Инструкция по применению АБИЛИФАЙ (ABILIFY)

Абилифай обладает высокой аффинностью in vitro к D₂ и D₃ дофаминовым рецепторам, 5HT1_a и 5HT2_a серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D₄ дофаминовым, 5HT2_c и 5HT7 серотониновым, альфа1-адренорецепторам и H₁ -гистаминовым рецепторам. Абилифай характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам.

Активность Абилифая главным образом обусловлена наличием исходного вещества - арипипразола. Средний T_1/2 арипипразола составляет примерно 75 ч. Равновесная концентрация достигается через 14 дней. Кумуляция препарата при многократном приеме предсказуема. Показатели фармакокинетики арипипразола в равновесном состоянии пропорциональны дозе. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола. Установлено, что главный метаболит препарата в плазме человека, дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D2 дофаминовым рецепторам, как и арипипразол.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь Абилифая, при этом C_max препарата в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность таблеток Абилифая составляет 87%. Прием пищи на биодоступность арипипразола не влияет.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, причем кажущийся V_d составляет 4.9 л/кг. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбумином. Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, то есть не вытесняет варфарин из связи с белками крови.

Метаболизм и выведение

Арипипразол подвергается пресистемному метаболизму лишь в минимальной степени. Метаболизируется в печени тремя способами:

• дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется ферментом CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом лекарства в крови. При равновесном состоянии AUC дегидроарипипразола составляет примерно 39% AUC арипипразола в плазме крови.

После однократного приема меченного [¹⁴C] арипипразола примерно 27% и 60% радиоактивности определяется в моче и кале, соответственно. Менее 1% неизменного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом. Общий клиренс арипипразола составляет 0.7 мл/мин/кг, главным образом за счет выведения печенью.

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• острые маниакальные эпизоды биполярного расстройства I типа и для поддерживающей терапии у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод.

Шизофрения:

• рекомендуется назначать Абилифай в начальной дозе 10 или 15 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Поддерживающая доза составляет 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве:

• препарат следует принимать один раз в день независимо от приема пищи, начиная с дозы 15 или 30 мг/сут. Изменение дозы, при необходимости, надо проводить с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15–30 мг/сут при маниакальных эпизодах при приеме в течение 3-12 недель. Безопасность доз выше 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась. При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа и маниакальными или смешанными эпизодами, у которых не было симптомов на фоне приема Абилифая (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов, для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии. Курс лечения устанавливает лечащий врач. Не требуется изменение дозировки препарата при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью (класс А, В и С по классификации Чайлда-Пью). Хотя опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен, корректировка дозы для этой категории пациентов не требуется.

Частота побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой:

• очень редкие (≤0.01%), редкие (≥0.01% и <0.1%), нечастые (≥ 0.1% и <1%), частые (≥1% и <10%), очень частые (≥10%).

Сердечно-сосудистая система:

• очень редкие - обмороки;
• редкие - вазовагальный синдром, дилятация камер сердца, трепетание предсердий, тромбофлебит, геморрагический инсульт, ишемия головного мозга;
• нечастые - брадикардия, сердцебиение, экстрасистолия, инфаркт миокарда, удлинение QT интервала, остановка сердца, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, AV блокада (атрио-вентрикулярная блокада), тромбоз глубоких вен, флебит;
• частые - ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Пищеварительная система:

• очень редкие -повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), и аспартатаминотрансферазы (АСТ);
• редкие - гингивит, стоматит, периодонтальный абсцесс, глоссит, хейлит, эзофагит, панкреатит, гепатит, холецистит, желчнокаменная болезнь, гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, кровавая рвота, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастроэнтерит, желудочно-кишечные кровотечения,прободение кишечника, геморрой;
• нечастые - увеличение аппетита, затрудненное глотание, метеоризм, недержание кала, кандидоз слизистой оболочки рта;
• частые -диспепсия, рвота, запор;
• очень частые - тошнота, потеря аппетита.

Иммунная система:

• очень редкие -аллергические реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек, зуд и крапивница).

Костно-мышечная система:

• очень редкие - увеличение активности креатинфосфокиназы, рабдомиолиз, тенденит, тенобурсит, ревматоидный артрит, миопатия;
• нечастые - боль в суставах и костях, миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, спазмы, бурсит;
• частые -миалгия, судороги.

Нервная система: редкие - бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, сниженные рефлексы, навязчивые мысли, злокачественный нейролептический синдром; нечастые - дистония, мышечные подергивания, ослабление концентрации внимания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, пониженное/повышенное либидо, панические реакции, апатия, дискинезия, ослабление памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, дискинезия, миоклонус, подавленное настроение, повышенные рефлексы, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, гипотония, нарушение глазодвигательной реакции; частые - головокружение, тремор, экстрапирамидный синдром, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, повышенное слюноотделение, суицидальные и маниакальные мысли, нетвердая походка, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром зубчатого колеса); очень частые - бессонница, сонливость, синдром «беспокойных ног» (акатизия),

Дыхательная система:

• редкие - кровохарканье, аспирационная пневмония, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки носа, отек легких, легочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ;
• нечастые - астма, носовое кровотечение, икота, ларингит;
• частые - одышка, пневмония.

Кожа и кожные покровы:

• редкие - макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница;
• нечастые - акне, везикулобулезная (пузырчатая) сыпь, экзема, алопеция (облысение), псориаз, себорея;
• частые - сухость кожи, зуд, повышенная потливость, кожные изъязвления.

Органы чувств:

• редкие - усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, глазные кровоизлияния, фотофобия;
• нечастые - сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, катаракта, потеря вкуса, блефарит;
• частые - конъюнктивит.

Мочеполовая система:

• редкие - боли в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение при мочеиспускании, глюкозурия, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), мочекаменная болезнь, болезненная эрекция;
• нечастые - цистит, бактериурия, гематурия, дизурия, аменорея, преждевременная эякуляция, маточное кровотечение, вагинальный кандидоз, почечная недостаточность, альбуминурия, камни в почках, никтурия, полиурия;
• частые - недержание мочи.

Организм в целом:

• редкие - боли в горле, скованность в спине, головные боли, тотальный кандидоз, синдром Мендельсона;
• нечастые: отек лица, недомогание, светочувствительность, озноб, тризм, вздутие живота, напряжение в груди;
• частые - гриппоподобный синдром, периферические отеки, боли в области шеи.

Метаболические нарушения, связанные с питанием:

• редкие - гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, гипогликемическая реакция;
• нечастые - обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипогликемия, жажда, повышенное содержание мочевины в крови, гипонатриемия, повышение щелочной фосфатазы, железодефицитная анемия, креатининемия, билирубинемия, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, ожирение;
• частые - потеря веса, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

• повышенная чувствительность к арипипразолу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (с ишемической болезнью сердца или перенесенным инфарктом миокарда, с сердечной недостаточностью и нарушениями проводимости), цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и прием гипотензивных препаратов) в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии, у пациентов с судорожными припадками или страдающих заболеваниями, при которых возможны судороги; у пациентов с повышенным риском гипертермии, например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме антихолинергических препаратов, при обезвоживании из-за способности нейролептиков нарушать терморегуляцию; у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии вследствии нарушения моторной функции пищевода; у пациентов, страдающих ожирением и при наличии диабета в семье.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Абилифай может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Суицидальные попытки – склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для психозов, поэтому лекарственная терапия должна сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Абилифай должен выписываться в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента; это уменьшит риск передозировки.

Поздняя дискинезия – риск развития поздней дискинезии возрастает по мере увеличения длительности терапии нейролептиками, поэтому при появлении на фоне приема Абилифая симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу этого препарата или отменить его. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

Злокачественный нейролептический синдром - при лечении Абилифаем, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием «злокачественный нейролептический синдром» (ЗНС). Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и артериальное давление, тахикардия, потливость и аритмии сердца). Кроме того, иногда возникают увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки применение препарата должно быть отменено.

Гипергликемия и сахарный диабет – Гипергликемия, в отдельных случаях, может достичь высоких цифр и привести к гиперосмолярной коме. Больные, у которых диагностирован сахарный диабет, должны регулярно проводить определение уровня глюкозы в крови. Пациенты, у которых присутствуют факторы риска возникновения сахарного диабета (ожирение, наличие диабета в семье) должны проводить определение уровня глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У любых пациентов, принимающие Абилифай, необходим постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость).

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Абилифай может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

При назначении препарата пациент должен быть предупрежден об опасности работы с движущимися механизмами и управлении транспортными средствами.

Симптомамы:

• тошнота, рвота, слабость, понос и сонливость. У госпитализированных пациентов не выявлены клинически значимые изменения основных физиологических показателей, лабораторных параметров и ЭКГ.

Постмаркетинговый опыт однократного приема взрослыми пациентами до 450 мг Абилифая свидетельствует о возможном развитии тахикардии. К потенциально опасным симптомам передозировки относятся экстрапирамидные расстройства и преходящая потеря сознания.

Лечение:

• при передозировке требуется поддерживающая терапия, обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенация, эффективная вентиляция легких и симптоматическое лечение. Немедленно должно быть начато мониторирование показателей работы сердца с регистрацией ЭКГ для выявления аритмий. После подтвержденной или предполагаемой передозировки необходимо тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь (50 г), введенный через один час после приема Абилифая, уменьшал AUC и C_max арипипразола на 51 и 41%, соответственно, что позволяет рекомендовать его применение при передозировке.

Хотя достоверных данных о применении гемодиализа при передозировке нет, благоприятный эффект этого метода маловероятен, так как препарат не выводится почками в неизмененном виде и в значительной мере связывается с белками плазмы крови.

Не выявлено значимого влияния H₂-блокатора гистаминовых рецепторов фамотидина, вызывающего мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на фармакокинетику арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в том числе с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых людей мощные ингибиторы CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) уменьшали клиренс Абилифая при приеме внутрь на 52% и 38%, соответственно. Поэтому следует уменьшать дозу препарата при использовании его в сочетании с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6.

Прием 30 мг препарата вместе с карбамазепином, мощным индуктором CYP3A4, сопровождался снижением на 68% и 73% C_max и AUC арипипразола, соответственно, и снижением на 69% и 71% C_max и AUC его активного метаболита дегидроарипипразола, соответственно. Можно ожидать аналогичное действие и других мощных индукторов CYP3A4 и CYP2D6.

В метаболизме арипипразола in vitro не участвуют ферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курение), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

Одновременный прием лития или вальпроата с 30 мг Абилифая QD не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику арипипразола.

В клинических исследованиях Абилифая в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимого влияния на метаболизм субстратов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан).Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменял метаболизм с участием фермента CYP1A2 in vitro. Маловероятно клинически значимое влияние Абилифая на лекарства, метаболизируемые с участием этих ферментов.

Препарат хранить при температуре от +15 до +30°С в сухом и недоступном для детей месте.