Инструкция по применению АЛВО-ВАЛС Н (ALVO-VALS N)

Алво-Валс Н - антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ₁ рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂ -рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT₁валсартан не проявляет.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдается каких-либо побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Частота развития сухого кашля ниже у больных, получающих валсартан, чем у больных, получающих ингибитор АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении валсартаном больных с артериальной гипертонией отмечается снижение артериального давления, не сопровождающееся изменением частоты пульса.

После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления (АД) достигается в пределах 4-6 часов. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 часов. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При комбинировании с гидрохлортиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высокочувствительные к действию диуретиков рецепторы, и где происходит подавление транспорта ионов Na⁺ и Cl^-. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na⁺Cl^-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl^-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина IIуменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.

Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы и не выводится при гемодиализе. Гидрохлортиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.

Выведение гидрохлортиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлортиазида, что вполне понятно, учитывая, что этот препарат выводится только почками.

Валсартан

Всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T_1/2α < 1 ч и T_1/2β около 9 ч).

Кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечается. При приеме препарата один раз в день кумуляция незначительная.

Валсартан на 94-97% связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Выведение валсартана с калом составляет 83% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 17%, преимущественно в неизмененном виде.

При назначении валсартана с пищей площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение площади под кривой “концентрация-время” не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.

Гидрохлортиазид

Всасывание гидрохлортиазида происходит быстро (T_max- около 2 ч). T_1/2 конечной фазы составляет 6-15 ч.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает линейно и прямо пропорционально увеличению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлортиазида не изменяется; при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Гидрохлортиазид на 40-70 % связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами.

Биодоступность гидрохлортиазида составляет 60-80%. Выведение происходит с мочой:

• более 95% дозы в неизмененном виде и около 4% - в виде гидролизата - 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.

Валсартан/гидрохлортиазид

При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлортиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлортиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлортиазида. Выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышает эффект каждого из компонентов в отдельности.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Больные пожилого возраста

У пожилых больных (как здоровых, так и страдающих артериальной гипертонией) системный клиренс гидрохлортиазида ниже, чем у молодых.

Больные с нарушением функции почек

Больным с КК 30-70 мл/мин коррекции дозы не требуется.

В настоящее время нет данных о применении Алво-Валс Н у больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе.

Больные с нарушением функции печени

У больных с легкой (n=6) и средней (n=5) печеночной недостаточностью системное действие валсартана в 2 раза больше, чем у здоровых. Доза валсартана не должна превышать 80 мг.

• эссенциальная гипертензия, в том числе, для лечения тех больных эссенциальной гипертензией, у которых не удается достичь адекватного контроля артериального давления при монотерапии валсартаном или гидрохлортиазидом.

Рекомендуемая доза Алво-Валс Н - по 1 таблетке 1 раз в сутки ежедневно, независимо от приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлортиазида. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается в первые 2-4 недели лечения. Однако, у некоторых пациентов, терапия может потребовать 4-8 недель. Это должно быть принято во внимание во время титрования дозы.

Больным со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК ≥ 30 мл/мин) изменений дозы препарата не требуется.

Для больных со слабо или умеренно выраженной печеночной недостаточностью небилиарного генеза, без сопутствующих явлений холестаза – доза валсартана не должна превышать 80 мг.

При оценке частоты возникновения побочных реакций использовались такие градации:

• очень часто - ≥1/10, часто - от ≥1/100 до < 1/10, нечасто - от ≥1/1000 до < 1/100, редко - от ≥1/10000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10000.

Частота побочных действий при применении Алво-Валс Н

Нечасто:

• дегидратация, парестезия, нарушения зрения, шум в ушах, гипотензия, кашель, миалгия, усталость.

Очень редко:

• головокружение, диарея, артралгия.

C неизвестной частотой:

• обморок, некардиогенный отек легких, нарушение функции почек, увеличение уровня мочевой кислоты, билирубина и креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня азота мочевины в крови, нейтропения.

Следующие нежелательные явления также наблюдались во время клинических исследований у больных с гипертензией, независимо от их связи с приемом препарата:

• абдоминальная боль, боль в верхней части живота, беспокойство, артрит, астения, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, диспноэ, сухость во рту, носовое кровотечение, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, гипергидроз, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, растяжение мышц, скопление слизи в носу, назофарингит, тошнота, боль в шее, отек, периферический отек, отит среднего уха, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в горле, гортани, поллакиурия, гипертермия, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения.

Побочные действия, о которых сообщалось при приеме одного из компонентов препарата, могут так же наблюдаться при приеме Алво-Валс Н.

Частота побочных действий при приеме валсартана.

Нечасто:

• вертиго, абдоминальная боль.

C неизвестной частотой:

• снижение уровня гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения;
• другие реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь;
• увеличение уровня калия в крови;
• васкулит;
• ангионевротический отек, зуд, сыпь;
• почечная недостаточность.

Следующие нежелательные явления наблюдались во время клинических исследований у больных с гипертензией, независимо от их связи с приемом препарата:

• артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отек, фарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Частота побочных действий при применении гидрохлортиазида.

Очень часто:

• увеличение уровня липидов в крови (в основном при приеме высоких доз).

Часто:

• гипомагниемия, гиперурикемия;
• крапивница и другие формы сыпи;
• снижение аппетита, умеренная тошнота и рвота;
• ортостатическая гипотензия, которая может усиливаться под действием алкоголя, анестетиков или седативных средств;
• импотенция.

Редко:

• гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение диабетического метаболического статуса;
• реакции фоточувствительности;
• абдоминальный дискомфорт, запор, диарея;
• холестаз или желтуха;
• аритмия;
• головная боль, головокружение, нарушение сна, депрессия и парестезия;
• нарушения зрения, особенно в первые несколько недель лечения;
• тромбоцитопения иногда с пурпурой.

Очень редко:

• гипохлоремический алкалоз;
• некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, напоминающие системную красную волчанку, обострение кожных проявлений системной красной волчанки;
• панкреатит;
• лейкопения, агранулоцитоз, нарушения функции костного мозга, гемолитическая анемия;
• реакции гиперчувствительности – респираторный дистресс синдром, включая пневмонию и отек легких.

C неизвестной частотой:

• многоформная эритема;
• острая закрытоугольная глаукома;
• апластическая анемия;
• острая почечная недостаточность, нарушение функции почек;
• гипертермия, астения, мышечные спазмы.

• повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата и другим сульфонамидам;
• беременность и период лактации;
• тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз;
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин), пациенты, получающие диализ;
• гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, рефрактерные к адекватной терапии;
• первичный гиперальдостеронизм;
• подагра;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Для больных со слабо или умеренно выраженной печеночной недостаточностью небилиарного генеза, без сопутствующих явлений холестаза – доза валсартана не должна превышать 80 мг.

Противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени, билиарном циррозе и холестазе.

Больным со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК ≥ 30 мл/мин) изменений дозы препарата не требуется.

Противопоказан при анурии, тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин), пациентам, получающим диализ.

Изменения баланса электролитов сыворотки крови

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Алво-Валс Н с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными препаратами, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например, гепарином).

Имеются сообщения о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется частый контроль концентрации калия в крови.

При применении тиазидных диуретиков может развиться гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды вызывают повышение экскреции с мочой магния, что может привести к гипомагниемии.

Дефицит в организме натрия и/или ОЦК

У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Алво-Валс Н может возникать артериальная гипотензия. Перед началом лечения Алво-Валс Н следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или объема циркулирующей крови, например, путем уменьшения дозы диуретика.

Стеноз почечной артерии

Алво-Валс Н не должен использоваться для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, или стенозом единственной почки, так как у таких пациентов могут увеличиться уровни мочевины крови и сывороточного креатинина.

Нарушение функции почек

Больным с нарушением функции почек, когда клиренс креатинина составляет ≥ 30 мл/мин, не требуется корректировки дозы препарата.

Нарушение функции печени

У больных со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени при отсутствии явлений холестаза рекомендуемая доза 80 мг/12.5 мг.

Сахарный диабет

Может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального сахароснижающего препарата.

Системная красная волчанка

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызывать обострение системной красной волчанки.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь сульфонамидом, может вызвать идиосинкратическую реакцию, приводящей к острой проходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают уменьшение остроты зрения или боль в глазах и продолжаются от нескольких часов до недели после начала приема препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения.

Первичное лечение включает незамедлительное прекращение приема гидрохлоротиазида. В случае если внутриглазное давление остается неконтролируемым, необходимо рассмотреть возможность медикаментозного или хирургического лечения. Фактором риска для развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамиды или пенициллины в анамнезе.

Сердечная недостаточность/Постинфарктное состояние

У больных с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и (редко) острой почечной недостаточностью со смертельным исходом. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или постинфарктным состоянием всегда должна включать оценку состояния почечной функции.

Так как препарат содержит лактозу, его нельзя назначать больным с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы и дефицитом лактазы.

Особенности влияния на способность управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами

При назначении Алво-Валс Н, также как и других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении потенциально опасными механизмами.

Симптомы:

• основным проявлением передозировки валсартана является выраженная артериальная гипотензия. Передозировка гидрохлортиазида может вызвать тошноту, сонливость, гиповолемию и нарушения электролитного баланса, связанные с сердечными аритмиями и мышечными спазмами.

Лечение:

• если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту, дать активированный уголь. При гипотензии обычным методом терапии является внутривенное введение физиологического раствора.

Валсартан нельзя вывести из организма при помощи гемодиализа по причине его значительного связывания с белками плазмы. В то же время для выведения из организма гидрохлортиазида гемодиализ эффективен.

Возможно усиление антигипертензивного эффекта при совместном применении с другими антигипертензивными препаратами.

Одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли или любых других лекарственных препаратов, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например, гепарин, циклоспорины, ингибиторы АПФ), требует соблюдения мер предосторожности и, в частности, частого определения концентрации калия в крови.

При одновременном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и усиление, в связи с этим, токсических проявлений. Опыт совместного применения валсартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае рекомендуется контроль концентрации лития в сыворотке.

Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном на фоне применения следующих лекарственных средств:

• циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлортиазид, амлодипин, глибенкламид.

Поскольку в состав Алво-Валс Н входит тиазидный диуретик, потенциально возможны следующие лекарственные взаимодействия.

Тиазиды потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.

Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента Алво-Валс Н при одновременном применении с НПВС (например, с производными салициловой кислоты, индометацином). Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении салуретиков, кортикостероидов, аденокортикотропного гормона (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G и производных салициловой кислоты.

Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты как гипокалиемия или гипомагниемия, которые, в свою очередь, повышают риск развития аритмии при гликозидной интоксикации.

Лечение тиазидными мочегоннымисредствами может влиять натолерантность к глюкозе. Может потребоваться регулировкадозыантидиабетических лекарственных препаратов.

Метформин должен использоваться с предосторожностями из-за риска развития молочного ацидоза, вызываемого возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с гидрохлоротиазидом.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков может привести к следующим явлениям:

• увеличить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу;
• увеличить риск развития побочных эффектов амантадина;
• усилить гипергликемическое действие диазоксида;
• уменьшить выведение почками цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Повышение биодоступности тиазидного диуретика наблюдается при одновременном назначении холиноблокаторов (например, атропина, биперидена), что, по-видимому, связано со снижением двигательной активности ЖКТ и замедлением опорожнения желудка.

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении тиазидного диуретика и метилдопы.

Холестирамин уменьшает всасывание тиазидных диуретиков.

При совместном применении тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения концентрации кальция в сыворотке.

Одновременное назначение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазиды, усиливают действие производных кураре (тубокурарин).

Спирт, болеутоляющие и седативные средства при одновременном применении:

• могут привести к усилению ортостатической гипотензии.

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!