Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться
> > > > Мукополисахаридозы у детей. Клинический протокол, 2015 г

Мукополисахаридозы у детей. Клинический протокол, 2015 г

Мукополисахаридозы (МПС) - группа метаболических заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ), проявляющихся дефектами костной, хрящевой, соединительной тканей.
Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «15» сентября 2015 года
Протокол № 9




Определение: Мукополисахаридозы  (МПС)  -  группа метаболических заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена гликозаминогликанов  (ГАГ),  проявляющихся дефектами костной, хрящевой, соединительной тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутри лизосомного гидролиза макромолекул ГАГ [1].

Название протокола: Мукополисахаридозы у детей. 

Код протокола:

Код МКБ-10:
Е76.0 – мукополисахаридоз I типа
Е76.1 – мукополисахаридоз II типа
Е76.2 – другие мукополисахаридозы
Е76.3 – мукополисахаридоз неуточненный
 
Сокращения, используемые в протоколе:

DS –дерматансульфат
HS –гепарансульфат
KS –кератансульфат
ГАГ –гликозаминогликаны
КТ –компьютерная томограмма
ЛФК –лечебная физкультура
МПС –Мукополисахаридоз
МРТ –магнитно-резонансная томограмма
РЭГ –реоэнцефалография
СМЖ  –спинномозговая жидкость
Т3 –трийодтиронин
Т4 –тироксин
ТТГ –тиреотропный гормон
УЗИ –ультразвуковое исследование
ФЗТ –ферментозаместительная терапия
ЭМГ –электромиография
ЭНМГ –электронейромиография
ЭРГ –электроретинография
ЭЭГ –электроэнцефалография


Дата разработки протокола: 2015 год.

Категория пациентов: дети.

Пользователи протокола: педиатр, врач общей практики, генетик, невропатолог, кардиолог, пульмонолог, стоматолог, анестезиолог, хирург, гастроэнтеролог, эндокринолог, ортопед, психиатр,  логопед, психолог, оториноларинголог, сурдолог, офтальмолог, врач ЛФК, физиотерапевт.
 

Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств:
Классы рекомендаций:
Класс I -    польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны
Класс II  -  противоречивые данные и/или расхождение мнений по  поводу пользы/эффективности лечения
Класс II а - имеющиеся данные  свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия
Класс II b – польза / эффективность менее убедительны
Класс III  - имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может  быть вредны
 

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким  (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая фармацевтическая практика.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

 Клиническая классификация [1,2 ].
·          МПС I типа: Н типа – синдром Гурлер, H-S - синдром Гурлер –Шейе, S - синдром Шейе;
·          МПС II типа – синдром Хантера, тяжелая и легкая форма;
·          МПС III типа – синдром Санфилиппо: III Атипа – синдром Санфилиппо A;  
      III В типа – синдром Санфилиппо B; III С типа – синдром Санфилиппо C;    
      IIID типа – синдром Санфилиппо D;
·          МПС IV типа – синдром Моркио: IV A типа – синдром Моркио A; IV В;  
     типа – синдром Моркио В;
·          МПС VI типа – синдром Марото-Лами (легкая и тяжелая форма);
·          МПС VII типа – синдром Слая;
·          МПС IX типа – синдром Натовикс. 

ДИАГНОСТИКА

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·               ОАК;
·               ОАМ;
·               биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, кальций, калий, натрий, холестерин, глюкоза);
·               ЭКГ;
·               УЗИ глаз;
·               УЗИ органов брюшной полости, почек.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
·               рентгенограмма органов грудной клетки;
·               ЭЭГ;
·               КТ головного мозга.
 
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.
 
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·               ОАК;
·               ОАМ;
·               анализ активности лизосомных ферментов в лейкоцитах крови или культуре фибробластов (только для верификации диагноза);
·               определение экскреции ГАГ в моче;
·               коагулограмма;
·               биохимический анализ крови (общий белок, СРБ, АЛТ, АСТ, кальций, калий, натрий, щелочная фосфатаза, сывороточное железо, фосфор, мочевина, креатинин, диастаза, КФК, ЛДГ);
·               рентгенограмма органов грудной клетки;
·               ЭКГ;
·               ЭхоКГ;
·               комплексное УЗИ органов брюшной полости;
·               6 минутный тест ходьбы;
·               тест 3-х минутного восхождения по ступеням.
 
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
·               молекулярная диагностика генетических мутаций;
·               определение уровней ТТГ, Т3, Т4;
·               МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника;
·               КТ головного мозга;
·               КТ шейного отдела позвоночника;
·               КТ грудного отдела позвоночника;
·               КТ поясничного отдела позвоночника;
·               пульсоксиметрия;
·               аудиограмма;
·               визометрия (определение остроты зрения);
·               биомикроскопия глаза;
·               офтальмоскопия (осмотр глазного дна);
·               определение внутриглазного давления (тонометрия);
·               отоскопия;
·               ЭМГ;
·               ЭНМГ;
·               доплерография вертебральных сосудов;
·               доплерография почечных сосудов;
·               доплерография сосудов брюшной полости;
·               суточный мониторинг ЭКГ и АД;
·               спирометрия;
·               рентгенограмма шейного отдела позвоночника;
·               рентгенография костей и суставов в 2-хпроекциях;
·               ночной кардиореспираторный мониторинг;
·               полисомнография.
 
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи:
·               ЭКГ;
·               пульсоксиметрия.
 
 Диагностические критерии постановки диагноза:
 
Тип МПС Эпоним Типа наследованияи  локализация гена Продукт накопления Ферментативный дефект Клинические проявления
I Синдром Гурлер IH Аутососмно-рецессивный,
4р16.3
Дерматансульфат: гепарансульфат
 (3:1)
 
α-L-идуронидаза
 
Грубые черты лица или «гаргоилизм», низкий рост, грубая, толстая кожа, дорзолюбальный горб («кошачья спина») отставанием в психическом развитии (при легкой форме интеллект сохранен), гепатоспленомегалия, пупочная и паховая грыжи, шумное дыхание, обструкция верхних дыхательных путей, ночное апноэ, поражение сердечно-сосудистой системы (клапанного аппарата), множественными дизостозами. Изменение кисти в виде «когтистой лапы», короткие и утолщенные пальцы. Сгибательные и разгибательные контрактуры во всех группах суставов. Туннельный синдром карпальной области. При тяжелой форме синдрома Гурлер дети
умирают в возрасте 6–10 лет от сердечной и легочной декомпенсации.
При легкой форме доживают в среднем до 30 лет.
 
Синдром Гурлер-Шейе IHS
Синдром Шейе IS
II Синдром Хантер Х сцепленный, Xq28 Дерматансульфат, гепарансульфат(1:1)
 
идуронатсульфатаза
 
Как правило, болеют только мальчики.   Характерен висцеральный фенотип, с более выраженным поражением слуха и зрения, снижением интеллекта. Гепатоспленомегалия, пупочная и паховая грыжи, шумное дыхание, обструкция верхних дыхательных путей, ночное апноэ, поражение сердечно-сосудистой системы (клапанного аппарата). Нет помутнения роговицы. Нет дорзолюбального горба. Туннельный синдром карпальной области. Изменение кисти в виде «когтистой лапы», короткие и утолщенные пальцы. Сгибательные и разгибательные контрактуры во всех группах суставов.  Прогрессирующая глухота. Гирсутизм. Тугоухость. Живут до 30–40 лет.
 
III A Синдром Санфилиппо А Аутососмно-рецессивный17q25.3 Гепарансульфат
М.б.+ ДС
 
гепаран N-сульфатаза Выраженная ретардация интеллекта, макроцефалия, агрессивное поведение. Относительно слабые скелетные изменения. Гепатоспленомегалия появляется в школьном возрасте. Густые, жесткие волосы, сросшиеся брови, нарушение осанки – гиперлордоз. Тугоухость кондуктивная или смешанная. Клинически типы не могут быть дифференцированы. Чаще встречаются типы А и В. Тип D – самый редкий. Тяжелое течение характерно для  типа А, тип С самый мягкий. Продолжительность жизни до 30 лет.
 
III B Синдром Санфилиппо В 17q21.2Аутососмно-рецессивный a-N-ацетилглюкозаминидаза,
III C Синдром Санфилиппо С Аутососмно-рецессивный8p11.21
 
ацетилтрансфераза
 
III D Синдром Санфилиппо D Аутососмно-рецессивный12q14.3 N-ацетилглюкозамин-6-cульфатаза,
IV A Синдром Моркио А Аутососмно-рецессивный16q24.3 Кератансульфат
 
М-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза Нормальный интеллект. Меньшая степень поражения ЦНС. Выраженная деформация скелета.  Поражение суставов в виде их разболтанности и гипермобильности. Прогрессирующая вальгусная деформация  коленных суставов, килевидная деформация грудной клетки, укорочение туловища. Помутнение роговицы. Первые клинические признаки появляются на 2–3 году жизни. Умирают в возрасте 20–35 лет.
 
IV B Синдром Моркио В Аутососмно-рецессивный3p22.3 β-галактозидаза,
VI Синдром Марото-Лами Аутососмно-рецессивный5q11-q13
 
Дерматансульфат 
 
Арилсульфатаза,
 
Висцеральный фенотип: грубые черты лица,  низкий рост, гепатоспленомегалия, пупочные и паховые грыжи, грубая, толстая кожа,  шумное дыхание,  обструкция верхних дыхательных путей, ночное апноэ, поражение сердечно-сосудистой системы (клапанный аппарат), прогрессирующая гидроцефалия, потеря зрения, неврологическая клиника, связанная со сдавлением спинномозгового канала. Изменение кисти в виде «когтистой лапы», короткие и утолщенные пальцы. Сгибательные и разгибательные контрактуры во всех группах суставов. Туннельный синдром карпальной области. Частые бронхиты, синуситы.      Интеллект сохранен.
VII Синдром Слай Аутососмно-рецессивный7q21.3-q22.1
 
Хондроитинсульфат
 
β-глюкуронидаза
 
Висцеральный фенотип: низкий рост, гепатоспленомегалия, пупочные и паховые грыжи, обструкция верхних дыхательных путей, поражение сердечно-сосудистой системы. Снижение интеллекта. Помутнение роговицы.
IX Синдром Натовикс Аутососмно-рецессивный3p21.31 Гиалуронан Гиалуронидаза 1 Низкий рост,  расщепление неба, частые отиты,  появлением мягких узелков вокруг суставов,  с периодически появляющейся болезненным отеком суставов. Интеллект сохранен
 
 
Жалобы на:
·               отставание в росте;
·               грубые черты лица;
·               увеличение размеров головы;
·               деформация скелета;
·               скованность в суставах;
·               частые инфекции верхних дыхательных путей,
·               шумное дыхание; апноэ во сне;
·               пупочная, паховая грыжи;
·               снижение зрения, слуха;
·               нарушения понимания речи, сна,
·               судороги.
Анамнез: Дети, как правило, рождаются «нормальными». Характерен большой вес при рождении. Однако приблизительно в возрасте 3–5 месяцев появляется ринит, позже – рецидивирующие инфекции, отставание в росте, увеличение головы, иногда – паховые и пупочные грыжи. В возрасте 6–8 месяцев черты лица становятся грубыми, развивается поражение позвоночника. В 9–12 месяцев появляется комплекс типичных клинических проявлений, которые постепенно прогрессируют. Лицо приобретает характерные гротескные черты – большой нос с запавшей переносицей, пухлые губы, маленькие зубы с широкими зубными промежутками, позднее прорезывание зубов, макроглоссия. Внешний вид пациента характеризуется отставанием в росте (при быстром прогрессировании заболевания 90-100 см, максимальный рост до 150 см), диспропорциональным телосложением, с укорочением туловища. Возможна глухота, пупочная грыжа, паховая грыжа, уплотнение и утолщение кожи, грубые волосы, умеренный гирсутизм. На поздних стадиях возможно развитие глухоты, слепоты, деменции [3,4,5].
 
Физикальное обследование: грубые черты лица («башенный» череп, вывернутые ноздри, запавшая переносица, толстые губы), большой язык, короткая шея, сгибательные контрактуры  верхних и нижних конечностей, широкие ладони и стопы,  кисть по типу «когтистой лапы», задержка роста и диспропорциональное строение скелета, билатеральная деформация стопы по типу pes varus. Уплотнение кожи, много монголовидных пятен. Гепатоспленомегалия, деформации позвоночника (кифозы, сколиозы), килевидная грудная клетка, «веслообразные» ребра, пупочная и пахово-мошоночные грыжи. Расширение границ относительной сердечной тупости. Псевдоэкзофтальм, помутнение роговицы [4,5].
Центральная нервная система: интеллект при различных типах может быть от нормального до полной деменции, высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие  утолщения его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря), а также вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата.
Тяжелые формы болезни сопровождаются открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости, которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений.
Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения.
Могут наблюдаться судороги, что требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто отмечаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы.
Карпальный туннельный синдром – нейропатия сдавления срединного нерва у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.
У пациентов возможны признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, которые развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении МПС и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево с последующим развитием вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения мукополисахаридов в верхних и нижних дыхательных путях [6,7].
 Костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. У каждого пациента с МПС есть клиника прогрессирующего поражения костно-суставной системы. Пациенты с МПС I, II, VI и VII  имеют клинику прогрессивного поражения суставов вплоть до их деструкции. У пациентов с МПС III  вовлечение в патологический процесс суставов не является сильно выраженным. Для МПС IV характерна повышенная подвижность и разболтанность суставов.  Клинические проявления поражения костной системы: низкий рост, прогрессирующие деформации скелета, приводящие к искривлению позвоночника, деформация длинных трубчатых костей, макроцефалия, дисплазия тазобедренных суставов, деформация грудной клетки и дисморвизм лица. [8].
Сердечно-сосудистая система — кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата в виде недостаточности и/или стеноза аортального и митрального клапанов, гипертрофия всех стенок сердца, прогрессирующий стеноз коронарных артерий с возможным риском развития ишемии миокарда. Нарушение проводящей системы сердца, аритмии, АВ блокады. Возможное развитие артериальной и легочной гипертензии [9,10,11,12].
Органы зрения: помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), светобоязнь, ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрения является частым среди детей с МПС и встречается почти при всех типах. Характерно глаукома, повышение внутриглазного давления, отек зрительного нерва с последующей его атрофией [13]
Органы дыхания: в анамнезе пациентов с МПС частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформаций грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений [14,15].
Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия [2].
 

Лабораторные исследования:

ОАК: анемия, лейкопения, у 50% больных в лейкоцитах можно обнаружить зернистость Альдера.При окраске по Маю – Грюнвальду – Гимзе эта азурофильная зернистость окрашивается в фиолетовый цвет. По величине она превышает зернистость эозинофилов. Зернистость Альдера рассматривают как результат генерализованного отложения в клетках мукополисахаридов.
Биохимический анализ крови: Гиперхолестеринемия, умеренное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (42 Ед/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (49 Ед/л);
Определение уровня экскреции ГАГ в моче путем электрофореза: повышение уровня ГАГ в моче.
 

Инструментальные исследования:

ЭхоКГ: вторичная дилятационная, гипертрофическая кардиомиопатия. Поражение клапанного аппарата сердца: клапаны утолщены, отмеачется ограничение их подвижности, что приводит к недостаточности и/или стенозу. Чаще всего поражается аортальный и митральный клапаны.

Рентгенография опорно-двигательного аппарата: "рыбьи" позвонки, позвонки имеют кубовидную форму, их контуры закруглены, в переходном отделе выявляется скошенность передневерхних углов, углообразный кифоз, утолщение и укорочение отростков. Множественный дизостоз, грубая деформация скелета, овальная форма позвонков, coха valga, кортикальное утончение длинных костей, грудной кифоз, поясничный лордоз, дисплазия головки бедренной кости и вертлужной впадины.

Рентгенография костей кисти:  свидетельствует о недоразвитии ногтевых фаланг, укорочении и расширении пястных костей, проксимальных и средних фаланг

Рентгенография органов грудной клетки: увеличение КТИ, застойные пневмонии, хронические бронхиты. Определяется утолщение передних и истончение задних отделов ребер, сопровождающиеся их лопатовидной или саблевидной деформацией, укорочение и деформация ключиц, уменьшение и смещение головок плечевых костей.

УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия.

МРТ головного мозга, позвоночника, пазух: гидроцефалии (смешанная, окклюзионная, поражение серого и белого вещества головного мозга, расширение периваскулярного пространства Вирхово-Робина, атрофические изменения головного мозга, лейкодистрофией, утолщением оболочек мозга. Диффузный гиперостоз костей свода и основания черепа, субатрофии вещества головного мозга. Признаки гайморита, фронтита, этмоидита. Утолщенные кости черепа с выпячиванием лобного бугра.

МРТ шейного отдела позвоночника: Признаки множественных диспластических изменений позвоночника. Стеноз на уровне краниовертебрального соединения за счет дисплазии С1 и С2 позвонков, сужения большого затылочного отверстия. [16,17].

Компьютерная томография головного мозга: прогрессирующая гидроцефалия, атрофические изменения коры головного мозга с расширением субарахноидального пространства, кистозные образования, расширение желудочков мозга [16].

Доплерография вертебральных сосудов: в бассейне церебральных артерий признаки вазоконстрикции.

Спирография: нарушение функции внешнего дыхания по смешанному типу с преобладанием инспираторного компонента.

ЭМГ: снижение амплитуды двигательных потенциалов, спонтанная двигательная активность не характерна.

ЭЭГ: нарушение электрической активности - плохая выраженность альфа-ритма в затылочной области, наличие медленных волн в передних отделах мозга, низкоамплитудная диффузная дизритмия, очаги эпилептической активности.

Электрофизиологическое исследование глаз: снижение зрительно вызванных потенциалов, нарушение ЭРГ.

УЗИ глаз: Отек, набухание и увеличение в диаметре зрительного нерва, атрофии зрительного нерва, аномалии хрусталика (катаракта), глаукома, отслойка сетчатки, повышение внутриглазного давления.

Ночной кардиореспираторный мониторинг: для получения максимально полной информации о функционировании сердечно-сосудистой и дыхательной систем во время сна

Полисомнография: регистрируются параметры: храп, дыхательный поток, дыхательные движения брюшной стенки и грудной клетки, сатурация кислорода, положение тела, электроэнцефалограмма, электрокардиограмма, электромиограмма, электроокулограмма, движения ног, видеозапись сна, приступы ночного апноэ.

Электронейромиография:  для выявления туннельного (карпального) синдрома.
 
 Показания для консультации узких специалистов:
·          консультация невропатолога: бульбарный синдром - дизартрия (нарушение речи, за счёт поражения отвечающих за артикуляцию нервов), дисфагия (нарушение глотания, за счёт периферического паралича или пареза мышц языка, мягкого нёба, глотки, надгортанника, гортани). Частое поперхивание, голос слабый, осиплый вплоть полной афонии. Возникает гнусавость. Агрессивность, нарушение сна, двигательной активности, походки, психо-речевого развития, снижение интеллекта, судорожный синдром;
·          консультация кардиолога: сердечно-сосудистая недостаточность, поражение клапанного аппарата сердца, проводящей системы сердца  и миокарда;
·          консультация пульмонолога: частые пневмонии, обструктивный синдром, бронхоспазм, остановка дыхания, нарушение функции внешнего дыхания по данным спирометрии;
·          консультация офтальмолога: снижение зрения, помутнение роговицы, глаукома, частичная атрофия дисков зрительных нервов, дегенерация сетчатки;
·          консультация оториноларинголога: отиты, гипертрофия аденоидов, миндалин;
·          консультация ортопеда: артропатии, артралгии, боли в спине, искривление позвоночника, контрактуры суставов верхних и нижних конечностей, дисплазия тазобедренного сустава;
·          консультация гастроэнтеролога: неустойчивый стул, боли в животе, увеличение живота, гепатоспленомегалия;
·          консультация хирурга: решение вопроса об оперативном вмешательстве (пупочная, паховая грыжи);
·          консультация психолога: психолого-педагогическая помощь;
·          консультация психиатра: прогрессирующие психические расстройства;
·          консультация логопеда: дефекты речи;
·          консультация сурдолога: снижение остроты слуха;
·          консультация врача ЛФК: персональный курс реабилитации (назначение массажа, лечебной физкультуры);
·          консультация физиотерапевта: физиотерапевтические мероприятия (магнитотерапия, термотерапия, ударно-волновая терапия, метод биологической обратной связи и т.д.);
·          консультация генетика: фенотип, оценка психо-моторного развития, медико-генетическое консультирование;
·          консультация анестезиолога: выбор метода анестезии;
·          консультация социального работника: паллиативная помощь [9].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз:
 
Признак
Синдром
Начало Минимальные диагностические признаки Соматические проявления Лабораторные данные
Синдром Гурлера На первом году жизни проявляется увеличением и деформацией черепа, задержкой физического и умственного развития. Грубые черты лица, задержка роста, выраженная умственная отсталость, короткая шея, ворнокообразная или килевидная грудная клетка, искривление позвоночника, паховая и пупочные грыжи, ограничение подвижностей в суставах Поражение сердца, часто воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, пневмонии, гепатоспленомегалия Повышенная экскреция с мочой мукополисахаридов - дерматансульфата и гепарансультата
Синдром Шейе Школьный возраст Характерно широкое лицо, отставание в росте, умеренная мышечная гипотония, короткая шея, широкие и короткие кисти и стопы, снижение зрения и слуха Аномалия аортального клапана, иногда гепатоспленомегалия Повышена экскреция с мочой кератан- и дерматансульфата.
Синдром Хантера 1-2 года Макро- и скафоцефалия, утолщение ноздрей, губ и языка, тугоподвижность суставов, задержка роста, гипертрихоз, утолщенная кожа, короткая шея, редкие зубы. Гепатоспленомегалия, изменения клапанного аппарата сердца. Мукополисахоридурия, дефицит идуронатсуьфатазы в фибробластах, сыворотки крови, лимфоцитах
Синдром Санфилиппо В возрасте 1-4 года проявляется повышенной возбудимостью, нарушением внимания, агрессивностью Гипертензионно-гидроцефальный синдром, ретинопатия, прогрессирующее снижение интеллекта, нарушение речи, спастическая диплегия. Характерно: выступающий лоб, гипертелоризм, толстые губы, большой язык, низкий рост, короткие, широкие конечности. Гепатоспленомегалия Повышенная экскреция с мочой гепаратсульфата, кислых гликозаминогликанов.
Синдром Моркио На 2 году жизни - отставание в росте и разнообразные деформации скелета. Отставание в росте, скафоцефалия, кифосколиоз, прогрессирующие деформации позвоночника и грудины, короткая шея, килевидная грудная клетка, поясничный лордоз. Пороки сердца, большой живот. В моче - избыток кератансульфата или всех кислых гликозаминогликанов.
Синдром Марото-Лами С 2-3 лет отмечается отставание в росте, прогрессирующее помутнение роговицы Умеренные проявления внутричерепной гипертензии, к школьному возрасту появляются грубые черты лица, помутнение роговицы, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, синдром запястного канала, поясничный кифоз, грыжи. Гепатоспленомегалия, сердечнососудистая и дыхательная недостаточность. Дефицит арилсульфатазы

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения:
·          коррекция сердечно-сосудистой недостаточности;
·          улучшение проходимости верхних дыхательных путей;
·          улучшение показателей внешнего дыхания;
·          уменьшение размеров печени, селезенки;
·          снижение ГАГ в моче;
·          улучшение качества жизни ребенка;
·          активизация психического развития;
·          пополнения пассивного и активного словарного запаса;
·          коррекция поведения;
·          повышение эмоционального тонуса, настроения ребенка;
·          обучение навыкам самообслуживания;
·          социальная адаптация.
 
Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение:

Режим в зависимости от тяжести и формы заболевания: от общего до постельного.
Диета стол №15.
 
Медикаментозное лечение:

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:

Перечень основных лекарственных средств

Патогенетическая селективная заместительная ферментотерапия для:
·          МПС Iтипа – Ларонидаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф 500ЕД/5мл – 100ЕД/кг, 1 раз в неделю - пожизненно;
·          МПС II типа – Идурсульфатаза , концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 6мг/3мл – 0,5мг/кг, 1 раз в неделю - пожизненно;
·          МПС VI типа – Галсульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 5мг/5мл – 1 мг/кг 1 раз в неделю- пожизненно;
·          МПС IV А типа – Элосульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф. - 5мг/5мл – 2мг/кг 1раз в неделю – пожизненно.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Для купирования отечного синдрома, сообщающейся гидроцефалии, артериальной гипертензии:
·          фуросемид 40мг по 1мг/кг 2 раза в день- курс 5-7 дней;
·          спиронолактон  40мг 1-3 мг/кг 2 раза в день курс 10 дней;
·          каптоприл 25 мг 0,1 мг/кг/разовая 3 раза в день – курс 10 дней;
·          винпоцетин, 5 мг – с 3 летнего возраста по 2,5 мг 3 раза, курс 7-15 дней;
 
При судорожном синдроме:
·          карбамазепин 0,2гр таблетках  20мг/кг 1 раз в день курс в зависимости от тяжести течения заболевания;
 
При острых воспалительных процессах с преобладанием экссудативных явлений (отек слизистой оболочки гортани):
·          преднизолон 5мг по 0,5-1 мг/кг 2 раза в день – курс 10 дней.
 
Для снятия симптомов бронхообструкции:
·          эуфиллин 10мл – 2.4% 7-10 мг/кг в сутки в 4 приема, курс 5 дней;
·          сальбутамол аэрозоль, р-р для ингаляций небула содержит2,5 мг- по  2,5 мг, максимально до 5 мг ингаляционно через небулайзер х 4 раза в день курс 5-7 дней.

Муколитики:
·          амброксол-гидрохлорид 15мг/5мл. До 2- х по 2,5 мл 2 раза в день, от 2 до 5 лет по 2,5 мл 3 раза в день, от 5 -12 лет по 5 мл 2-3 раза в день.
 
При сердечно-сосудистой недостаточности в комплексной терапии калия магния аспарагинат по 250-500 мл – 1раза в день в/в кап курс 5-7 дней;
 
Общеукрепляющая терапия, при гиповитаминозах:
·          пиридоксин гидрохлорид, 1 мл 5% - 0,02–0,03 г 1–2 раза в день в/м  курс 20–25 инъекций;
·          тиамин хлорид, 5% 1 мл - детям старше 8 лет 12,5 мг (0,25 мл 5 % раствора) 1раз в сутки, курс 10-30 инъекций;
·          фолиевая кислота, 0,001 – с 3-х лет по 0,00025 гр (1/4 тб) в сутки, курс 20-30 дней.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:

Перечень основных лекарственных средств:
·          МПС I тип – Ларонидаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф 500ЕД/5мл - 100ЕД/кг, 1 раз в неделю;
·          МПС II типа – Идурсульфатаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 6мг/3мл - 0,5мг/кг, 1 раз в неделю;
·          МПС VI типа – Галсульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 5мг/5мл - 1 мг/кг 1 раз в неделю;
·          МПС IV А типа – Элосульфаза, концентрат д/пригот. р-ра д/инф., 5мг/5мл - 2 мг/кг 1 раз в неделю.
 
Длительность курса лечения – пожизненно.
 
Перечень дополнительных лекарственных средств:

Для купирования отечного синдрома, сообщающейся гидроцефалии, артериальной гипертензии:
·          фуросемид 40мг по 1мг/кг 2 раза в день- курс 5-7 дней;
·          спиронолактон 40мг 1-3 мг/кг 2 раза в день курс 10 дней;
·          каптоприл 25 мг  по 0,1 мг/кг/разовая  доза 3 раза в день – курс 10 дней;
·          винпоцетин, 5 мг – с 3 летнего возраста по 2,5 мг 3 раза, курс 7-15 дней.
 
При судорожном синдроме:
·          карбамазепим 0,2гр тб  20мг/кг 1 раз в день курс в зависимости от тяжести течения заболевания.
 
При острых воспалительных процессах с преобладанием экссудативных явлений (отек слизистой оболочки гортани):
·          преднизолон 5мг по 0,5-1 мг/кг 2 раза в день – курс 10 дней.
 
Для снятия симптомов бронхообструкции:
·          эуфиллин 10мл – 2.4% 7-10 мг/кг в сутки в 4 приема, курс 5 дней;
·          сальбутамол аэрозоль, р-р для ингаляций небула содержит2,5 мг- по  2,5 мг, максимально до 5 мг ингаляционно через небулайзер х 4 раза в день курс 5-7 дней.
 
Муколитики:
·          амброксол-гидрохлорид сироп 15мг/5мл. До 2- х по 2,5 мл 2 раза в день, 2-5 лет по 2,5 мл 3 раза в день, от 5 -12 лет по 5 мл 2-3 раза в день.
 
При сердечно-сосудистой недостаточности в комплексной терапии калия магния аспарагинат по 250-500 мл – 1раза в день в/в кап курс 5-7 дней.
 
Общеукрепляющая терапия, при гиповитаминозах:
·          пиридоксин гидрохлорид, 1 мл 5% - 0,02–0,03 г 1–2 раза в день в/м  курс 20–25 инъекций;
·          тиамин хлорид, 5% 1 мл - детям старше 8 лет 12,5 мг (0,25 мл 5 % раствора) 1раз в сутки, курс 10-30 инъекций;
·          цианокобаламин, 1 мл 200 мкг и 500 мкг – по 30 мкг в сутки – 15 дней;
·          фолиевая кислота, 0,001 – с 3-х лет по 0,00025 гр (1/4 тб) в сутки, курс 20-30 дней.
 
По показаниям при наличии железодефицитной анемии:
·          актиферрин р-р 30мл – по 5 мл 1-2 раза в день для детей дошкольного возраста, дети школьного возраста по 5 мо 2-3 раза в день, курс 8-12 нед.
 
В составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха, горла, носа с выраженным болевым синдромом:
·          диклофенак 25мг - 2 мг/кг 2раза в день курс 7-10 дней.
 
Рецидивирующие респираторные заболевания уха., горла, носа, верхних дыхательных путей:
·          цефазолин 0,5гр, 1,0 гр – 20-50мг/кг 2-3 раза в день в/м курс 7-10 дней;
·          цефтриаксон амп 1000мг – 50-80мг/кг 1 раза в день в/м курс 7-10 дней.
 
Для профилактики грибковой инфекции после антибактериальной терапии:
·          флуконазол 100мг –  первый день 6 мг/кг, второй и последующие дни 3 мг/кг, курс 3-5 дней.
 
При функциональных и органических поражениях нервной системы, сопровождающихся повышенной возбудимостью, эмоциональной лабильностью и нарушением сна:
·          глицин, 0,1 – по 1 таб. 2-3 раза в день курс 7-14 дней. Успокаивающее действие – микстура Павлова раствор 200мл/флакон – по 1 ч/л 3 раза в день курс 7-10 дней.
 
Когнитивные нарушения при органических поражениях головного мозга и невротических расстройствах:
·          гопантеновая кислота, 0,25. 
 
Антигипоксическое, антиамнетическое, антиэпилептическое действие:
·          ноофен, 0,25 – 0,1-0,2 гр 2-3 раза в день курс 7-14 дней.
 
При психосоматических и невротических расстройствах, нарушения поведения:
·          сонапакс, 10 мг – дети 4-7 лет - по 10-20 мг/сут. Кратность приема - 2-3 раза/сут; 8-14 лет - по 20-30 мг/сут, кратность приема - 3 раза/сут; 15-18 лет - по 30-50 мг/сут, кратность приема - 3 раза в сут.
·          хлорпротиксен 15 мг тб - 0,5-2 мг/кг 1раз в день – длительно, только детям старше 6 лет.
 
Антиглаукомный препарат:
·          тимолола малеат 0,5% глазные капли – местное гипотензивное средство – по 1 капле 2 раза в день курс 1 мес.
 
Местное гипотензивное средство:
·          бринзоламид глазные капли – по 1 капле 2раза в день курс 1 мес.;
·          бримонидин глазные капли – по 1 капле 2 раза в день курс 1 мес.
 
Регенерирующее действие на роговицу и слизистую глаза:
·          декспантенол  глазной гель – по 1 капле 2 раза в день курс 1 мес.
 
Стимулирует процессы регенерации и репарации при катарактах и дистрофических заболеваниях роговицы:
·          таурин 4% глазные капли – по 1 капле 2 раза в день курс 1 мес.
Увлажняющие офтальмологические препараты: 
·          р-р гиалуроновой кислоты 0,15% глазные капли – по 1 капле 2 раза в день курс 1 мес.;
·          натрия гиалуронат 0,1% глазные капли – по 1 капле 2 раза в день курс 1 мес.;
·          полидрония хлорид 0,001% глазные капли – по 1 капле 2 раза в день курс 1 мес.
 
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной медицинской помощи:
·          кислородотерапия;
·          противосудорожное.
 
Другие виды лечения:
 
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:

·          индивидуальные занятия с логопедом;
·          занятия с психологом;
·          кондуктивная педагогика;
·          ЛФК, массаж, физиолечение - озокеритовые аппликации, дарсонвализация волосистой части головы, электрофорез с эуфиллином на шейный отдел позвоночника.
·          ингаляции;
·          дыхательная гимнастика;
·          ортопедическая коррекция (корсет, ортопедическая обувь).
 
Проводятся в условиях дневного стационара 3-4 раза в год
 
 Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:
·          магнитотерапия;
·          ударно-волновая терапия;
·          термотерапия;
·          методы биологической обратной связи;
·          лечебная физкультура;
·          массаж;
·          психолого-педагогическая помощь.
 
 Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не проводятся.
 
Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится
 
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
·          артроскопия;
·          декомпрессия спинного мозга;
·          декомпрессия нервных стволов;
·          хирургическая коррекция сердечно-сосудистой недостаточности (замена клапанов);
·          хирургическая замена коленного или тазобедренного сустава;
·          вентрикулоперитонеальное шунтирование;
·          аденоидэктомия;
·          тонзилэктомия;
·          трахестомия при выраженной обструкции верхних дыхательных путей и ночном апноэ;
·          грыжесечение.
 
 Дальнейшее ведение:
·          регулярные занятия с логопедом, дефектологом, психологом;
·          социальная адаптация ребенка;
·          оформление в специализированный детский сад;
·          прохождение медико-педагогической комиссии для решения вопроса об обучении ребенка;
·          наблюдение генетика в семьях ребенка больного МПС.
 
Индикаторы эффективности лечения:
·          снижение уровней глюкозаминогликанов (ГАГ) в моче;
·          повышения выносливости к физической нагрузке;
·          увеличение объема движений в суставах;
·          снижения частоты респираторных инфекций;
·          исчезновение храпа;
·          улучшение ЭхоКГ показателей со стороны сердца;
·          улучшение внимания, памяти, работоспособности;
·          пополнение пассивного и активного запаса слов;
·          повышение эмоционального и психического тонуса.

ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации:
Показания для плановой госпитализации:
·          комплексное обследование в связи с наличием мультисистемных поражений (сердечно-сосудистая, костно-суставная, легочная, центральная и периферическая нервные системы, ЛОР-органы, желудочно-кишечный тракт, органы зрения);
·          динамический контроль;
·          оценка эффективности ФЗТ.
 
Показания для экстренной госпитализации:
·          выраженная дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточности;
·          судорожный синдром;
·          бульбарный синдром;
·          нарушение глотания;
·          нарушение двигательной активности.
 

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактические мероприятия:
·          курс реабилитации (ЛФК, массаж, физиотерапевтические процедуры);
·          психолого-педагогическая помощь.

ИСТОЧНИКИ И ЛИТЕРАТУРА

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015 < >Список использованной литературы: 1. Bryan Winchester, Atul Mehta. Lisosomal Storage Disorders. UCL Institute of Child Health at Great Ormond Street Hospital, London, United Kingdom. 2012 год, 94-100 стр. 2. Jean –Marie Saudubray, Georges van den Berghe, John H.Walter. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and treatment. Germany. 2012 год, 579-589 стр. 3. E. Neufeld, J. Muenzer The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C.R., Beauder Al, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic & Molecular Disease. Vol 3, 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 3421-3452. 4. Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS, Goldstein JL, Brown MS, eds. The metabolic basis of inherited diseases, 5th ed. New York: McGrawHill, 1983:751-777 5. McKusick VA, Neufeld EF. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. The mucopolysaccharide storage diseases. 6. Watts RWE, Spellacy E, Kendall BE, et al. Computed tomography studies on patients with mucopolysaccharidoses. Neuroradiology 1981;21 :9-23 7. D.I. Zafeiriou, S.P. Batzios. Brain and spinal MR Imaging findings in mucopolysaccharidoses: A review. American Journal of Neuroradiology, 2012. 8. Lorne A.Clarke. Pathogenesis of skeletal and connective tissue involvement in the mucopolysaccharidoses: gycosaminoglycan storage is merely the instigator. Rheumatology Journal, 2011. 9. Marion M.M.G.Brands, Ingrid M.Frohn-Mulder, Marloes L.C.Hagemans, Wm C.J.Hop, Esmee Oussoren, Ans T. van der Ploeg. Mucopolysaccharidosis: Cardiologic features and effects of enzyme-replacement therapy in 24 children with MPS I, II and VI. Journal of Inherited Metabolic diseases, 2013. 10. Adam Golda, Agnieszka Jurecka, Violetta Opoka-Winiarska, Anna Tylki-Szymanska. Mucopolysaccharidosis type VI: a cardiologist’s guide to diagnosis and treatment. International Journal of Cardiology, 2012. 11. Adam Golda, Agnieszka Jurecka, Anna Tylki-Szymanska. Cardiovascular manifestations of mucopolysaccharidosis type VI. International Journal of Cardiology, 2012. 12. Christoph Kampmann, Michael Beck, Isabelle Morin, James P.Loehr. Prevalence and characterization of cardiac involvement in Hunter Syndrome. The Journal of Pediatrics. 2011. 13. J.L. Ashworth, S.Biswas, E.Wraith, I.C.Lloyd. The ocular features of the mucopolysaccharidoses. Eye Journal, 2006. 14. Kenneth I.Berger, Simone C. Fagondes, Roberto Giuglian, Karen A.Hardy, Kue Sheng Lee. Respirotory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. Journal of Inherited Metabolic diseases, 2013. 15. Simmons MA, Bruce IA, Penney S, Wraith E, Rothera MP: Otorhinolaryngological manifestations of the mucopolysaccharidoses. Int J.Pediatr Otorhinolaryngol 2005, 69:589-595. 16. Nelson J, Grebbell FS. The value of computed tomography in patients with mucopolysaccharidosis. Neuroradiology 1987;29: 544-549 17. Bydder GM, Steiner RE, Young IR, et al. Clinical MRI imaging of the brain: 140 cases. AJR 1982;139:215-236. 18. Hendriksz CJ, Harmartz P, Beck M, et al. Review of clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidosis IVA. Mol Genet Metab 2013;110:54-64. 19. Harmatz P, Mengel KE, Giugliani R, et al. The Morquio A Clinical Assessment Program: baseline results illustrating progressive, multisystemic clinical impairments in Morquio A patients. Mol Genet Metab 2013;109:54-61. www.ema.europa.eu/.../document_library/EPAR_-20._All_Authorised_presentations/human/002779/WC500169240.pdf - 130k - 2014-06-26 http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/ endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm375126.pdf

ИНФОРМАЦИЯ

 Список разработчиков:
1) Шарипова Майра Набимуратовна – доктор медицинских наук, заместитель директора по науке РГП на ПХВ «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Адамова Гаухар Сармантаевна – кандидат медицинских наук, врач отделения сложной соматической патологии РГП на ПХВ  «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
3) Мухамбетова Гульнар Амирзаевна – кандидат медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова».
4) Абильдинова Гульшара Жусуповна – доктор медицинских наук, врач – генетик АО «Национальный научный центр материнства и детства».
5) Сатбаева Эльмира Маратовна – доцент кафедры общей фармакологии РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова» клинический фармаколог.
 
Конфликт интересов: отсутствует.
 
Рецензенты: Скосарев Иван Александрович – доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет» заведующий кафедрой детских болезней №1.
 
Условия пересмотра клинического протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательно

Клинические протоколы диагностики и лечения являются собственностью Министерства Здравоохранения РК http://www.rcrz.kz