Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться
> > > > Сравнительное, рандомизированное, двойное слепое исследование тразодона замедленного высвобождения и пароксетина при лечении больных с большим депрессивным расстройством

Сравнительное, рандомизированное, двойное слепое исследование тразодона замедленного высвобождения и пароксетина при лечении больных с большим депрессивным расстройством

Задача исследования: определить эффективность и безопасность тразодона замедленного высвобождения в сравнении с пароксетином при лечении больных с большой депрессией.

Сравнительное, рандомизированное, двойное слепое исследование тразодона замедленного высвобождения и пароксетина при лечении больных с большим депрессивным расстройством 


З. Каспер, Л. Оливьери, Г. Ди Лорето, П. Дионисио

 

З. Касперa, Л. Оливьериb, Г. Ди Лоретоb, П. Дионисиоb

 

a Отделение общей психиатрии Медицинского Университета, Вена, Австрия

 

b Компания АНЖЕЛИН И АКРАФ СПА, Медицинское отделение, Рим, Италия

 

Ключевые слова: большое депрессивное расстройство, пароксетин, рандомизированное контролируемое исследование, ремиссия, тразодон

 

Краткое содержание

 

Задача исследования: определить эффективность и безопасность тразодона замедленного высвобождения в сравнении с пароксетином при лечении больных с большой депрессией.

 

Планирование и методика исследования. В данном мультицентровом, двойном слепом, с двойной имитацией, рандомизированном, пароксетин-контролируемом исследовании приняли участие 108 больных в возрасте 20-68 лет. Каждый больной в течение 3 дней получал однократное слепое лечение плацебо, после чего последовало 6-недельное, двойное слепое лечение либо тразодоном замедленного высвобождеия по 150-450 мг/день (n=55), либо пароксетином по 20-40 мг/день (n=53).

 

Оценка результатов. Эффективность лечения оценивалась по числу больных, реагировавших на каждый из вариантоа лечения и находящихся в состоянии ремиссии, а также на основании средних изменений показателей в сравнении с базовыми по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Depression — HAM-D), шкале депрессии Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale — MADRS) и общей клинической картине (Clinical Global Impression — CGI). Определялись также время начала эффективности лечения и безопасность лечения.

 

Результаты. Тразодон и пароксетин проявили одинаковую эффективность в снижении симптомов депрессии и способствовании ремиссии. При этом, начало эффективного действия лечения наступало несколько раньше при приеме пароксетина. В целом, в конечной точке определения показателей эффективности, какой-либо существенной разницы между одной группой больных и другой выявлено не было, как и в процентном соотношении больных, отреагировавших на лечение (>85%) или находящихся в состоянии ремиссии (>65%). В конце исследования нарушения сна по шкале (HAM-D) заметно уменьшились в тразодоновой группе (р<0,05). Негативные реакции на препарат отмечались у 35% больных, принимавших тразодон (преимущественно со стороны ЦНС), и у 26% принимавших пароксетин (преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта), хотя ни одна из этих реакций не считалась серьезной.

 

Выводы. Данное исследование показало, что после 6-недельного лечения тразодон и пароксетин практически одинаково снижают симптомы депрессии и (у многих больных) обеспечивают ремиссию заболевания. Подтвердилось также ранее известное расхождение, касающееся переносимости обоих препаратов, что соответствовало их заявленным фармакологическим свойствам. Тразодон имел преимущество у депрессивных больных с расстройствами сна.

Введение

 

Большая депрессия — обычное, нередко хроническое или рецидивирующее заболевание, влекущее за собой значительную потерю трудоспособности, сопутствующие заболевания и приносящее множество страданий как самим больным так и их близким.1 По оценкам специалистов, сама по себе большая депрессия является четвертой по значимости причиной потери трудоспособности, измеряемой годами человеческой жизни во всем мире;2 ожидается, что к 2020 году она займет уже второе место в мире, уступая лишь ишемической болезни сердца и будет представлять собой тяжелое экономическое бремя.3

 

Тразодон стал первым антагонистом/ингибитором обратного захвата серотонина-2 (Serotonin-2 Antagonist/ Reuptake Inhibitor — SARI),4 разработанным для лечения депрессии. Он является мощным антагонистом постсинаптических серотониновых рецепторов 5-НТ2А и умеренным селективным ингибитором обратного захвата серотонина.4,5 Тразодон проявляет высокую степень сродства с рецепторами 5-НТ2А и умеренную — с рецепторами 5-НТ1А.6

 

Основные характеристики тразодона: высокий профиль безопасности и быстрое снижение болезненных симптомов, часто уже на первой неделе лечения, особенно в отношении тревожности и нарушений сна, связанных с депрессией.7,8

 

Клинические исследования показали, что тразодон, как минимум, так же эффективен, как и классические трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин и амитриптилин,9,10 и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (Serotonin Selective Reuptake Inhibitors — SSRI — СИОЗС), такие как флуоксетин, флувоксамин и сертралин.11-13 Тразодон обладает более высоким профилем переносимости, чем переносимость классических трициклических антидепрессантов, и сопоставим с аналогичным профилем СИОЗС. Однако, до настоящего времени мы не имеем сведений о прямом сопоставлении эффективности тразодона и пароксетина (группа СИОЗС), который является стандартным эталонным средством для лечения депрессии. В отличие от тразодона, пароксетин является сильным селективным ингибитором обратного захвата пресинаптического серотонина, с низкой степенью сродства к рецепторам подтипа 5-НТ2.14

 

Задачей настоящего исследования явилось изучение эффективности и переносимости тразодона замедленного высвобождения при лечении больных с большим депрессивным расстройством и сравнение клинической эффективности тразодона и пароксетина.

Больные и методика

Планирование исследования

 

Сравнительное исследование тразодона и пароксетина проведено в ходе международного, мультицентрового, двойного слепого, рандомизированного и параллельно-группового исследования. При этом, методика двойной имитации маскировала собой прием тразодона два раза в день в сравнении с приемом пароксетина один раз в день. Место исследования: 7 центров в Австрии, Чешской Республике, Венгрии, Польше и Словацкой Республике. Период исследования: 14 месяцев.

Отбор больных

 

В исследовании принимали участие амбулаторные больные 18-65 лет с диагнозом «большое депрессивное расстройство» по критериям DSM-IV.15 Критерии включения в исследование: балл 18-24 по 17-позиционной шкале депрессии Гамильтона (HAM-D)16 и с не более, чем 20% снижением балла по HAM-D между скринингом и базовыми показателями; балл ниже 30 по шкале депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)17 по базовым показателям; наличие симптомов депрессии в течение не менее 1 месяца до начала исследования; отсутствие лечения у больных при текущей стадии заболевания.

 

В исследование не включались: больные с меланхолией или психозом, а также больные с высоким риском суицида или первичным психическим расстройством (отличным от большой депрессии), со склонностью к большой депрессии не поддающейся лечению, алкозависимостью или злоупотребляющие алкоголем, или психоактивными веществами, припадками, ранее перенесенным или ныне имеющимся биполярным расстройством, психотическими или психическими расстройствами, вызванными общим состоянием, а также с другими клинически значимыми состояниями (заболевания печени или почек, инфаркт миокарда, беременность/лактация).

 

Больные исключались из исследования в случае приема ими других психофармакологических или других препаратов психотического действия, или больные, проходящие электрошоковую терапию (кроме больных, чье состояние стабилизировалось на бензодиазепинах). В течение одинарного слепого периода и только в течение первых 2-х недель двойного слепого лечения больным разрешалось принимать (при необходимости, до 3 раз в неделю, золпидем — до 10 мг) либо хлорал-гидрат (до 1000 мг).

Процедуры исследования

 

Каждый больной проходил оценку при скрининге (Визит 1, день 3), по базовым показателям (Визит 2, день 1) и через 7 дней (Визит 3), 21 день (Визит 4) и 42 дня (Визит 5) лечения.

 

Исследование состояло из двух этапов, начального одинарного слепого и двойного слепого. В течение 3-дневного начального этапа после скрининга, больным давали плацебо два раза в день, чтобы тех из них, кто реагировал на плацебо, исключить из двойного слепого этапа исследования.

 

Оставшихся больных произвольно разделили на группы, которые в течение 6 недель получали либо тразодон замедленного высвобождения по 150 мг дважды в день, либо пароксетин немедленного высвобождения по 20 мг один раз в день. У больных, принимавших тразодон проводилась его однонедельная дозировочная титрация (добавление препарата по 150 мг/день).

 

Двойные слепые условия обеспечивались приемом каждым больным по 2 одинаковых капсулы в день в различных упаковках (одна для утреннего и другая — для вечернего приема).

 

При титрации дозы больные, определенные в тразодоновую группу, получали по 1 капсуле с плацебо утром и по 1 капсуле с активным препаратом вечером. После 1-недельной титрации дозы эти больные продолжали получать по 1 капсуле дважды в день, но теперь все капсулы содержали только активный препарат. Больные пароксетиновой группы принимали по 1 капсуле с активным препаратом утром и по 1 капсуле с плацебо вечером.

 

После 3 недель лечения, больные не отвечающие на лечение (общая клиническая картина, общий балл улучшения >3), получали повышенную дозировку тразодона (450 мг/день) или пароксетина (40 мг/день).

 

Изначальная дозировка препаратов была рекомендована фирмами-производителями; повышенная дозировка для больных, не реагировавших на лечение, определялась исходя из предыдущего опыта лечения пароксетином18 или была той же, которая рекомендовалась для тразодона госпитализированным больным.

 

Медицинская и психиатрическая части истории болезни, определение содержания наркотических веществ в моче оценивались при скрининге; в ходе Визитов 1 и 4 женщинам детородного возраста проводился мочевой тест на беременность. Физический осмотр, ЭКГ и лабораторные исследования проводились во время скрининга и Визита 5. При каждом визите фиксировались основные показатели состояния организма, вес тела пациента и негативные явления по классификации (MedDRA).

 

При Визите 1 показатели у больных определялись только по 17-позиционной шкале HAM-D. При Визитах 2-5 эти показатели определялись и по 17-позиционной шкале HAM-D, и по шкале MADRS и CGI (общая клиническая картина).19

 

При каждом визите больным давали указание о возвращении использованных упаковок препаратов. Соблюдение пациентами указаний врача проверялось путем подсчета возвращенных пузырьков и неиспользованных капсул.

 

Негативными реакциями считались реакции, о которых больные заявляли спонтанно и/или те, о которых больные заявляли самостоятельно после активного расспроса при каждом визите.

Определение результатов

 

Эффективность результатов оценивалась по шкалам CGI (CGI-Severity — CGI-S) и CGI (CGI-Global Improvement — CGI-GI) в баллах и сравнивалась с базовыми показателями по шкале HAM-D (17 позиций) и шкале MADRS.

 

Успешность лечения определялась по количеству больных, отреагировавших на лечение и по колическтву больных, достигших ремиссии; реагировавшими на лечение считались больные с 50% улучшением по шкале HAM-D и/или MADRS в сравнении с базовыми показателями; больными с ремиссией считались те пациенты, у которых балл по шкале HAM-D составлял не более 7.20,21

 

Началом эффективности лечения считался визит, в ходе которого отмечалось 50% улучшение состояния больного по шкале HAM-D и/или MADRS. Больной считался устойчиво реагирующим на лечение, если наблюдаемая положительная реакция на лечение стойко сохранялась до последнего определения показателей его состояния.

Статистический анализ

 

Результаты статистических тестов интерпретировались при 5% уровне значимости (двустороннем). Анализ эффективности проводился на больных по признаку назначенного вмешательства (Intent-To-Treat — ITT) и больных, завершивших курс лечения и выполнивших все требования протокола (Per Protocol — РР). Под ITT понимались все больные, имевшие (по оценке) базовые показатели и минимум один показатель за базовой линией; отсутствующие показатели были заменены Переносом Последнего Наблюдения Вперед (Last Observation Carried Forward — LOCF). В анализ РР были включены данные всех больных, отвечавших соответствующим требованиям, выполнивших все визиты к врачу и соблюдавших предписанное лечение не менее, чем на 80%. Больные, выбывшие из исследования по причине неэффективности лечения или вызванных препаратом негативных реакций, значились в анализе РР как случаи неудачи лечения.

 

Число реагирующих на лечение, число больных с ремиссией, CGI-GI и изменения по сравнению с базовыми показателями по CGI-S подвергли сравнению путем теста Кокрана-Мантеля-Хеншеля. Средние изменения по сравнению с базовыми показателями по шкале HAM-D и MADRS сравнили по обеим группам больных путем анализа ковариантности. Время начала эффективности лечения проанализировали с помощью теста Каплана-Мейера.

 

Точный тест Фишера позволил сравнить показатель выбытия больных и частоту негативных реакций между группами. Изменения по сравнению с базовыми показателями по основным показателям состояния организма и весу тела пациента определялись путем анализа вариантности.

Этика

 

Исследование было проведено в соответствии с последней редакцией Хельсинкской Декларации, Нормативной Клинической Практикой и требованиями местного регламента и было одобрено местными Комитетами по Этике. Каждый больной давал информированное письменное согласие на исследование. Больные имели право выбыть из исследования в любой момент по любой причине, без последствий для своего дальнейшего лечения. Ни один больной не участвовал в исследовании под финансовым давлением.

Результаты

Характеристики больных

 

108 больных белой расы (тразодон, 55; пароксетин, 53) из ПО, участвовавших в одинарном слепом этапе исследования, получили направление на двойной слепой этап. Полностью прошли исследование 103 больных (тразодон, 50; пароксетин, 53).

 

По базовым показателям обе группы были сбалансировано подобраны по возрасту, полу и весу; у больных не было выявлено никаких различий в основных показателях состояния организма, ЭКГ или данных физического осмотра. Демографические данные обеих групп, включая психиатрическую историю болезни, приведены в Таблице 1. Психиатрическое состояние больных в тразодоновой группе представлялось более тяжелым, чем в пароксетиновой: в первой из них значительно большее число больных жаловались на ранее наступавшие эпизоды депрессии, и большее их число было госпитализировано. Более того, в тразодоновой группе текущие симптомы депрессии длились дольше, и было больше больных с попыткой суицида. Однако по базовым показателям баллы в обеих группах по шкале НАМ-D, MADRS и CGI-S были взаимно сопоставимы.

 

Таблица 1. Демографические характеристики по базовым показателям

            Тразодон (n=55)        Пароксетин (n=53)

Мужчины/женщины            23/32   17/36

Возраст (в годах), в среднем ±SD   43,5 ± 12,23   44,3 ±11,28

Вес (кг), в среднем ±SD       72,4 ±15,07    72,1 ± 13,22

Продолжительность от первого до текущего эпизода (в годах), в среднем ±SD         8,5 ± 7,48       9,6 ± 9,76

Продолжительность заболевания (в месяцах), в среднем ±SD 2,9 ± 4,94       2,1 ±1,81

Предыдущие эпизоды депрессии, n (%)    50/55 (90,9)* 38/53 (71,7)

Предыдущая госпитализация из-за депрессии, n (%)      14/50 (28,0)    9/38 (23,7)

Попытки суицида, n (%)      5/55 (9,1)        1/53 (1,9)

Другие психиатрические заболевания/симптомы, n (%) 0/55 (0)           1/53 (1,9)

 

 

*р<0,05

 

Семь пациентов (5 на тразодоне и 2 на пароксетине) до включения в исследование принимали бензоди-азепины и продолжали прием этих средств во время исследования (т.н. «стабильные потребители бензодиазепина»).

Прерывание участия в исследовании

 

5 больных (тразодоновая группа) прервали участие в исследовании во время двойного слепого этапа: 3 из них выбыли из-за негативных реакций (сухость во рту/головокружение через 2 дня от начала лечения, головная боль через 9 дней и отек ног/рук через 21 день), 1 больной — из-за отсутствия эффекта от лечения и 1 отозвал свое согласие на участии в исследовании.

Исследуемые препараты

 

Средняя ежедневная доза тразодона составила 305 мг/день и пароксетина — 22 мг/день. При этом дозировка тразодона увеличивалась на 21-й день исследования у 16 (29,1%) больных, не реагирующих на лечение (до 450 мг/день) и у 8 (15,1%) больных, принимавших пароксетин (до 40 мг/день).

Эффективность

 

Результаты, приведенные далее, касаются больных ITT, если не указано иное.

 

Иллюстрация 1. Временная динамика по шкале HAM-D (тразодон n=55; пароксетин n=53)

 

 

 

Иллюстрация 2. Временная динамика по шкале MADRS (тразодон n=55; пароксетин n=53)

 

 

 

В ходе оценки по шкалам HAM-D и MADRS (Таблица 2, Иллюстрации 1 и 2) различий между тразодоном и пароксетином не выявилось. Результаты по шкалам CGI-GI и CGI-S приведены в Иллюстрациях 3 и 4. Статистически значимые различия в пользу пароксетина были обнаружены на 21-й день лечения (р<0,05) по шкалам HAM-D, CGI-S и CGI-GI и исчезли к концу исследования.

 

Таблица 2. Баллы по шкалам HAM-D и MADRS (тразодон n=55; пароксетин n=53)

            HAM-D          MADRS

Тразодон        Пароксетин    Тразодон        Пароксетин

Базовые показатели

В среднем ±SD          21,0±0,21       20,9±0,21       25,4±0,51       25,1±0,43

День 42

В среднем ±SD          6,3±0,74         6,1±0,68         6,8±0,84         6,9±0,86

Изменения ±SD*      -14,6±0,66      -15,0±0,68      -18,3±0,80      -18,4±0,82

 

 

*Наименьшие баллы средних изменений по сравнению с базовыми показателями

 

HAM-D = шкала депрессии Гамильтона

 

MADRS = шкала депрессии Монтгомери-Асберга

 

Иллюстрация 3. Общее улучшение по CGI на 42-й день исследования (тразодон n=55; пароксетин n=53)

 

 

 

Иллюстрация 4. Тяжесть заболевания по шкале CGI (тразодон n=55; пароксетин n=53)

 

 

 

В конце лечения более 85% больных реагировали на лечение либо тразодоном, либо пароксетином без статистически значимых различий между группами (Таблица 3). Устойчивая реакция на лечение наблюдалась у всех больных, кроме 2-х, принимавших тразодон, у которых реакция, появившаяся на 7-й день лечения и на 21-й день лечения подтверждена не была, но вновь появилась на 42-й день лечения. Статистически значимых различий между группами пациентов не выявлено.

 

Таблица 3. Число больных, реагирующих на лечение

            Тразодон (n=55)        Пароксетин (n=53)

n(%)    95% CI           n(%)    95% CI

HAM-D

День 7            7(12,7)            3,9-21,5          6(11,3)            2,8-19,9

День 21          17(30,9)          18,7-43,1        24(45,3)          31,9-58,7

День 42          48(87,3)          78,5-96,1        48(90,6)          82,7-98,4

MADRS

День 7            7(12,7)            3,9-21,5          6(11,3)            2,8-19,9

День 21          24(43,6)          30,5-56,7        27(50,9)          37,5-64,4

День 42          49(89,1)          80,9-97,3        46(86,8)          77,7-95,9

 

 

Реакция: 50% снижение

 

HAM-D = шкала депрессии Гамильтона

 

MADRS = шкала депрессии Монтгомери-Асберга

 

В конце лечения у более 2/3 больных появились признаки ремиссии (Таблица 4), без статистически значимых различий между обеими группами.

 

Таблица 4. Число больных с ремиссией

            Тразодон (n=55)        Пароксетин (n=53)

n(%)    95% CI           n(%)    95% CI

HAM-D

День 7            5(9,1) 1,5-16,7          4(7,6) 0,4-14,7

День 21          10(18,2)          8,0-28,4          13(24,5)          12,9-36,1

День 42          38(69,1)          56,9-81,3        36(67,9)          55,4-80,5

 

 

Ремиссия: HAM-D≤7

 

HAM-D = шкала депрессии Гамильтона

 

Статистических различий между результатами лечения по параметрам шкалы HAM-D (чувство тревожности/соматизация, нарушение когнитивных функций, торможение и нарушения сна) было мало. На 21-й день средние показатели снижения чувства тревожности/соматизации и торможения выросли больше у больных, принимавших пароксетин, а не тразодон (р<0,05). В конце исследования средний балл улучшения качества сна в тразодоновой группе был значительно выше, чем в пароксетиновой группе (популяция больных РР: р<0,05).

 

10 из 16 (тразодон) и 2 из 8 (пароксетин) больных, нуждавшихся в увеличении дозировки на 21-й день, в конце лечения уже находились в состоянии ремиссии.

Безопасность

 

В период исследования случаев смертельного исхода или серьезных негативных реакций вявлено не было. Всего 33 больных (19 в тразодоновой группе и 14 — в пароксетиновой) заявили о 42 несерьезных побочных реакциях на препарат (Таблица 5).

 

Таблица 5. Побочные реакции на препарат (Adverse Drug Reactions — ADR) и число больных с APR        Всего            Тразодон (n=55)        Пароксетин (n=53)

Тошнота         7          1          6

Бессонница   6          3          3

Сухость во рту          4          0          4

Головная боль           4          4          0

Дрожь 4          2          2

Головокружение       3          2          1

Гиперсомния 3          3          0

Сомнолентность       2          1          1

Вертиго          1          1          0

Астения         1          0          1

Понос 1          0          1

Гипотония     1          0          1

Приступы паники     1          0          1

Седативное состояние         1          1          0

Нарушения сна          1          1          0

Сонливость   1          1          0

Потливость    1          0          1

Всего ADR     42        20        22

Всего больных с ADR          33/108 (30,6%)           19/55 (35%)    14/53 (26%)

 

 

При этом, в тразодоновой группе чаще всего это были реакции со строрны ЦНС (17 из 20 случаев), а в пароксетиновой группе — реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (11 из 22 случая). У 1 больного, принимавшего пароксетин, был приступ паники умеренной тяжести, потребовавший лечения бензодиазепином, без необходимости внесения изменений в дозировку исследуемого препарата.

 

По окончании лечения каких-либо клинически значимых изменений в основных параметрах состояния организма, весе тела, ЭКГ и данных физического осмотра по сравнению с базовыми показателями выявлено не было. Слабое усиление уровня аспартата аминотрансферазы у 1 больного, принимавшего пароксетин, было отмечено как негативная реакция на препарат в конце исследования.

Дискуссия

 

Данное исследование продемонстрировало отсутствие различий в эффективности тразодона и пароксетина при лечении больных с большой депрессией слабой и умеренной степени тяжести. Предыдущие исследования, имевшие цель сравнения СИОЗС (такие как флуоксетин,11 флувоксамин12 и сертралин13) с тразодоном, выявили сопоставимые антидепрессивные свойства этих СИОЗС и представителя группы SARI — тразодона.

 

Тразодон (но не пароксетин) больные принимали по принятой схеме титрации с тем, чтобы снизить тяжесть побочных реакций на препарат, обычно наблюдаемых при совпадении исходной дозировки с терапевтической. Технология двойной имитации позволила сохранить слепой характер исследования.

 

В конечной точке исследования ни по одному из параметров эффективности никаких статистически значимых различий между тразодоном и пароксетином выявлено не было. Несмотря на то, что небольшой объем экспериментальных данных не позволяет сделать каких-либо определенных выводов, тем не менее — эффективность тразодона проявлялась явственнее по мере роста базовых показателей болезненного психиатрического состояния (значительных с точки зрения предыдущих эпизодов депрессии) у принимавших тразодон пациентов.

 

В каждой группе более 85% больных проявляли реакцию на лечение, и более двух третей достигли ремиссии. Высокий процент отреагировавших на лечение, наблюдавшийся в ходе данного исследования, ранее отмеченный и в других исследованиях,10,22-24 отчасти, возможно, стал результатом дополнительного эффекта плацебо, достигнутого за счет активизации взаимодействия между пациентом и клиницистом. Отсутствие контролируемого при помощи плацебо направления исследования не позволяет провести точную количественную оценку этого эффекта.

 

Ремиссия заболевания или возвращение к доболезненному уровню функционирования организма рассматривались как конечная цель лечения большого депрессивного расстройства.21 Согласно полученным результатам, больные не только положительно реагировали на лечение, но и достигли хороших показателей ремиссии. Но, поскольку лечение длилось только 6 недель, его продолжительность необходимо удлинять для того, чтобы получить подтвердение долгосрочной эффективности препарата.

 

Аналогичные показатели реакции на лечение и ремиссии отмечались на 6-ю и 12-ю недели двойного слепого исследования, имевшего целью сравнение двух фарм. форм пароксетина.20

 

Начало действия (начало эффективности) пароксетина наступало немного раньше, чему тразодона. Больные, принимавшие пароксетин, чувствовали себя значительно лучше после 3-недельного периода лечения, хотя к началу 6-й недели наблюдавшиеся различия исчезли. Интересно отметить, что более раннее начало действия антидепрессанта отмечалось при приеме пароксетина в сравнении с флуоксетином после 3 недель лечения (но не после 6), при этом, начало этого процесса измерялось 50% снижением по сравнению с базовыми показателями в баллах по шкалам HAM-D и MADRS,25 хотя в целом пароксетин по силе действия был равноценен остальными СИОЗС.14

 

В результате более раннего начала действия, через 3 недели приема пароксетина, увеличение его дозировки потребовалось меньшему количеству больных, чем в группе, принимавших тразодон. В свою очередь, также через 3 недели лечения, в тразодоновой группе появилось большее число не реагировавших на лечение больных, у которых к моменту окончания лечения имелись признаки ремиссии, чем в группе, принимавшей пароксетин, после увеличения дозировки антидепрессанта (2/8 пароксетин, 10/16 тразодон). Это предполагает, что некоторым больным полезнее повышать дозировку тразодона, позволяющую достичь ремиссии, в то время как повышение дозировки пароксетина такого этого эффекта не дает. Значит, одним из вариантов лечения для не реагирующих на препарат больных должно быть увеличение дозировки тразодона до 450 мг в день, хотя для снижения побочных эффектов рекомендуется адекватный период титрации дозы.

 

Во время исследования несколько больных в обеих группах стабильно принимали бензодиазепины или одновременную терапию против бессонницы. Однако в конце исследования разница в результатах курсов лечения между обеими группами касалась лишь нарушений сна, которых было значительно меньше в тразодоновой группе, чем в пароксетиновой (популяция больных РР).

 

Ранее считалось, что при депрессии именно пароксетин «заставляет» больного чаще просыпаться,26 в то время как тразодон положительно влияет на все параметры сна, включая значительные улучшения в объективном и субъективном сне и качестве пробуждения.27 Ускоренное ослабление бессонницы у больного с депрессией может привести к большему соблюдению им предписаний врача и общему функционированию его [больного] организма (в том числе в дневное время), а полное устранение бессонницы может улучшить медицинский прогноз.28 Для нейтрализации воздействия СИОЗС на архитектуру сна, в начале лечения препаратами этой группы, больным часто выписывают тразодон в низкой дозировке как одно из лечебных средств.28

 

Однако дополнительная снотворно-седативная терапия от бессонницы может привести к снижению соблюдения врачебных предписаний, поэтому антидепрессант, который снижает и депрессию и бессонницу, может быть более полезным, чем антидепрессант, требующий дополнительной седативной терапии.28

 

Чаще всего, побочные реакции у больных проявляются в течение первых недель лечения тразодоном. Со временем они снижаются.29 Аналогичным образом, при лечении пароксетином, количество случаев негативных реакций на препарат (особенно это касается тошноты) снижается через несколько недель лечения.14 В рамках данного исследования около 50% всех негативных реакций имели место в течение первой недели лечения в обеих группах; после увеличения дозировки никаких изменений в переносимости замечено не было.

 

В целом, все наблюдаемые явления в состоянии больных имели слабую или умеренную степень выраженности; ни одна из них не считалась серьезной, хотя 3 больных выбыли из лечения тразодоном именно по причине негативных реакций на него. Несмотря на то, что разницы в общей частоте негативных реакций на препарат и не было, профиль наблюдаемых явлений по каждой группе соответствовал заявленным фармакологическим свойствам обоих антидепрессантов; тразодон чаще всего вызывал явления, связанные с ЦНС, а пароксетин — явления, связанные с ЖКТ. Как и в данном исследовании, наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными при приеме тразодона, в ходе 58 исследований с участием 1621 больного, были сонливость (5,6% больных) и утомляемость (3,1% больных),30 в то время как при приеме пароксетина больные чаще всего жаловались на тошноту (22% больных в ходе клинических исследований и 14% больных в ходе послепродажных исследований).14,31

 

Данные исследования подтверждают ключевую роль серотонина в патофизиологии депрессии, так как в большинстве случаев больные чувствовали реальное улучшение состояния. Исследование также показало сопоставимость антидепрессантного действия тразодона и пароксетина и подтвердило, что тразодон может иметь некоторые преимущества при лечении больных с большой депрессией, испытывающих проблемы со сном.

Выражаем благодарность

 

Исследование финансировалось компанией АКРАФ СПА.

 

Мы хотели бы также выразить благодарность исследователям: профессору А. Черникевичу, Медицинский Университет, г. Белосток, Польша; профессору Й. Ландовски, Медицинский Университет, г. Гданьск, Польша; профессору А. Гжыве, Медицинская Академия, г. Люблин, Польша; профессору Й. Новотной, Психиатрическая Амбулатория, г. Брно, Чешская Республика; профессору П. Молчану, Психиатрический Госпиталь СПАМ, г. Братислава, Словацкая Республика; профессору Л. Трингеру, Медицинский Университет, г. Будапешт, Венгрия.

Библиографические ссылки

Келлер М. Б., Лавори П. У., Мюллер Т. И. и коллеги. Время выздоровления, хроничность и уровни психопатологии при глубокой депрессии: 5-летнее перспективное последующее исследование 431 больного. Архивы общей психиатрии, 1992; 49: 809-16

Малроу К. Д., Уильямс-мл. Дж. У., Триведи М. и коллеги. Лечение депрессии — новые средства фармакотерапии. Психофармакологический бюллетень, 1998; 34: 409-579

Мишо К. М., Мюррей К. Дж.Л., Блум&nbs; Б. Р. Бремя заболевания: возможные выводы для будущих исследований. Журнал Американской медицинской ассоциации, 2001; 285: 535-9

Сталь СМ. Основы психофармакологии. Нейрологическая основа и практические применения. Кембридж: Издательство Кембриджского Университета; 2000

Сталь СМ. Основы психофармакологии антидепрессантов. Часть 1. Антидепрессанты имеют семь различных механизмов действия. Журнал клинической психиатрии, 1998; 59 (Приложение 4): 5-14

Оуэн М. Дж., Морган У. Н., Плотт СДж., Немерофф К. Б. Нейротрансмиттерный рецептор и транспортерно-связывающий профиль антидепрессантов и их метаболитов. Журнал фармакологической и экспериментальной терапии, 1997; 283: 1305-22

Фейгнер Дж. П. Тразодон, производное вещество триазолопиридина, в первичном депрессивном расстройстве. Журнал клинической психиатрии, 1980; 41: 250-5

Фабр Л. Ф., Фейгнер Дж. П. Долгосрочное лечение депрессии тразодоном. Журнал клинической психиатрии, 1983; 44: 17-21

Паттен С. Б. Сравнительная эффективность тразодона и имипрамина при лечении депрессии. Журнал Канадской медицинской ассоциации, 1992; 146: 1177-82

Гольдберг Г. Л., Финнерти Р. Дж. Тразодон при лечении нейротической депрессии. Журнал клинической психиатрии, 1980; 41: 430-4

Бизли-мл. К. М., Дорнсейф Б. Э., Пульц Дж. А., Босомуорт Дж. К., Сейлер М. Э. Флуоксетин против тразодона: эффективность и активирующее-седативное действие. Журнал клинической психиатрии, 1991; 52: 294-99

Намики М., Эйдзи М., Минемото X. и коллеги. Исследование III клинической фазы SME3110 (флувоксетина малеат) у больных депрессией в Отделении медицины внутренних органов. Двойное слепое, сравнительное исследование с применением тразодона гидрохлорида. Журнал клинико-терапевтической медицины, 1996; 12: 651-77

Цуцуи С. А. и коллеги. Клиническая оценка сертралина гидрохлорида, селективного ингибитора повторного поглощения серотонина, при лечении депрессии и депрессивного состояния. Японская нейропсихофармакология, 1997; 19: 549-68

Гунасекара Н. С., Ноубл С., Бенфилд П. Пароксетин. Новые данные о его фармакологии и терапевтическом применении при депрессии и обзор его применения при других расстройствах. Лекарственные средства, 1998; 55: 85-120

Американская психиатрическая ассоциация. DSM-IV: диагностическое и статистическое пособие по психическим расстройствам, 4-е издание. [Международная версия кодов ICD-10, 1995] Вашингтон (округ Колумбия): Американская психиатрическая ассоциация; 1994

Гамильтон М. Разработка шкалы показателей первичного депрессивного заболевания. Британский журнал социальной и клинической психологии, 1967; 6: 278-96

Монтгомери С. А., Асберг М. Новая шкала депрессии, разработанная как чувствительная к изменениям. Британский журнал психиатрии, 1997; 134: 332-89

Бенкерт О., Сегеди А., Конен Р. Миртазапин в сравнении с пароксетином при глубокой депрессии. Журнал клинической психиатрии, 2000; 61: 656-63

Гай У. ECDEU: пособие по проведению оценки в области психофармакологии [пересмотрено]. Роквилл(МЕ)): Департамент здравоохранения, образования и социального обеспечения США; 1976, стр. 217-222

Голден Р. Н., Немерофф К. Б., Максорли П., Питтс К. Д., Дьюб Э. М. Эффективность и переносимость пароксетина контролируемого и немедленного выделения при лечении депрессии. Журнал клинической психиатрии, 2002; 63: 577-84

Балленгер Дж. К. Клиническое руководство по установлению ремиссии у больных с депрессией и чувством тревожности. Журнал клинической психиатрии, 1999; 60: 29-34

Перри П. Дж., Гарви М. Дж., Келли М. Y, Кук Б. Л., Даннер Ф. Дж., Винокур Г. Сравнительное исследование приема флуоксетина и тразодона амбулаторными больными с глубокой депрессией. Журнал клинической психиатрии, 1989; 50 (8): 290-4

Сегеди А., Вецель Г., Ангерсбах Д. и коллеги. Двойное слепое исследование по сравнению действия пароксетина и мапротилина у амбулаторных больных депрессией. Фармакопсихиатрия, 1997; 30: 97-105

Сегеди А., Вецель Г., Ангерсбах Д., Филипп М., Бенкерт О. Реакция на лечение при легкой и глубокой депрессии: результаты двойного слепого сравнительного исследования с применением пароксетина и мапротилина. Журнал аффективных расстройств, 1997; 45: 167-78

Де Вильде П., Спайерз Р., Мертенс К. Двойное слепое, сравнительное исследование пароксетина и флуоксетина у амбулаторных больных с депрессией. Британский журнал клинических исследований, 1997; 8: 23-32

Станер Л., Керкхофс М., Детру Д., Лейман С., Линковски П., Мендлевич Й. Острые, хронические и связанные с воздержанием изменения в ЭЭГ сна во время лечения пароксетином и амитриптилином: двойное слепое, произвольное исследование при глубокой депрессии. Сон, 1995; 18: 470-7

Салету-Зылаж Г. М., Абу-Бакр М. Х., Грубер Г. и коллеги. Бессонница при депрессии: различия в объективном и субъективном качестве сна и пробуждения по отношению к нормальным показателям и острому действию тразодона. Прогнозы нейропсихофармакологической и биологической психиатрии, 2002; 26: 249-60

Тейз М. Э. Антидепрессантное лечение больного депрессией с бессонницей. Журнал клинической психиатрии, 1999; 60 (Приложение 17): 28-31

Салету-Зылаж Г.М., Андерер П., Арнольд О., Салету Б. Подтверждение нейрофизиологически предсказанных терапевтических влияний тразодона на являющиеся его мишенью симптомы депрессии, чувство тревожности и бессонницу в ходе послепродажных клинических исследований (рецептура препарата: контролируемого выделения) у амбулаторных больных депрессией. Нейропсихобиология, 2003; 48: 194-208

Польмейер Г., Де Грегорио М., Серославски Г. Клинические данные о тразодоне: обзор специальной литературы. Источник: под ред.: Гершон, Рикельс, Сильвестрини. Тразодон — новый антидепрессант широкого спектра действия [Протоколы XI Конгресса КИНП, 9-14 июля 1978]. Амстердам: Excerpta Medica; 1980, стр. 8-26

Лейман С., Маттелаэр П. М., Ван Стеенберге И. Пароксетин: послепродажный опыт исследования с участием 4024 больных депрессией в Бельгии. Европейский журнал клинических исследований, 1995; 7: 287-96

 

Источник: Текущие медицинские исследования и мнения, Том 21, № 8, 2005.