лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/в/в инф. 50 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем (вода д/и)Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для в/в инфузий в виде белой или бледно-желтой массы, почти без запаха.
| 1 фл. | |
| алтеплаза | 50 мг |
Вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат 80.
Растворитель: вода д/и - 50 мл.
Флаконы бесцветного стекла (тип I) (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) - коробки картонные.
Тромболитик, рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена. Представляет собой гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. При в/в введении алтеплаза остается относительно неактивной в системном кровотоке. При связывании с фибрином алтеплаза активируется, индуцируя преобразование плазминогена в плазмин, что приводит к растворению тромба.
В связи с относительной специфичностью к фибрину, алтеплаза в дозе 100 мг через 4 ч приводит к умеренному снижению уровня циркулирующего фибриногена примерно до 60%, который обычно восстанавливается более чем до 80% через 24 ч. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 24 ч снижаются примерно до 20% и 35% соответственно и снова повышаются до 80% через 24 ч. Выраженное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена наблюдалось только у небольшого числа пациентов.
Актилизе® следует применять как можно раньше с момента возникновения симптомов.
Инфаркт миокарда
а) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после начала симптомов:
15 мг - в/в струйно;
50 мг – в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы - 100 мг.
У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:
15 мг - в/в струйно;
0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.
б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов:
10 мг - в/в струйно;
50 мг - в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.
У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.
Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.
Вспомогательная терапия: рекомендуется назначение вспомогательной антитромботической терапии в соответствии с последними международными рекомендациями (стандартами) по ведению больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Эмболия легочной артерии
Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при применении следующего режима дозирования:
10 мг в/в струйно в течение 1-2 мин;
90 мг в/в капельно в течение 2 ч.
У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.
Вспомогательная терапия: после применения Актилизе®, в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Дозу гепарина следует корректировать в зависимости от результатов повторного определения АЧТВ (значения должны быть в интервале 50-70 сек и должны превышать исходный уровень в 1.5-2.5 раза).
Острый ишемический инсульт
Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы. Терапию следует начинать как можно быстрее – в течение 4.5 ч после появления симптомов. Эффект от проводимой терапии зависит от времени:
Вспомогательная терапия: безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой в первые 24 ч после появления симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии препаратом Актилизе® применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ/сут при п/к введении.
Правила приготовления растворов
Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе® для инъекций (10, 20 или 50 мг), растворяют в стерильных условиях водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).
| Флакон Актилизе® | 10 мг | 20 мг | 50 мг |
| Объем воды для инъекций, добавляемый к сухому веществу | |||
| Конечная концентрация: 1 мг алтеплазы/мл |
10 мл | 20 мл | 50 мл |
Для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе®, содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя. Во избежание пенообразования следует избегать встряхивания флакона.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтоватого цвета без видимых включений.
После разведения полученный раствор вводят в/в, как описано выше.
Полученный раствор в последующем можно разводить стерильным физиологическим раствором (0.9%) до минимальной концентрации алтеплазы 0.2 мг/мл.
Дальнейшее разведение полученного раствора стерильной водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы, не рекомендуется.
Препарат Актилизе® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.
Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте
Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечение (> 1/100, ≤ 1/10 - большие кровотечения; > 1/10 - любые геморрагии), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Кровотечения любой локализации или полости организма могут привести к угрожающим жизни состояниям, стойкой нетрудоспособности или летальному исходу. Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:
С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы:
Случай жировой эмболии, не наблюдавшийся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на отдельном сообщении.
В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие количественные различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмиях (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных реакций препарата Актилизе® в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда.
Возможно - геморрагии в глаза; кровоизлияния в перикард; геморрагии (такие как гематома); эмболии, которые могут привести к повреждениям соответствующих органов; кровотечения из паренхиматозных органов (печеночные геморрагии, легочные геморрагии); кровотечения из респираторного тракта (в т.ч. фарингеальные кровотечения, кровохарканье, носовое кровотечение); желудочно-кишечные кровотечения (в т.ч. желудочные кровотечения, кровотечение из язв желудка, ректальные кровотечения, рвота с примесью крови, мелена (дегтеобразный стул), кровоточивость полости рта, кровотечение из десен); забрюшинные кровоизлияния (в т.ч. забрюшинная гематома); экхимозы; урогенитальные кровотечения (в т.ч. гематурия).
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции (обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни) - сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, шок или любые другие аллергические реакции. В случае развития этих реакций следует применять стандартную противоаллергическую терапию. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, т.е. обусловленные IgE) на Актилизе® не известны. В редких случаях наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе® (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (могут быть также симптомами инфаркта миокарда).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД.
Местные реакции: кровотечения из мест инъекций, гематома в месте катетеризации, кровотечение из места катетеризации.
Общие реакции: повышение температуры тела.
Повреждения и осложнения после проведенных процедур: жировая эмболия, что может приводить к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов, необходимость в переливании крови.
Применение при инфаркте миокарда
Реперфузионные аритмии, такие как экстрасистолии, фибриляция предсердий, AV-блокада (от I степени до полной AV- блокады), брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия. Реперфузионные аритмии могут угрожать жизни и требуют применения стандартной антиаритмической терапии.
Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии
Внутричерепные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение.
Применение при остром ишемическом инсульте
Внутричерепные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение.
Основными нежелательными явлениями были клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.
Повышенная чувствительность к алтеплазе, к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах) или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Заболевания и состояния, при которых повышен риск развития кровотечений:
В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, помимо вышеперечисленных, имеются следующие противопоказания:
В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, помимо вышеперечисленных, имеются следующие противопоказания:
Препарат Актилизе® не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет и у взрослых старше 80 лет.
Клинических исследований по изучению влияния Актилизе® на фертильность человека не проводилось. Данные по применению Актилизе® при беременности очень ограничены.
В доклинических исследованиях неблагоприятного влияния на фертильность не обнаружено. При введении алтеплазы в дозах, превышавших назначаемые у человека, проявилась незрелость плода и/или эмбриотоксичность, вторичные по отношению к фармакологической активности препарата. Считается, что алтеплаза не обладает тератогенными свойствами.
При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском.
Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко не изучен.
Лечение препаратом Актилизе® должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При применении Актилизе®, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.
Гиперчувствительность
После проведенного лечения выработки антител на молекулы рекомбинантного активатора плазминогена человека не наблюдается. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе® не имеется. Анафилактоидные реакции, связанные с применением Актилизе®, редки и могут быть обусловлены гиперчувствительностью к активному компоненту препарата или к любому из вспомогательных веществ, а также к гентамицину, который используется при производстве и может оставаться в следовых количествах. Пробка стеклянного флакона с лиофилизированным порошком содержит натуральный каучук (производный латекса), который может вызвать аллергические реакции.
В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение.
Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.
Кровотечение
Наиболее частым осложнением терапии препаратом Актилизе® является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе® растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения препаратом Актилизе®.
В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолитическая терапия, а также применение гепарина, должны быть немедленно прекращены. В том случае, если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, может быть показано применение препаратов крови.
Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств.
При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе® в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте – в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.
Как и при использовании других тромболитиков, при назначении Актилизе® следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения в следующих случаях:
Назначение Актилизе® может быть рассмотрено в том случае, когда соответствующими тестами подтверждено отсутствие клинической активности пероральных антикоагулянтов.
При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:
При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие меры предосторожности:
Коронарный тромбоз может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердечной деятельности, представляют угрозу для жизни и могут потребовать традиционной антиаритмической терапии.
Одновременный прием антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск развития кровотечений.
Использование тромболитиков может повышать риск тромбоэмболических эпизодов у пациентов с остаточным сердечным тромбом, например, при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.
При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:
Ответственность за проводимое лечение лежит на лечащем враче, прошедшем обучение и имеющем навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для подтверждения показания к применению диагностические процедуры должны быть проведены соответствующим образом.
Применение Актилизе® у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с применением по другим показаниям, сопровождается заметно повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:
Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после начала симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:
Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД >180 мм рт. ст. или диастолического АД >105 мм рт.ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.
Терапевтическая польза снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.
У пациентов, перенесших инсульт легкой степени тяжести, риски перевешивают ожидаемый эффект, и их не следует лечить препаратом Актилизе®.
У пациентов, перенесших очень тяжелый инсульт, имеется более высокий риск внутримозгового кровоизлияния и летального исхода и их не следует лечить препаратом Актилизе®.
У пациентов с обширными инфарктами отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и летального исхода. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.
При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе® не следует применять у пациентов с тяжелым инсультом (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют < 50 мг/дл или > 400 мг/дл.
Реперфузия ишемической области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.
Использование в педиатрии
У детей опыт применения препарата Актилизе® ограничен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не применимо.
Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови.
Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе® и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови;
Специальных исследований взаимодействия Актилизе® с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.
Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе® может увеличить риск кровотечения.
Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.
Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике до 24 ч, при температуре не выше 25°C - до 8 ч.
