Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Как работают лекарства

Как работают лекарства, вроде бы совершенно ясный вопрос для тех, кто закончил медицинский ВУЗ, но все-таки мне хотелось бы напомнить несколько ключевых положений, которые в дальнейшем помогут нам разобраться с такой, достаточно сложной темой, как «Как работают антибиотики» о которой мы будем говорить достаточно длительное время.

Итак, первое с чего хотелось бы начать, это с 2-х основных путей введения.

Пероральный путь введения

Знаете ли Вы, что при пероральном применении большого круга кровообращения не достигают: около 85% суматриптана, около 80% верапамила, 50 - 70% фуросемида, 60% нифедипина, 40 - 50 % атенолола, 40% диклофенака и 20 - 50% пропранолола?

Происходит это по причине пресистемного выведения.

Возьмем гипотетическую таблетку и посмотрим, что с ней происходит до момента достижения ее большого круга кровообращения:

Сначала лекарственное вещество (ЛВ) проходит барьер кишечного эпителия и попадает в энтероциты, но особые Р-гликопротеины транспортируют его обратно. Таким образом всасывается только небольшое количество лекарства.

Далее, как я писала ранее, на пути от кишечника до большого круга кровообращения действие всасавшегося вещества может быть ослаблено из-за взаимодействия с ферментами, например цитохромами. Цитохромы, кроме печени имеются также в кишечной стенке и, например, грейпфрутовый сок тормозит действие CYP3A4-оксидазы в кишечной стенке, в результате концентрация принимаемого вещества может возрасти и достигнуть токсического уровня.

Всегда ли пресистемное выведение это плохо? Конечно же нет и в определенных  ситуациях оно бывает очень полезно. Не секрет, что основное количество глюкокортикоидов, применяемых при бронхиальной астме проглатывается. Если бы не было пресистемного выведения эта группа пациентов имела бы весь набор побочных реакций, но благодаря его наличию нагрузка на организм очень незначительна, что позволяет лечить эту патологию относительно спокойно, а в побочных эффектах иметь, в основном, местные  реакции в виде молочницы полости рта и хриплого голоса. То же самое можно сказать о спреях, применяемых при тяжелых формах аллергического риносинусита.

Теперь несколько слов о парентеральном пути введения препаратов

Возьмем гипотетический препарат и введем его в вену, через полую вену он попадет в правое предсердие, затем в легкие, затем в левое предсердие и, наконец, пройдя большой круг кровообращения, в коронарную систему.

Легкие в этом процессе играют особую роль, они богаты липидами и имеют достаточно большую поверхность (сколько там футбольных полей?) и за счет этого принимают значительную часть амфифильных и липофильных лекарственных веществ, а в случае падения концентрации в крови легкие медленно возвращают их обратно.  Таким образом, при быстром введении лекарства, путем внутривенных инъекций легкие срабатывают как буфер, защищая сердце от высоких концентраций лекарственного вещества.

Второй важный вопрос, связанных с применением лекарственных средств, это вопрос их правильного дозирования.  На этот счет есть определенная теория, знание которой облегчит понимание, как и почему именно так работают (или не работают) лекарства.

Начнем с того, что если лекарство принимается в определенной дозе через одинаковые временные интервалы, то его концентрация в плазме зависит от соотношения периода полувыведения* (t1/2)  и временного интервала между приемами. Дело в том, что если лекарство после каждого приема выводится полностью до поступления новой дозы, то концентрация эго в плазме каждый раз достигает одного и того же уровня. Если последующая доза лекарства вводится до того, как вывелась предыдущая, то оставшаяся и вновь поступившие концентрации суммируются и наблюдается кумулятивный эффект

График - 1

(рисунок 1)

То есть чем короче интервал между приемами лекарства по сравнению с периодами полувыведения, тем больше остаточное количество лекарства в крови, к которому добавляется новая доза и тем сильнее выражен кумулятивный эффект. Но этот процесс, в конце концов, достигает равновесного состояния, когда устанавливается постоянная концентрация лекарства в плазме.  Установление равновесной концентрации связано с  тем, что скорость выведения лекарства зависит от его концентрации (заумно, но проще сказать не получается), то есть чем больше концентрация в плазме, тем больше препарата выводится в единицу времени. Таким образом, после многократного введения ЛВ его концентрация в плазме достигает той величины, когда количество выведенного ЛВ равно количеству вновь поступившего. И достигается эта идиллия через три периода полувыведения.

Но есть и очередное «но». Поддержание постоянной концентрации лекарства в крови – это, как ни странно, очень трудноосуществимое мероприятие на практике. Например, если были пропущены хотя бы 2 приема лекарства подряд, то концентрация его в крови падает ниже терапевтического уровня, и чтобы вернуть все назад, как было, потребуется длительный период восстановления, отнюдь не равный этим пропущенным часам. 

График - 2

(рисунок 2)

Еще пример, самая частая проблема, приводящая к нерегулярному поступлению препарата – это назначение суточной дозы лекарства в три приема без расшифровки по часам. В итоге, что мы получаем - пациент принял таблетку перед завтраком, перед обедом и перед ужином (а если вспомнить, повальное увлечение не есть после 6-ти вечера, то все 3 приема пищи и лекарства укладываются в лучшем случае в 12 часов). При таком подходе мы получаем длительный ночной перерыв, который минимум в 2 раза превышает дневные интервалы приема. В итоге утром мы имеет концентрации лекарства далеко за нижней границей нормы.

Учитывая то, что при многих заболеваниях положительный терапевтический эффект наблюдается только при постоянно высокой концентрации лекарства в плазме, именно ее мы должны и обеспечить. Достигнуть этого можно только регулярным, почасовым приемом препарата, а для этого с пациентом (особенно с амбулаторным) должно быть достигнуто взаимопонимание, а именно строгий почасовой прием препаратов (а не банальное «по одной таблетке 3 раза в день»), а еще лучше – использование специальных ретардированных форм препаратов, но только для случаев уже подобранной и длительной терапии, так как ретардированные формы плохо поддаются контролю, сугубо по своей форме и длительному выведению из организма. И пациенту не мешало бы объяснить, почему он должен пить лекарство строго по часам («напоминалка» в мобильнике сильно облегчает процесс) или почему ему назначена дорогая ретардная форма, а не «та дешевая» (во многих случаях написав на листке стоимость 3-х упаковок обычного и одной упаковки ретардного, плюс объяснив удобство разового приема, а не горстями и забывая о них –  получается убедить даже самых твердолобых пациентов)

Несколько слов о дозировках. Надо понимать, что рекомендованные производителем дозировки лекарств, это среднее из того, что отобрано в клинических исследованиях по  критерию «доза-лечебный эффект». А эффект любого лекарства зависит от индивидуальных особенностей больного. Поэтому, хотя для большинства рекомендуемые терапевтические дозы подходят, есть особая группа пациентов, у которых все далеко не так и требуется индивидуальный подбор и не стоит лекарство сразу сбрасывать со счетов как неэффективное.

Такая различная чувствительность может быть связана с фармакокинетическими (одинаковая доза, но разная концентрация в крови – вспоминаем пресистемное выведение и действие ферментов, в том числе цитохромов на лекарство) и фармакодинамическими (одинаковая концентрация в крови, но разный лечебный эффект) факторами. Такие различая изучаются в разделе фармакогенетики, о которой замечу, что подобные различия могут зависеть от разного ферментативного набора или разной активности ферментов у разных людей, кроме того свой отпечаток накладывают этнические особенности и метаболический статус пациента (у пациента с ожирением дозирование должно быть одно, а у пациента с недостатком веса – совершенно другое)

На этом вводную общую теоретическую часть мы закончим и в дальнейшем будем обсуждать только то, что касается непосредственно антибактериальной терапии.

*Период полувыведения – это время, за которое концентрация вещества уменьшается вдвое. Является постоянной величиной и всегда указывается в описании препарата.

Врач – клинический фармаколог Трубачева Е.С.