Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться
> > > > Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей. Клинический протокол, 2015 г

Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей. Клинический протокол, 2015 г

Дефицит альфа 1-антитрипсина – наследственное заболевание в основе которого лежит дефицит ингибитора протеаз альфа 1-антитрипсина, приводящий к формированию эмфиземы легких и к поражению печени.
Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «15» сентября 2015 года
Протокол № 9
 

 

Дефицит альфа 1-антитрипсина – наследственное заболевание в основе которого лежит дефицит ингибитора протеаз альфа 1-антитрипсина, приводящий к формированию эмфиземы легких и к поражению печени [1].  

Название протокола:  Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей.
 
Код  протокола:

Код  по  МКБ -10:
Е 88.0 Дефицит  альфа-1-антитрипсина у детей
 
Сокращения,  используемые  в  протоколе:
 

А-1-АТ -  альфа-1-антитрипсин
БОС –бронхообструктивный синдром
ДН -дыхательная  недостаточность
МКБ-10 –международная статистическая классификация 10 пересмотра
ОАК –общий анализ крови
ОАМ –общий анализ мочи
ЖЕЛ –жизненная емкость легких
ИБЛ –интерстициальная болезнь лсегких
ИВЛ –искусственная вентиляция легких
ИФА –иммуноферментный  анализ
ИГКС -ингаляционные глюкокортикостероиды
КТ-компьютерная томография
ОЕЛ –общая емкость легких
ООЛ –остаточный объем легких
ОФВ 1 –объем форсированного выдоха за 1 секунду
ПЦД -первичная цилиарная дискенезия
РНК –рибонуклеиновая кислота
УЗИ –ультразвуковое исследование
ФВД –функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ –форсированная  жизненная  емкость  легких
ХНЗЛ –хронические неспецифические заболевания легких
ЭКГ –электрокардиография
ЭХОКГ-эхокардиография
IgЕ –иммуноглобулин  класса  Е
PaO2 -парциальное  давление кислорода в артериальной  крови
PaCО2 -парциальное  давление  углекислого  газа  в артериальной  крови

  
Дата разработки протокола: 2015 год.
 
Категория пациентов: дети с нарушениями обмена белков плазмы с клиническими проявлениями: легочной и/или сочетанной легочно-печеночной патологией в первые годы  жизни неуточненной этиологией.
 
Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, пульмонологи.
 

Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств:
Классы рекомендаций:
Класс I -    польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны
Класс II  -  противоречивые данные и/или расхождение мнений по  поводу пользы/эффективности лечения
Класс II а - имеющиеся данные  свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия
Класс II b – польза / эффективность менее убедительны
Класс III  - имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может  быть вредным
 

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким  (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая фармацевтическая практика

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

Клиническая классификация по характеру поражения дыхательной системы:  в настоящее время утвержденной классификации не существует.
  
В литературных источниках [1,2] выделяют  клинические варианты течения:
·          А-1-АТ с преимущественным поражением  гепатобилиарной системы;
·          А-1-АТ с преимущественным поражением  респираторной системы;
·          А-1-АТ сочетанным поражением (легочно-печеночной).

ДИАГНОСТИКА

Основные  (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·     ОАК;
·     рентгенография органов грудной клетки;
·     биохимические анализы крови билирубин и его фракции, АЛТ АСТ;
·     биохимический анализ крови на дефицит альфа1-антитрипсина;
·     молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов SERPINA.
 
 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·     ЭКГ;
·     ЭХОКГ;
·     исследование функции внешнего дыхания (спирометрия);
·     УЗИ  органов брюшной  полости;
·     компьютерная томография органов грудной клетки.
 
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.
 
 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·     ОАК;  
·     ОАМ;
·     РаCО2; PаО2;
·     исследование  функции  внешнего  дыхания (спирография);
·     биохимический анализ крови на дефицит альфа1-антитрипсина;
·     молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов  генов  SERPINA;
·     биохимический анализ крови (определение уровня общего белка, билирубина, калия, натрия, АЛТ, АСТ, креатинина, мочевины, глюкозы, С-реактивный  белок);
·     ИФА на IgE;
·     компьютерная томография органов грудной клетки.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном  уровне:
·     ПЦР на маркеры гепатита;
·     ИФА на маркеры гепатита;
·     магниторезонансная томография гепатобилиарной системы с режимом холангиографии при подозрении на цирроз печени;
·     бронхоскопия;
·     биопсия печени.
 
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной  помощи:
·     сбор жалоб и анамнеза;
·     физикальное обследование;
·     ЭКГ;
·     сатурация кислорода в крови.
 
Диагностические критерии постановки диагноза:

 Жалобы на:  
·     кашель;
·     свистящее дыхание;
·     медленно прогрессирующую одышку;
·     длительная желтуха;
·     отставание в физическом развитии.

 Анамнез: 
•  наличие в семье легочной патологии;
•  наличие прогрессирующего обструктивного синдрома неуточненной этиологии;
•  наличие неинфекционного поражения печени.
 
Недостаточность альфа-1-антитрипсина проявляется клиинически уже в первые 4 месяца жизни. Она характеризуется гепато- и спленомегалией, желтухой. Тяжесть течения гепатита различна. В одних случаях наблюдают только увеличение печени и желтуху, при других – рвоту, геморрагический диатез, мозговые симптомы. Поражения печени проявляются гипербилирубинемией, повышением уровня трансаминаз крови, щелочной фосфатазы. Исход неонатального холестаза вариабелен. В большинстве случаев он разрешается к 3-4-му  месяцу  жизни, в некоторых случаях заболевание прогрессирует с развитием печеночной недостаточности к 6-8-му месяцу жизни ребенка. Сохраняющаяся гепатомегалия и повышенные показатели трансаминаз у больных с разрешившимся холестазом, рассматривается как неблагоприятные  факторы и  предсказывает формирование цирроза печени в среднем в течение 6 лет [4].    
    У детей респираторные симптомы могут быть нечеткими и длительное время расцениваться как проявления других заболеваний. В клинической картине заболевания определяющая роль принадлежит дыхательной недостаточности (ДН). Одышка – главный симптом при дефиците  А-1-АТ: ДН вначале возникает или усиливается при физической нагрузке, имеет неуклонно прогрессирующий характер. У некоторых больных одышка сопровождается свистящим дыханием. Эти проявления заболевания ошибочно могут быть приняты за бронхиальную астму. У больных с дефицитом  А-1-АТ может отмечаться непродуктивный кашель или со скудной слизистой мокротой. Цианоз менее постоянный и более поздний признак болезни, возникает или усиливается при физической нагрузке, у маленьких детей при кормлении. Частым и прогностически неблагоприятным признаком  является утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ногтей в форме «часовых стекол» («пальцы Гиппократа»). У  детей  более старшего возраста наблюдаются различные деформации  грудной  клетки.
    В поздние стадии заболевания, как правило, отмечаются прогрессирование одышки, формирование легочно-сердечной недостаточности за счет гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения [5].     
 
Физикальное  обследование: 
 
При осмотре могут выявляться:
•        деформация  грудной  клетки  (бочкообразная);
•        признаки хронической гипоксии: ногти в форме «часовых стёкол», деформация пальцев в виде «барабанных палочек»;
•        при аускультации: данные соответствуют тяжелому течению хронических обструктивных заболеваний легких и могут быть вариабельными в зависимости от периода заболевания и прогрессирования  процесса;
•        симптомы  дыхательной  недостаточности;
•        симптомы холестаза;
•        гепатоспленомегалия;
•        симптомы печеночной недостаточности;
•        отставание в физическом развитии.

 Лабораторные исследования:
 
•        биохимический анализ крови на дефицит альфа1-антитрипсина  при снижении до 0,8г/л (11ммоль/л)  [2,3];  
•        молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов SERPINA.
 
 Инструментальные  исследования: 

- рентгенография грудной клетки: проявления признаков хронического бронхита и эмфиземы;
- исследование  функции  внешнего  дыхания (спирография): нарушение  ФВД по обструктивному типу;
- КТ органов грудной клетки: признаки диффузного поражения, фиброза, эмфиземы;
- МРТ  гепатобилиарной  зоны: фиброз печеночных тканей и диффузные поражения;
- Биопсия  печени: нарушение внутридольковой архитектоники, интенсивный фиброз, некрозы гепатоцитов, внутридольковый портальный стаз желчи;
- ЭХОКГ: выявление признаков легочной гипертензии и сердечной недостаточности.

 Показания  для  консультации  специалистов:
- Консультация генетика с целью верификации диагноза;
- Консультация кардиолога с целью верификации сердечной недостаточности и коррекции терапии;
- Консультация торакального хирурга для решения вопроса о оперативной тактике при наличии осложнений;
- Консультация трансплантолога для решения вопроса о трансплантации печени (у детей раннего возраста) и легких;
- Консультация онколога: для исключения онкологического  заболевания;
- Консультация анестезиолога для подготовки и проведения анестезиологических пособий;
- Консультация невропатолога с целью оценки  нервно-психического  статуса;
- Консультация эндокринолога с целью верификации обменных нарушений и коррекции терапии;
- Консультация диетолога с целью оценки нутриционного статуса и коррекция питания;
- Консультация гепатолога с целью верификации диагноза и коррекции терапии;
- Консультация инфекциониста для верификации диагноза и коррекции терапии;
- Консультация нефролога с целью исключения поражения мочевыделительной системы (гломерулонефрит);
- Консультация реабилитолога для определения объема реабилитационных мероприятий.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Заболевания Диагностические критерии Результаты
Муковисцидоз - Затяжная неонатальная желтуха
- Соленый вкус кожи
- Отставание в физическом развитии
- Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы (кашель, одышка)
- Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул:
-Хроническая гипоэлектролитемия
- Гипопротеинемия
Деформация бронхолегочного рисунка, ателектазы, пневмофиброз, бронхоэктазы
 
Бронхиальная  астма Бронхообструктивный синдром имеет обратимый характер Положительный  эффект от бронхолитической и противовоспалительной терапии (ИГКС)
Первичый  билиарный  цирроз Определение  уровня  антимитохондриальных  антител.
Биопсия  печени.
АМА ≥ 1:160
Антипируват  дегидрогеназа  Е2
Деструктивный  холангит
Повышенное  накопление  меди в  ткани  печени
 

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения:
•    замедление прогрессирования дыхательной недостаточности;
•    улучшение качества жизни.
 
Тактика  лечения [1-5]:

 Немедикаментозное лечение:
·          Режим соблюдение санитарно-гигиенического режима (проветривание помещений, исключение контакта с инфекционными больными, исключить пассивное  курение) [6];
·          Сбалансированная  диета с высоким содержанием белка и витаминов с преобладанием рыбных продуктов [5].
 
Медикаментозное лечение:

Заместительная  терапия:
Альфа1-АТ: Prolastin-С  60мг/кг массы тела 1 раз в неделю пожизненно (аналоги  Aralast,  Zemaira);
 
Ингаляционные  бронходилятаторы:
· Ипратропия бромид/фенотерол флакон по 20 мл 4 раза в сутки в возрастной  дозе;
· Сальбутамол, дозированный аэрозоль 100 мкг или раствор для ингаляции в возрастной  дозе;
или
· Аминофиллин, ампула 5 мл в возрастной дозе.

Антипиретики назначаются даже при незначительном повышении температуры так как при лихорадке полимеризация  А1-АТ усиливается:
Парацетамол 10 мг/кг массы тела.
 
Антибактериальная терапия:
«Защищенные» пенициллины:
·          амоксициллин + клавулановая кислота, порошок для инъекции, 625 мг или 1,2 г 100 мг/кг массы тела в сутки 3 раза в день в течение 7-14 дней; или суспензия для приема внутрь 125 мг/5 мл, фл. 100 мл 50 мг/кг массы тела в сутки 3 раза в день в течение 7-14 дней;
·          азитромицин, порошок для приготовления суспензии 100 мг/5 мл (200 мг/5 мл)  во флаконе 10 мг/кг массы тела 1 раз в день в течение 3-5 дней;
·          спирамицин, таблетированная форма 1,5 млн. МЕ или 3,0 млн. МЕ, 150-300 тыс МЕ/кг массы тела в день в течение 7-10 дней.
                          
Цефалоспорины:
·          цефуроксим порошок д/и 250 мг; 750 мг; 1500 мг новорожденным и детям назначают по 30-100 мг/кг/сут  в 3-4 приема. В/м, в/в; порошок для приготовления суспензии 125 мг/5 мл, таблетки 125 мг; 250 мг, 500 внутрь 7-14 дней возможно в режиме «ступенчатой» терапии;
·          цефтриаксон 50 - 80 мг/кг в сутки 1-2раза в сутки в течение 7-14 дней;
·          цефтазидим, порошок д/и 1 г флакон50-80мг/кг массы тела в сутки, разделенный в 2 введения в течение 7-14 дней;   
·          цефепим, порошок  д/и 1 г 2 раза в день в течение 7-14 дней;
·          сульперазон (цефоперазон + сульбактам) 40 – 100 мг/кг 2 раза в сутки 7 – 14 дней;
·          меропенем  порошок д/и 1 гр 2 раза в день в течение 10 дней.
 
Противогрибковые  препараты:
·          флуконазол, капсулы  50 мг ,150 мг 3-5 мг/кг 1 раз в сутки  5-7 дней.     
 
Муколитические средства:
·          амброксол, р-р для ингаляций и 15 мг/5 мл 100 мл 2-3 раза в день в возрастной  дозе;
·          амброксол, таблетки 30 мг 2-3 раза в день в возрастной  дозе;
·          ацетилцистеина раствор для ингаляций 20%, ампула 5 мл 2 раза в день в возрастной  дозе;
или
- ацетилцистеин + тиамфеникол (Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат); по 125 мг(1 мл), 250 мг (2 мл раствора) или 500 мг 1-2 раза в сутки для ингаляций;
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:

Перечень основных лекарственных средств:
·          Prolastin-С (аналоги Aralast, Zemaira) раствор для в/в введения во флаконе.
 
Перечень  дополнительных лекарственных средств:
·          амоксициллин + клавулановая кислота, суспензия для приема внутрь 125 мг/5 мл, флакон;
·          азитромицин, порошок для приготовления суспензии 100 мг/5 мл (200 мг/5 мл) во флаконе;
·          спирамицин, таблетированная форма 1,5 млн МЕ или 3,0 млн. МЕ.
 
·          цефуроксим, порошок д/и 250 мг; 750 мг; 1500 мг для в/м, в/в введения; порошок для приготовления суспензии 125 мг/5 мл, таблетки 125 мг; 250 мг,500 для в/м, в/в  введения; 
или 
·          цефтриаксон, порошок д/и 50 - 80 мг/кг для в/м, в/в введения;  
·          цефтазидим, порошок д/и 1 г флакон для  в/м, в/в введения. 
 
Противогрибковые  препараты:
·          флуконазол, капсулы 50 мг ,150 мг для в/м, в/в введения.            
 
Муколитические средства:
·          амброксол, р-р для ингаляций и 15 мг/5 мл;
·          амброксол, таблетки 30 мг для приема внутрь;
·          ацетилцистеина раствор для ингаляций 20%;
·          ацетилцистеин + тиамфеникол по 125 мг(1 мл), 250 мг (2 мл раствора) или 500 мг во флаконе для ингаляций.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:

Перечень основных лекарственных средств:
·          Prolastin-С (аналоги  Aralast,  Zemaira) раствор для в/в введения во флаконе.
 
Перечень  дополнительных лекарственных средств:
·          амоксициллин + клавулановая кислота, суспензия для приема внутрь 125 мг/5 мл, флакон;
·          азитромицин, порошок для приготовления суспензии 100 мг/5 мл (200 мг/5 мл) во флаконе;
·          спирамицин, таблетированная форма 1,5 млн МЕ или 3,0 млн МЕ.
 
·          цефуроксим, порошок д/и 250 мг; 750 мг; 1500 мг для  в/м, в/в  введения; порошок  для приготовления суспензии 125мг/5мл, таблетки 125мг; 250мг,500  для  в/м, в/в  введения;   
·          цефтриаксон, порошок д/и  50 - 80 мг/кг для в/м, в/в введения;
·          цефтазидим, порошок д/и 1 г флакон для в/м, в/в введения.
 
Противогрибковые  препараты:
·          флуконазол, капсулы 50 мг,150 мг для в/м, в/в введения.        
 
Муколитические средства:
·          Амброксол, р-р для ингаляций и 15 мг/5 мл;
·          Амброксол, таблетки 30мг для приема внутрь;
·          Ацетилцистеина раствор для ингаляций  20%;
или
·          Ацетилцистеин + тиамфеникол по 125 мг(1 мл), 250 мг (2 мл раствора) или 500 мг во флаконе для ингаляций.
 
Другие виды лечения: 

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:
·     оксигенотерапия (неинвазивная вентиляция легких);
·     кинезотерапия, дыхательная гимнастика.
 
 Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:  
·     оксигенотерапия (неинвазивная вентиляция легких);
·     кинезотерапия, дыхательная гимнастика.
 
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.
 
Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводятся.
 
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
·          дренаж, пункция плевральной полости;
·          биопсия печени;
·          резекция легких;
·          трансплантация легких и печени.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:
·          уменьшение выраженности  ДН;
·          уменьшение симптомов печеночной недостаточности.
 
 

ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ

Показания для экстренной госпитализации:
·     тяжелая дыхательная недостаточность;
·     тяжелая печеночная недостаточность;
·     обострение инфекции дыхательных путей.
 
Показания для плановой госпитализации:
·     прогрессирующая эмфизема;
·     прогрессирование легочно-печеночного поражения.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактические мероприятия:
Прогноз неблагоприятный, все профилактические мероприятия должны быть направлены для предупреждения развития вирусно-бактериальных инфекции и их осложнений.
•    ограничение контактов с больными и вирусоносителями, особенно в сезоны повышения респираторной заболеваемости;
•    ношение масок и мытье рук членов семьи с заболеванием ОРВИ;
•    поддержание оптимального воздушного режима в помещении;
•    вакцинация по календарю и по эпидемиологическим показаниям.


Дальнейшее ведение:  
·  пациенты находятся на диспансерном наблюдении пожизненно. 

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015 < >Список использованной литературы: 1) Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л. Хронические заболевания легких у детей //М., - Практика ,2011.- 224с. 2) Pediatric Pulmonology. American Academy of Pediatrics Section on Pediatric Pulmonology ISBN: 978-158110-492-9. 3) DeMeo D.L, Silverman E.K Alha1-antitrypsin deficiency. Thorax 2004;59:259-254. 4) Научно-информационный журнал. Редкие заболевания легких.- М.,2011., 159с 5) American Thoracic / European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpfa-1antitrypsin deficiency. Am J Respire Crit Care med 2003;168:818-900. 6) Рекомендация Европейского пульмонологического фонда (ELF) «Загрязнение атмосферного воздуха и легких» 2003 год. 7) www.orpha.net

ИНФОРМАЦИЯ


Список разработчиков протокола:

  1. Рамазанова Лаззат Ахметжановна – кандидат медицинских наук, АО «Медицинский Университет Астана» доцент кафедры детских болезней по интернатуре и резидентуре.
  2. Наурызалиева Шамшагуль Тулеповна – кандидат медицинских наук, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК, старший научный сотрудник отделения  пульмонологии, врач высшей категории.
  3. Садибекова  Лейла  Данигалиевна – кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр материнства и детства» руководитель отдела педиатрии.
  4. Абильдинова  Гульшара  Жусуповна – доктор медицинских наук, АО «Национальный научный центр материнства и детства» заведующая отделением лабораторной  диагностики.
  5. Сатбаева Эльмира Маратовна – доцент кафедры общей фармакологии РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова» клинический фармаколог.

 
Конфликт интересов: отсутствует.
 
Рецензенты: Скосарев Иван Александрович – доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет» заведующий кафедрой детских болезней №1.
 
Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Клинические протоколы диагностики и лечения являются собственностью Министерства Здравоохранения РК http://www.rcrz.kz