Инструкция по применению АЛИМТА^® (ALIMTA^®)

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутаматных метаболитов увеличен T_1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении препарата Алимта^® и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения.

Распределение

В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

AUC и C_max увеличиваются пропорционально дозе.

Метаболизм

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Выведение

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа.

При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC

• в комбинации с цисплатином для первой линии терапии пациентов с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ);
• для поддерживающей терапии у больных с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;
• в виде монотерапии для терапии второй линии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим несквамозным (неплоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого;
• в комбинации с цисплатином для лечения злокачественной мезотелиомы плевры (ЗМП) у больных, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

Препарат Алимта^® не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза препарата Алимта^® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м² в/в капельно в течение 2 ч (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта^® в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза препарата Алимта^® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата Алимта^®

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта^®, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим препарат Алимта^®, следует назначить ежедневный прием низкодозированных препаратов фолиевой кислоты или мультивитаминов, содержащих фолиевую кислоту.

Не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должно быть принято в течение 7-дневного периода, предшествующего введению первой дозы препарата Алимта^®, и такое дозирование должно продолжаться в течение всего курса лечения и в течение 21 дней после последнего введения препарата Алимта^®. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В₁₂ в дозе 1000 мкг в/м в течение недели, предшествующей первому введению препарата Алимта^®, и каждые 3 цикла впоследствии. Последующие введения витамина В₁₂ в той же дозе можно проводить в день введения препарата Алимта^®.

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, получающим препарат Алимта^®, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мкл. КК должен составлять ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать ВГН более чем в 1.5 раза. Уровни ЩФ, АСТ и АЛТ не должны превышать ВГН более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ≤5 раз ВГН является приемлемым в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта^®

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению препарата Алимта^® в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

^a Эти критерии соответствуют определению времени кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности Национального Института Изучения Рака, версия 2.0 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2

^a CTC v2.0; NCI 1998

^b исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы препарата Алимта^® и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.

Таблица 3

^a CTC v2.0; NCI 1998

Лечение препаратом Алимта^® следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациентам с нарушением функции почек с КК<45 мл/мин препарат Алимта^® вводить не следует. Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении препарата Алимта^® и НПВП пациентам с КК<80 мл/мин.

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Не проводилось специального изучения препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как уровень билирубина >1.5 раза выше ВГН и/или трансаминаз >3.0 раза выше ВГН (метастазы в печень отсутствуют) или >5.0 раз выше ВГН (наличие метастазов в печени).

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы, за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Нет соответствующих данных по использованию препарата Алимта^® в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого.

Меры предосторожности при приготовлении раствора и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов препарата Алимта^®. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Алимты с кожей следует немедленно тщательно промыть кожу с мылом и водой. При контакте раствора Алимты со слизистыми оболочками следует тщательно промыть их водой.

Алимта^® не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Алимты не существует. В случае экстравазации раствора препарата Алимта^® необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Правила приготовления раствора для в/в инфузии

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении препарата Алимта^® для проведения в/в инфузии.

В качестве растворителя используется только 0.9 % раствор натрия хлорида.

Препарат Алимта^® физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в т.ч. с раствором Рингера лактата для инъекций (USP) и раствором Рингера для инъекций (USP), и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Алимты с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 100 мг

1) Содержимое флакона 100 мг растворяют в 4.2 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН восcтановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. Необходимо дополнительное разведение.

2) Соответствующий объем полученного раствора препарата Алимта^® следует довести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Т.к. Алимта^® и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

• КК<45 мл/мин;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• одновременное введение вакцины против желтой лихорадки;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции в период лечения препаратом Алимта^®.

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более, чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Для оценки функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

У пациентов с нарушением функции почек при КК ≥ 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК < 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

Для оценки функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Препарат Алимта^® должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Алимта^® может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Обычно миелосупрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности. Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Следует контролировать состояние пациентов на наличие миелосупрессии во время терапии, препарат Алимта^® не следует назначать пациентам до достижения АЧН ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Пациенты, получающие препарат Алимта^®, должны принимать фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.

Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

У пациентов с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

У пациентов с нарушением функции почек при КК ≥ 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК < 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК от 45 до 79 мл/мин) следует избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и аспирин (>1.3 г/сут) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день введения препарата Алимта^®. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени прием НПВП с длительным T_1/2 должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения препарата Алимта^®.

Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии препаратом Алимта^® или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли такие нарушения, имелись исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию и сахарный диабет.

Нет данных о применении препарата Алимта^® у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза ВГН; повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз ВГН (при наличии метастазов в печени).

В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности препарата Алимта^® в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Поэтому пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после введения препарата Алимта^®.

Сообщалось о случаях заболевания радиационной пневмонией у пациентов, получавших лечение радиационным методом до, во время или после терапии препаратом Алимта^®. Таким пациентам требуется особый контроль. При применении других радиочувствительных препаратов следует принимать меры предосторожности.

В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим средством, в ходе клинических исследований препарата Алимта^® сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

Алимта^® может вызывать генетические нарушения. Пациентам мужского пола, достигшим половой зрелости, следует избегать зачатия в период терапии препаратом Алимта^® и в течение 6 месяцев после лечения. Рекомендуется применение мер контрацепции. В связи с возможным риском возникновения необратимого бесплодия, мужчинам следует проконсультироваться с врачом по вопросу консервации спермы до начала терапии препаратом.

Состояние иммунодепрессии является частым явлением у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Поэтому не рекомендуется одновременное использование живых аттенуированных вакцин.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследование влияния препарата Алимта^® на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не проводилось. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, поэтому в период лечения пациентам следует воздержаться от вождения транспортных средств или управления потенциально опасными механизмами.

Симптомы:

• возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией;
• присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полиневропатия, сыпь.

Лечение:

• проведение симптоматической терапии, включая немедленное введение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м² в/в однократно, далее - 50 мг/м² в/в каждые 6 ч в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови и проведение поддерживающей терапии. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки препаратом Алимта^®. Способность препарата Алимта^® подвергаться диализу неизвестна.

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение препарата Алимта^® с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, "петлевые" диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

По результатам исследований in vitro, Алимта^® практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фолиевая кислота и витамин В₁₂ снижают токсичность препарата Алимта^®, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы препарата Алимта^® при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением препарата Алимта^®. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения препарата Алимта^®. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В₁₂ в дозе 1000 мкг в/м за неделю до первого введения препарата Алимта^®, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В₁₂ в той же дозе могут проводиться в день введения препарата Алимта^®.

Фармакокинетика препарата Алимта^® не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа и общий клиренс платины не нарушается при применении препарата Алимта^®.

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта^®, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Препарат Алимта^® можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у пациентов с нормальной функцией почек (КК 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с препаратом Алимта^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 ч), не влияет на фармакокинетику препарата Алимта^®. Влияние аспирина в более высоких дозировках на фармакокинетику Алимты неизвестно.

При назначении препарата Алимта^® совместно с НПВП пациентам с нормальной функцией почек (КК 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Необходима осторожность при совместном назначении препарата Алимта^® с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует избегать одновременного введения препарата Алимта^® с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозах за 2 дня до введения Алимты, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты.

Не рекомендуется применение НПВП с коротким T_1/2 (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до введения препарата Алимта^®, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между препаратом Алимта^® и НПВП с длительным T_1/2 (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) все пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, получающие НПВП, должны прервать их применение минимум за 5 дней до введения Алимты, в день введения и в течение 2 дней после введения Алимты. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и ЖКТ.

В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга МНО в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.

Препарат Алимта^® не совместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение препарата Алимта^® с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Противопоказано одновременное применение препарата Алимта^® с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.

Не рекомендуется совместное назначение препарата Алимта^® с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания.

При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C.

Приготовленный раствор следует хранить:

• при температуре от 2° до 8°C не более 24 ч. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.