение, начатое с низкодозовой комбинации сравнивалось с монотерапией, при которой пациенты сначала лечились β-блокатором, но могли быть переключены на ингибитор АПФ или БКК, если АД, по-прежнему, оставалось более 140/90 мм.рт.ст. К концу 9 месяцев значительно более высокий процент пациентов, рандомизированных по низкодозовой комбинации, достигли целевого показателя по сравнению с теми, кто получал последовательную монотерапию (62% против 49%, р=0.02).


Совокупность имеющихся данных свидетельствует о том, что, по меньшей мере, 75% больных нуждаются в комбинированной терапии для достижения современного уровня целевого АД. Эта оценка отражает результаты предыдущих исследований по снижению целевого АД в настоящее время для широких слоев населения с АГ, в том числе и с учетом быстро растущей распространенности ожирения среди населения. Последнее имеет особо важное значение, поскольку наличие ожирения требует предварительного лечения до контроля АД и увеличивает масштабы снижения АД, необходимые для достижения терапевтических целей [13]. Важность достижения целевого уровня АД у отдельных больных невозможно переоценить. В крупных клинических исследованиях небольшие различия в АД на лечении часто переводят на основные различия в клинических событиях. Последние данные также предполагают, что недостаточный контроль АД является самым независимым фактором риска для развития диабета у пациентов с АГ [14]. Рациональная комбинированная терапия основана на преднамеренном совместном назначении двух или более тщательно отобранных антигипертензивных средств. Весьма предпочтительным является включение препаратов, известных по сокращению долгосрочных сердечно-сосудистых конечных точек. Основным требованием любой комбинации является свидетельство того, что она снижает АД в большей степени по сравнению с монотерапией ее отдельными компонентами. Это достигается путем объединения средств, которые либо взаимно влияют на отчетливо различные прессорные механизмы, либо эффективно блокируют контррегуляторные ответы. Сочетание двух препаратов может привести к частичному или полному дополнительному (или аддитивному) их воздействию на снижение АД в зависимости от степени различия или согласованности их фармакологических эффектов. Полностью аддитивные комбинации являются более эффективными с точки зрения снижения АД. В целом, комбинация взаимодополняющих препаратов в 5 раз эффективнее в снижении АД, чем увеличение дозы одного из лекарств [15]. Другое важное требование к комбинации – фармакокинетическая совместимость, т.е. комбинация лекарств должна приводить к плавному и продолжительному снижению АД на протяжении всего интервала дозирования [16]. Эти принципы должны соблюдаться независимо от того, включены ли препараты в фиксированные комбинации, или применяются в свободной форме.


Улучшение общей переносимости лечения является ключевым элементом в разработке рациональных лекарственных комбинаций. Этот положительный эффект происходит всякий раз, когда побочные действия, связанные с конкретным агентом, нейтрализуются фармакологическими свойствами добавленного лекарства. Из-за того, что большинство антигипертензивных средств производят дозо-зависимые побочные эффекты, монотерапия в высоких дозах может привести к неблагоприятным событиям. В таком случае более низкая доза первоначального лекарства в сочетании с другим антигипертензивным средством может быть предпочтительной для сведения к минимуму побочных эффектов от дозы, даже если нет дополнительного снижения АД. Примером является использование низкодозовой комбинации ингибитора АПФ и дигидропиридинового БКК у пациента, у которого развиваются отеки на более высокие дозы БКК. В этом случае уменьшение дозы БКК и добавление ингибитора АПФ приведет к сопоставимому снижению АД, но, как правило, произойдет это без ранее наблюдавшихся побочных эффектов.


Для эффективного контроля АД необходима длительная приверженность к лечению, и режим комбинации может содействовать как достижению этой цели, так и сокращению количества лекарственных препаратов и частоты режима дозирования. Недавнее исследование 85000 пациентов обнаружило, что приверженность была обратно связана с количеством прописанных лекарств. В этом исследовании приверженность к антигипертензивным лекарствам составила 77,2%, 69,7%, 62,9% и 55% у лиц, получающих один-, два-, три– или четыре препарата [17]. Другие исследования показали, что приверженность к лечению еще более резко падает с увеличением количества доз, принятых в день от 71% при приеме один раз в день до 61%, 50% и 31% при двух-, трех– или четырехкратном приеме ежедневных антигипертензивных средств [18]. У многих больных фиксированные комбинации содействуют приверженности путем уменьшения количества таблеток и упрощения схемы лечения. В мета-анализе девяти исследований по сравнению фиксированных комбинаций или их отдельных компонентов уровень приверженности была повышен на 26% у пациентов, принимающих фиксированные комбинации [19]. Для многих пациентов стоимость лекарства является важным вопросом. Фирменные комбинации, которые, часто являются более дорогими, могут в некоторых случаях отрицательно влиять на приверженность к лечению. Следует отметить, что многие фиксированные комбинации являются дженерическими, и врачи должны быть в курсе этих препаратов и использовать их при необходимости.


Начальная терапия несколькими препаратами обуславливает множественные патофизиологические пути, что делает более вероятным то, что их значительный вклад в повышение АД будет тормозиться. Начальная комбинированная терапия уменьшает контррегуляторные ответы. Результатом является увеличение доли респондентов, а также повышение степени ответа в любой популяции пациентов с АГ.


Не случайно современные рекомендации по лечению АГ предполагают раннюю комбинированную терапию для эффективного достижения целевого уровня АД. Так в соответствии с JNC 7при АД сист. выше целевого уровня на 20 мм.рт.ст. и АД диаст. выше 10 мм.рт.ст, должна обсуждаться начальная терапия двумя лекарствами [20]. Рекомендации ESH/ESC гласят, что комбинация 2 антигипертензивных средств может быть выгодной для начальной терапии, особенно у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, у которых желателен более ранний контроль АД [21]. В рекомендациях ECS 2013 г. подчеркивается, что благоприятна комбинация 2-х АГС в фиксированной дозе, так как уменьшение ежедневно принимаемых таблеток повышает приверженность к лечению, которая низка у больных с АГ [22].


Преимуществами фиксированных рациональных комбинаций являются:



  • Простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению

  • Взаимное потенциирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму

  • Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов из-за меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, а также взаимной нейтрализации этих эффектов

  • Уменьшение стоимости лечения

  • Исключение возможности использования нерациональных комбинаций

  • Наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений

Применение одной и той же комбинации препаратов в фиксированной форме в сравнении со свободной формой повышает приверженность к лечению от 69% до 88% [23]. Как следствие повышения приверженности к лечению отмечается снижение риска госпитализации, причем ото всех причин [24].


Важным решением повышения приверженности больных к лечению является учет коморбидных состояний при АГ. Сочетание АГ с ИБС – наиболее частое сопутствующее заболевание; от 66% до 70% больных с АГ также имеют ИБС. Использование бета-блокаторов в лечении пациентов с АГ было поставлено под сомнение в некоторых Руководствах. В частности, британские ученые исключили бета-блокаторы из своих Руководств по менеджменту АГ как препараты первой линии терапии из-за их более низкой способности предотвращать инсульт и неспособности снизить центральное артериальное давление, демонстрированное в РКИ ASCOT, в котором, кстати сказать, использовался бета-блокатор атенолол [25], В последних Рекомендациях ESH/ESC 2013 [22] , однако, бета-блокаторы остаются, как терапевтический вариант, в частности, для больных АГ в сочетании с такими заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность или ишемическая болезнь сердца.


В связи с этим комбинация β-блокаторов с антагонистами кальция является весьма обоснованной в лечении АГ, в особенности при сочетании с ИБС.


Фармакологические эффекты этих двух классов лекарств являются взаимодополняющими, и их сочетание приводит к аддитивному снижению АД.


В настоящее время на рынке Казахстана есть единственная комбинация в фиксированной форме бисопролола в дозе 5 мг (селективного бета-блокатора) и амлодипина в дозе 5 мг (дигидропиридинового антагониста кальция) – Алотендин. Следует отметить, что данный препарат отвечает современным критериям выбора антигипертензивного средства за счет способности поддерживать эффект снижения АД в течение 24 ч, что в значительной степени повышает приверженность к лечению. Напомню, что в отличие от бисопролола, небиволола, бетаксолола, а также лекарственных форм метопролола пролонгированного действия, которые можно назначать 1 раз в день, далеко не все существующие бета-блокаторы обладают такой способностью. Кроме того, из БАБ наилучшей переносимостью, как известно, обладают препараты, обладающие высокой селективностью действия в отношении β-1 адренорецепторов — бисопролол, небиволол, метопролол. Амлодипин также имеет большую продолжительность действия, осуществляет артериальную вазодилатацию путем блокады медленных кальциевых каналов. Совместно такой синергизм приводит к стойкому в течение 24 часов снижению АД.


Бисопролол, селективный бета-блокатор длительного действия, снижает сердечный выброс и ЧСС, блокирует симпатические импульсы и, уменьшая высвобождение катехоламинов, осуществляет вазодилатирующий эффект.


Данные ретроспективных исследований о безопасности БКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования TOMHS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, леченных БКК длительного действия амлодипином, диуретиком, β-адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2против 11,0%; 7,6 и 11,1% соответственно) [26].


В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании исследовании PREVENT отмечалось достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях у больных, получающих лечение амлодипином в течение 3 лет, по сравнению с группой плацебо. По результатам данного исследования частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, внезапная смерть, реваскуляризация миокарда и др.) у больных АГ, которые дополнительно получали амлодипин, была в среднем на 31% ниже, чем в группе сравнения. Наряду с этим было показано, что прием амлодипина ассоциирован с меньшим числом госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и реваскуляризации. Важным достоинством амлодипина является возможность комбинирования с другими антигипертензивными препаратами. Сегодня дигидропиридиновый антагонист кальция второго поколения, длительного действия амлодипин является лидером среди назначаемых блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, результаты нескольких крупных клинических испытаний, таких как ALLHAT, VALUE, ASCOT усилили интерес к его назначению как компоненту комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД. Поэтому на сегодняшний день амлодипин является наиболее частым среди кальциевых блокаторов компонентом фиксированных комбинаций в сочетании с блокаторами РАС [27]. Доказана антиоксидантная активность амлодипина и его способность предотвращать развитие экспериментального атеросклероза. Следует отметить антиангинальный и антиишемический эффекты амлодипина, которые создают дополнительные преимущества для его выбора при лечении больных АГ с сопутствующей ишемической болезнью сердца, включая стабильную и нестабильную стенокардию.


Полезные эффекты БКК длительного действия – амлодипина – на функцию эндотелия опосредованы, по крайней мере, частично, влиянием на высвобождение оксида азота и окисление липопротеинов низкой плотности. Оксид азота – фактор релаксации эндотелиального происхождения, продуцируемый в процессе метаболизма L-аргинина синтетазой оксида азота (NOS) [28]. Амлодипин способствует освобождению оксида азота, возможно через усиление регуляции оксида азота эндотелиальной изоформой синтетазы (eNOS). Данные нескольких экспериментальных исследований согласуются с таким механизмом [29, 30, 31, 32, 33].


Окисление липопротеинов низкой плотности, образующееся при состояниях высокого оксидативного стресса, таких, как гипертензия, дислипидемия и диабет, ослабляет продукцию оксида азота, и является высоко атерогенным [34]. У пациентов с ИБС повышенные уровни окисленных ЛПНП связаны с высоким риском сердечно-сосудистых событий [35]. Амлодипин является высоколипофильным препаратом и имеет положительный заряд, что способствует высокой концентрации в фосфолипидных мембранах при атеросклеротических состояниях [36, 37].


Амлодипин, как показано на экспериментальных моделях снижал экспрессию лектино-подобных рецепторов окисленных ЛПНП [38, 39] и был уникальным среди тестированных БКК в том, что доз-зависимо подавлял агрегацию окисленных ЛПНП [40]. У больных с гипертензией после 16-24 недель лечения амлодипином (5-10 мг в сутки) окисленные ЛПНП снижались примерно от 10 до 20% в сравнении с исходным уровнем [41, 42].


Преимуществом эффективности применения Алотендина у больных с АГ в сочетании с ИБС является тот факт, что обе составляющие данной фиксированной комбинации осуществляют антиангинальный эффект и внесены в стандарты лечения стенокардии, а кроме того бисопролол рекомендуется больным с перенесенным ИМ в качестве средства вторичной профилактики повторного инфаркта миокарда. Бисопролол, экономя работу сердца на нагрузке, повышает ее переносимость, а амлодипин реализует антиангинальный эффект через расширение коронарных сосудов и снижение постнагрузки.


Как известно, часто длительная монотерапия дигидропиридиновыми блокаторами кальция в силу изолированной артериальной вазодилатации может приводить к отекам лодыжек. Наличие бисопролола за счет посткапиллярной вазодилатации нормализует капиллярное давление и препятствует оттоку жидкости в интерстициальное пространство.


Кроме того, взаимное уравновешивание механизма артериальной вазодилатации механизмом блокады симпатической нервной системы позволяет избежать таких побочных эффектов, как рефелекторная тахикардия и излишняя брадикардия.


Таким образом, артериальная вазодилатация, обеспечиваемая амлодипином, с одной стороны, а также блокада ренина и блокада высвобождения катехоламинов, обеспечиваемая бисопрололом с другой стороны, обеспечивает синергизм как антигипертензивного, так и антиангинального эффектов алотендина. При этом взаимная нейтрализация побочных эффектов позволяет длительный прием препарата и повышает приверженность к лечению.


В клинической практике показано, что применение фиксированной комбинации бисопролол плюс амлодипин позволило 82,5% пациентов с АГ 2 степ. достичь целевого уровня АД через 4 недели лечения. При этом отличная и хорошая эффективность и переносимость наблюдалась в 91,4% и 90,3 % пациентов, соответственно [43].


Как известно, ГЛЖ – грозный фактор отрицательных исходов у больных с ремоделированием миокарда в результате длительного течения ССЗ, в том числе АГ и ИБС. По данным наших отечественных ученых из НИИ кардиологии и ВБ РК, убедительно показано, что длительная терапия алотендином снижает ГЛЖ, ММЛЖ, уменьшает ТСЛЖ [44].


Еще в исследовании CASIS, было показано, что фиксированная комбинация достоверно превосходит свободную комбинацию амлодипина и бета-блокатора относительно повышения толерантности физической нагрузки [45]. По данным мета-анализа, проведенного в Колумбийском Университете с включением более 900 больных с АГ в сочетании с ИБС, что фиксированная комбинация антагониста кальция амлодипина с бета-блокатором как повышает приверженность к лечению, так и снижает количество побочных эффектов.


Эффективность антигипертензивного действия Алотендина у больных с высокой степенью АГ и высоким ССР была оценена в исследовании «Арай» с привлечением врачей из 16 городов РК. Результаты исследования продемонстрировали очень высокую способность данной фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина в снижении АД. Использование Алотендина позволило у 80% пациентов добиться целевого уровня АД.


Показаниями к применению Алотендина являются:



  • Лечение АГ в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами

  • Хроническая стабильная стенокардия в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами

  • Адекватный контроль уровня АД и стенокардии и повышение приверженности к лечению больных с высоким ССР при сочетании АГ с ИБС

Абсолютно уверена, что его применение у больных с АГ, в особенности при сочетании с ИБС, в значительной степени улучшит эффективный контроль АГ и повысит приверженность больных к лечению.

 


Список литературы:


1.    Ezzati et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347-60.

2.    Rosamond W., Flegal K., Friday G., et al. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115:e69-e171.

3.    Van Wijk BL, Klungel OH, Heerdink ER, de Boer A. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J Hypertens 2005;23(11):2101-7.

4.    Coleman TG, Hall JE. Systemic hemodynamics and regional blood flow regulation. In: Izzo Jr JL, Black HR, Sica DA, editors. Hypertension primer. 4th ed. Philadelphia PA: Lippincott, Williams and Wilkins, 2008.

5.    A.H. Gradman et al. Journal of the American Society of Hypertension 4(1) (2010) 42–50.

6.    Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427–35.

7.    Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. JAMA 1993; 270: 713–24.

8.    ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97.

9.    Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351: 1755–62.

10. Dahlo¨f B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359: 995–1003.

11. Dickerson JE, Hingorani AD, et al. Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999;353: 2008–13.

12. Mourad J, Waeber B, Zinnad F. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004;22:2379–86.

13. Kotsis V, Stabouli S, Bouldin M, et al. Impact of obesity on 24-hour ambulatory blood pressure and hypertension. Hypertension 2005; 45:602–7.

14. Izzo R, deSimone G, Chinali M, et al. Insufficient control of blood pressure and incident diabetes. Diabetes Care 2009; 32:845–50.

15. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 Trials. Am J Med 2009;122:290–300.

16. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs 2002; 62:243–62.

17. Fung V, Huang J, Brand R, Newhouse JP, Hsu J. Hypertension treatment in a medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther 2007; 29: 972–84.

18. Dunbar-Jacob. 2009,NHLBI Implementation Conference.

19. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120:713–9.

20. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206–52.

21. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press 2009;1 8(6):308-47.

22. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013; 34: 2159–2219.

23. Gerbino & Shoheiber. Compliance patterns of patients treated with 2 separate antihypertensive agents versus fixed-dose combination therapy. Am J Health System Pharm 2007; 64:1279–83.

24. Sokol MC, McGuigan KA, Verbrugge RR, Epstein RS. Impact of medication adherence on hospitalization risk and healthcare cost. Med Care 2005; 43:521–30.

25. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentrerandomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906. 

26. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326:1427–35.

27. Michel Burnier, Yann Vuignier and Gregoire Wuerzner. State-of-the-art treatment of hypertension: established and new drugs Eur Heart J (2014)35 (9):557-562.

28. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Antihypertensive drugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension. Curr Hypertens Rep 2000; 2:64–70.

29. Loke KE, Messina EJ, Shesely EG, Kaley G, Hintze TH. Potential role of eNOS in the therapeutic control of myocardial oxygen consumption by ACE inhibitors and amlodipine. Cardiovasc Res 2001; 49:86–93.

30. Toba H, Nakagawa Y, Miki S, Shimizu T, Yoshimura A, Inoue R, et al. Calcium channel blockades exhibit anti-inflammatory and antioxidative effects by augmentation of endothelial nitric oxide synthase and the inhibition of angiotensin converting enzyme in the NG-nitro-L-arginine methyl ester-induced hypertensive rat aorta: vasoprotective effects beyond the blood pressure-lowering effects of amlodipine and manidipine. Hypertens Res 2005; 28:689–700.

31. Kobayashi N, Yanaka H, Tojo A, Kobayashi K, Matsuoka H. Effects of amlodipine on nitric oxide synthase mRNA expression and coronary microcirculation in prolonged nitric oxide blockade-induced hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34:173–181.

32. Lob H, Rosenkranz AC, Breitenbach T, Berkels R, Drummond G, Roesen R. Antioxidant and nitric oxide-sparing actions of dihydropyridines and ACE inhibitors differ in human endothelial cells. Pharmacology 2006; 76:8–18.

33. Rosenkranz AC, Lob H, Breitenbach T, Berkels R, Roesen R. Endothelial antioxidant actions of dihydropyridines and angiotensin converting enzyme inhibitors. Eur J Pharmacol 2006; 529:55–62.

34. Walter MF, Jacob RF, Jeffers B, Ghadanfar MM, Preston GM, Buch J, et al. Serum levels of thiobarbituric acid reactive substances predict cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease. A longitudinal analysis of the PREVENT study. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1996–2002.

35. Mason RP. Atheroprotective effects of long-acting dihydropyridine-type calcium channel blockers: evidence from clinical trials and basic scientific research. Cerebrovasc Dis 2003; 16:11–17.

36. Mason RP, Marche P, Hintze TH. Novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists. Ancillary actions of amlodipine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23:2155–2163.

37.  Toba H, Shimizu T, Miki S, Inoue R, Yoshimura A, Tsukamoto R, et al. Calcium channel blockers reduce angiotensin II-induced superoxide generation and inhibit lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 expression in endothelial cells. Hypertens Res 2006; 29:105–116.

38. Zhou MS, Jaimes EA, Raij L. Inhibition of oxidative stress and improvement of endothelial function by amlodipine in angiotensin II-infused rats. Am J Hypertens 2004; 17:167–171.

39.  Phillips JE, Mason RP. Inhibition of oxidized LDL aggregation with the calcium channel blocker amlodipine: role of electrostatic interactions. Atherosclerosis 2003; 168:239–244.

40. Muda P, Kampus P, Teesalu R, Zilmer K, Ristima¨e T, Fischer K, Zilmer M. Effects of amlodipine and candesartan on oxidized LDL level in patients with mild to moderate essential hypertension. Blood Press 2006; 15:313–318.

41. Ruilope LM, Malacco E, Khder Y, Kandra A, Bo¨ nner G, Heintz D. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study. Clin Ther 2005; 27:578–587.

42.  Scho¨ lkens BA, Landgraf W. ACE inhibition and atherogenesis. Can J Physiol Pharmacol 2002; 80:354–359.

43. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination

essential hypertension Indian Pract, 2008. 61: p. 225-34.

44. Карабаева А.Ж., Джунусбекова Г.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии Алотендином: фокус на эффективность и безопасность. Медицина, №5, 2012.

45. CASIS Study. J Am Coll Cardiol 1995; 25 (3): 619-625.