Инструкция по применению АМАРИЛ^® M SR (AMARYL^® M SR)

Пероральный комбинированный гипогликемический препарат.

Метформина гидрохлорид – бигуанид с антигипергликемическим эффектом, снижающим базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы плазмы. Не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.

Метформина гидрохлорид может действовать посредством трех механизмов:

• 1) снижение образования глюкозы в печени путем подавления глюконеогенеза и гликогенолиза;
• 2) повышение чувствительности к инсулину в мышцах, улучшения усвоения периферической глюкозы и утилизации;
• 3) задержка всасывания глюкозы в кишечнике. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтетазу. Метформина гидрохлорид повышает транспортную способность всех типов глюкозных транспортеров мембраны (GLUTs), известных в настоящее время.

Независимо от воздействия на гликемию, метформина гидрохлорид обладает положительным эффектом на липидный метаболизм. По результатам контролируемых, среднесрочных и долгосрочных клинических исследований метформина гидрохлорид в терапевтических дозах снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП и уровни триглицеридов.

Глимепирид является гипогликемическим препаратом из группы сульфонилмочевины. Снижает концентрацию глюкозы в плазме крови, главным образом, путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эффект основан на усилении ответной реакции β-клеток на физиологическое стимулирование глюкозы. Как и все производные сульфонилмочевины, глимепирид регулирует секрецию инсулина путем закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов клеточной мембраны β-клеток.

Кроме того, глимепирид оказывает выраженное экстрапанкреатическое действие, повышая чувствительность периферических тканей к инсулину и уменьшая поступление инсулина в печень.

Поступление глюкозы из крови в периферические мышечную и жировую ткани осуществляется особыми транспортными белками, расположенными в клеточной мембране. Потребление глюкозы тканями зависит от ее транспорта в эти ткани. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных молекул транспортеров глюкозы в плазматических мембранах мышечных и жировых клеток, приводя к усиленному поглощению глюкозы.

Глимепирид повышает активность гликозил-фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С, которая, вероятно, связана с липогенезом и гликогенезом, обусловленных действием лекарственного средства в изолированных жировых и мышечных клетках. Глимепирид подавляет продукцию глюкозы печенью за счет повышения внутриклеточной концентрации глюкозо-2,6-бифосфата, который в свою очередь подавляет глюконеогенез.

По сравнению с другими производными сульфонилмочевины, глимепирид обладает незначительным эффектом на сердечно-сосудистую систему. Он уменьшает агрегацию тромбоцитов и ведет к заметному снижению образования атеросклеротических бляшек (данные доклинических исследований). Влияние на агрегацию тромбоцитов и образование атеросклеротических бляшек:

• глимепирид уменьшает агрегацию тромбоцитов in vitro и in vivo. Этот эффект, по-видимому, связан с селективным ингибированием ЦОГ, которая отвечает за образование тромбоксана А, важного эндогенного фактора агрегации тромбоцитов.

Минимальная эффективная доза для здоровых пациентов составляет примерно 0.6 мг. Эффект глимепирида дозозависим и воспроизводим.

Физиологическая реакция на интенсивную физическую нагрузку, снижение секреции инсулина сохраняются во время приема глимепирида.

Существенных различий в оказываемом эффекте между приемом препарата за 30 мин или непосредственно перед приемом пищи нет. Однократное суточное дозирование позволяет добиться хорошего метаболического контроля на протяжении 24 ч у больных с сахарным диабетом.

Несмотря на то, что гидроксиметаболит глимепирида вызывает хотя и небольшое, но имеющее значение снижение уровня глюкозы у пациентов, его роль в общем лекарственном эффекте незначительна.

Комбинация глимепирида и метформина гидрохлорида

В одном из клинических исследований было продемонстрировано улучшение метаболического контроля у больных, получавших сопутствующую терапию глимепиридом, по сравнению с больными, получавших терапию только метформином, которые имели неудовлетворительные результаты лечения максимальными дозы метформина.

Комбинация глимепирида и метформина гидрохлорида в одной таблетке позволяет комплексно воздействовать на секрецию инсулина и инсулинорезистентность, а также способствует повышению комплаентности к лечению. Амарил^® М SR, являясь рациональной комбинацией двух активных веществ, оптимально сочетает их свойства.

Фармакокинетика глимепирида (Т_max и AUC) после приема пищи была сходной для лекарственной формы длительного высвобождения Амарил^® М SR 2/500 мг и для лекарственной формы немедленного высвобождения Амарил^® М 2/500 мг при приеме 1 раз/сут или при приеме препарата Амарил^® М 1/250 мг 2 раза/сут. Между тем, T_max метформина было замедлено при лекарственной форме длительного высвобождения по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения, но его T_1/2 не был увеличен.

Экспозиция метформина после приема пищи была меньше при применении лекарственной формы длительного высвобождения, чем в случае лекарственной формы немедленного высвобождения (лечение ею проводилось 2 раза/сут в виде отдельных доз) в среднем на 14% и 23% соответственно. Этот эффект не считается клинически значимым, т.к. между группами, получавшими лечение, не было существенной разницы.

Сахарный диабет 2 типа (в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям):

• в случае, когда монотерапия глимепирида или метформина не обеспечивает достаточного гликемического контроля;
• замена комбинированной терапии глимепирида и метформина.

Дозирование противодиабетических препаратов следует проводить в индивидуальном порядке на основе уровня глюкозы в крови пациента.

Как правило, следует рекомендовать начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и в зависимости от уровня глюкозы в крови больного увеличивать дозу.

Если до приема препарата Амарил^® М SR применялись производные сульфонилмочевины с длительным периодом полувыведения, то следует провести соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови.

Препарат следует назначать 1 раз/сут, до или во время завтрака или во время первого основного приема пищи.

Непринятую по забывчивости дозу никогда нельзя корректировать с помощью последующего приема более высокой дозы.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 8 мг глимепирида и 2000 мг метформина. Рекомендуемая разовая доза метформина на 1 прием составляет 1000 мг.

В случае перехода от комбинированного лечения отдельно взятыми таблетками глимепирида и метформина, этот препарат следует назначать в дозах, которые больной принимает в настоящее время.

Таблетки следует проглатывать целиком, не раздавливая и не разжевывая.

Возможно развитие гипогликемии.

Очень часто:

• желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита, развиваются чаще всего в начале терапии и в большинстве случаев разрешаются спонтанно. В связи с тем, что развитие желудочно-кишечных симптомов в начальном периоде лечения является дозозависимым, эти симптомы можно уменьшить за счет постепенного наращивания дозы и приема препарата во время еды. Поскольку выраженная диарея и/или рвота могут вызывать обезвоживание организма и преренальную азотемию, то при развитии этих симптомов препарат следует временно отменить. В случае больных, у которых достигнут целевой уровень гликемии с помощью данного препарата, неспецифические желудочно-кишечные симптомы не следует соотносить с данной терапией, пока не будут исключены интеркуррентное заболевание или лактацидоз.

Часто:

• металлический привкус во рту в начальной стадии лечения (обычно разрешается спонтанно). Возможны преходящие нарушения зрения вследствие изменения концентрации глюкозы в крови. Причиной этого является набухание, и, следовательно, изменение индекса преломления хрусталика глаза, зависящего от уровня глюкозы в крови.

Иногда:

• аллергические и псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или сыпь). Эти реакции носят легкую форму, но возможны и серьезные реакции с одышкой и падением АД, иногда прогрессирующие вплоть до шока. В случае развития крапивницы необходимо сразу обратиться к врачу.

Редко:

• тромбоцитопения.

Очень редко:

• лактацидоз;
• умеренно выраженная эритема у некоторых лиц с повышенной чувствительностью;
• снижение всасываемости витамина В₁₂ со снижением уровней в сыворотке (наблюдалось у больных, длительно лечившихся метформином, как правило, это явление не имеет клинического значения). Уровень фолиевой кислоты в сыворотке не снижался. При применении препарата Амарил^® M SR была зарегистрирована только мегалобластная анемия, симптомы невропатии не усиливались. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг витамина В₁₂ в сыворотке или стандартный прием витамина В₁₂.

Отдельные случаи:

• аллергический васкулит, повышенная чувствительность кожи к свету или снижение концентрации натрия в сыворотке, повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), а также гепатит, которые могут прогрессировать вплоть до угрожающей жизни печеночной недостаточности;
• лейкопения или гемолитическая анемия (например, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз). Поскольку было зарегистрировано, что апластическая анемия и панцитопения возможны в случае применения производных сульфонилмочевины, следует проводить тщательный мониторинг. В таких случаях препарат следует отменить и начать соответствующее лечение.

При развитии вышеуказанных или других нежелательных реакций, а также в случае внезапных изменений больным следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу. При определенных состояниях некоторые нежелательные реакции (в т.ч. тяжелая гипогликемия), определенные изменения гематологических показателей, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность могут носить угрожающий для жизни характер. В случае развития таких реакций больным следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить дальнейший прием препарата до получения инструкций от врача.

• сахарный диабет 1 типа (например, кетонемия в анамнезе у больных сахарным диабетом), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и предкоматозное состояние;
• больные с тяжелым нарушением функции печени или находящиеся на гемодиализе;
• больные с заболеванием почек или нарушением функции почек (например, сывороточный креатинин ≥ 1.5 мг/дл у мужчин и ≥ 1.4 мг/дл у женщин, снижение КК), которые также могут быть следствием таких состояний, как недостаточность кровообращения (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия;
• застойная сердечная недостаточность, требующая лекарственной терапии;
• рентгенологические обследования, включающие использование внутрисосудистых йодированных контрастных средств (например, в/в урография, в/в холангиография, ангиография и сканирование с помощью компьютерной томографии с в/в контрастными веществами). Обследования с в/в контрастными веществами, где используются йодированные вещества, могут привести к острому нарушению функции почек (связаны с развитием лактацидоза у больных, получавших метформин). Т.к. метформин входит в состав препарата Амарил^® M SR, больным, которым планируется такое обследование, следует временно отменить этот препарат в момент проведения процедуры или до нее. Отмена распространяется и на последующие после процедуры 48 ч, лечение препаратом возобновляется только после того, как функция почек была повторно исследована и оценена как нормальная;
• тяжелые инфекции до и после хирургических операций (препарат следует временно отменить в случае любой хирургической процедуры, за исключением небольших процедур, не сопровождающихся ограничениями в приеме пищи и жидкости; его применение не должно возобновляться до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи больным и не будет повторно исследована и оценена как нормальная функция почек), тяжелая травма;
• плохое питание, голодание или ослабленные больные, либо больные с недостаточностью функции гипофиза или надпочечников;
• нарушение функции печени (поскольку нарушение печеночной функции было связано с несколькими случаями лактацидоза, применения препарата следует, как правило, избегать больным с клиническими и лабораторными проявлениями болезни печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение функции легких, другие состояния, вероятно, протекающие с гипоксемией (такие как сердечная или легочная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок), чрезмерное потребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в т.ч. диарея и рвота;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста;
• известная повышенная чувствительность к какому-либо из вспомогательных веществ этого препарата, к производным сульфонилмочевины, сульфонамидам или бигуанидам.

Препарат противопоказан к применению при беременности (или подозрении на нее) и в период лактации. При планируемой или наступившей беременности пациентку следует перевести на инсулинотерапию.

Компоненты препарата проникают в грудное молоко. При необходимости назначения препарата Амарил^® М SR в период лактации пациентку следует перевести на инсулинотерапию или прекратить грудное вскармливание.

В первую неделю лечения необходим тщательный мониторинг из-за повышенного риска гипогликемии. Гипогликемия может носить затяжной характер. Следующие состояния и пациенты относятся к группе повышенного риска гипогликемии:

• нежелание или неспособность больного сотрудничать (чаще всего это пожилые больные);
• плохое питание, нерегулярные приемы пищи, пропуски приемов пищи;
• несоответствие между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
• изменения в диете;
• потребление алкоголя, особенно, в комбинации с пропуском приемов пищи;
• нарушение функции почек (пациенты с нарушением функции почек могут быть более чувствительными к гипогликемическому действию препарата). В случае тяжелого нарушения функции печени или почек необходим переход на инсулин для обеспечения соответствующего контроля уровня глюкозы в крови;
• передозировка данного препарата;
• некоторые некомпенсированные нарушения эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и недостаточность функции передней доли гипофиза или адренокортикальная недостаточность), оказывающие влияние на метаболизм углеводов либо на контррегуляцию гипогликемии;
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств.

При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы препарата либо всей терапии. Такой подход применяется всякий раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или изменяется образ жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию организма, могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, у пациентов пожилого возраста, при невропатии симпатической нервной системы или же при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами.

Общие меры предосторожности

Возможно развитие тяжелого лактацидоза или гипогликемии. Имеется повышенный риск сердечно-сосудистой смертности.

Следует информировать больных о том, что препарат необходимо проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая, а также о том, что действующие вещества могут в отдельных случаях выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, которая напоминает исходную таблетку.

Гипогликемия:

• известно, что, несмотря на начальную терапию, гипогликемия может развиться повторно. Следовательно, пациенты должны оставаться под строгим наблюдением.

Возможные симптомы гипогликемии:

• головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, вялость, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, замедленность реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, церебральные судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможны симптомы адренергической контррегуляции, такие как повышенное потоотделение, липкая кожа, повышенная тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и аритмии сердца.

Клиническая картина тяжелой гипогликемии может напоминать мозговой инсульт. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях лечения в стационаре. Почти всегда гипогликемию можно быстро разрешить с помощью незамедлительного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром). С этой целью больной должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны.

Лактацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии незамедлительного лечения) метаболическим осложнением, которое может возникать в результате кумуляции метформина, входящего в состав препарата. Зарегистрированные случаи лактацидоза у больных, находившихся на лечении метформином, встречались, главным образом, у больных с выраженной почечной недостаточностью. Частоту развития лактацидоза можно и нужно уменьшать с помощью оценки других, связанных с ним факторов риска, таких как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией. Лактацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, болями в животе и гипотермией, за которой следует кома. При лабораторной диагностике обнаруживаются снижение рН крови, плазменные уровни лактата выше 5 ммоль/л, возросшие анионный дефицит и соотношение лактата к пирувату. Если возникло подозрение на лактацидоз, следует отменить препарат, а больного срочно госпитализировать.

Необходимо поддерживать соответствующий уровень глюкозы в крови одновременно с помощью диеты и физических упражнений, а если необходимо, то за счет снижения массы тела и регулярного приема данного препарата. К клиническим симптомам неадекватно регулируемого уровня глюкозы в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Следует информировать больных о возможном положительном и отрицательном действии данного препарата. Больных следует также информировать о важности соблюдения диеты и проведения регулярных физических упражнений. Следует подчеркнуть важность сотрудничества больного.

Ответную реакцию на противодиабетическую терапию следует контролировать путем периодических измерений глюкозы в крови натощак и уровней гликозилированного гемоглобина с целью снижения их до нормальных уровней. Во время начального титрования дозы уровень глюкозы натощак можно использовать для определения терапевтической ответной реакции. Далее следует контролировать как глюкозу, так и гликозилированный гемоглобин. Измерения гликозилированного гемоглобина могут быть особенно полезны для оценки долгосрочного контроля.

Если лечение больному проводит другой врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день), то больной должен поставить его в известность о своем заболевании сахарным диабетом и о проводившемся лечении.

В исключительных стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическая операция, инфекционное заболевание с температурой) регуляция глюкозы в крови может нарушиться, а для обеспечения необходимого контроля над метаболизмом может потребоваться временный переход на инсулин.

Данный препарат следует назначать в минимальных дозах. Лечение требует проведения регулярного мониторинга уровня глюкозы в крови и в моче. Более того, рекомендуется определение уровня гликозилированного гемоглобина. Необходимо оценить эффективность терапии, и если она неудовлетворительна, следует сразу же перевести больного на другую терапию.

Мониторинг почечной функции:

• известно, что данный препарат выводится, главным образом, почками;
• вместе с ухудшением функции почек растет риск накопления метформина, входящего в состав препарата, и развития лактацидоза. Следовательно, при уровне креатинина в сыворотке, превышающем верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат нельзя. Для больных пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы данного препарата для того, чтобы подобрать минимальную дозу для оказания соответствующего гликемического эффекта дозу, т.к. с возрастом функция почек снижается. Почечную функцию пожилых больных следует регулярно контролировать, и, как правило, данный препарат не должен титроваться до максимальной дозы. Следует определять функциональное состояние почек до начала терапии препаратом Амарил^® M SR, а в дальнейшем - не менее 1 раза в год, и подтвердить, что функция почек нормальная. Больным, у которых имеется риск развития нарушений функции почек, функцию почек нужно оценивать чаще, и в случае нарушения ее отменить этот препарат (например, когда начинают антигипертензивную или диуретическую терапию и терапию НПВС).

Диабетоподобные симптомы:

• препарат следует назначать только больным с диагнозом сахарного диабета. Сахарный диабет следует отличать от диабетоподобных симптомов (почечный диабет, гериатрическое нарушение метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы), в т.ч. от непереносимости глюкозы, наличия глюкозы в моче.

Для некоторых больных пероральные противодиабетические средства могут больше не требоваться, или же им может требоваться снижение дозы. Со временем у многих больных эффективность пероральных противодиабетических средств снижается вследствие прогрессирования основного заболевания или осложнения инфекции. Таким образом, решение о продолжении лечения, дозе и препарате принимают на основе приема пищи, изменения массы тела, уровня глюкозы в крови, наличия инфекционного заболевания.

Гипоксия:

• недостаточность кровообращения (шок) любого происхождения, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, сопровождаются лактацидозом и могут также вызывать предренальную азотемию. Если у больных, принимающих данный препарат, возникнут такие состояния, препарат следует сразу же отменить.

Этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, следует предостерегать больных от чрезмерного, острого и хронического потребления алкоголя во время приема данного препарата.

Поскольку нарушение печеночной функции было в некоторых случаях связано с лактацидозом, то назначение этого препарата, как правило, следует избегать у больных с клиническими и лабораторными проявлениями болезни печени.

Снижение нормального уровня витамина В₁₂ в сыворотке ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно у 7% больных, принимавших данный препарат в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 29 недель. Вероятно, это снижение обусловлено воздействием комплекса витамин В₁₂-интринзинг фактор на абсорбцию витамина В₁₂, тем не менее, очень редко сопровождается анемией, а при отмене данного препарата или при назначении витамина В₁₂ быстро обратимо. Рекомендуется ежегодное определение гематологических параметров у больных, принимающих данный препарат, и соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина В₁₂ или кальция) предрасположены к снижению уровней витамина В₁₂ ниже нормы. Для таких больных может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года измерение уровня витамина В₁₂ в сыворотке.

Изменение клинического состояния больного с сахарным диабетом, ранее находившимся под контролем:

• больной с ранее хорошо контролированным сахарным диабетом с помощью препарата Амарил^® М SR подлежит незамедлительному обследованию при патологическом изменении лабораторных показателей и в случае клинического заболевания (особенно, при нечетко и плохо распознанном заболевании) для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В обследование должно входить определение электролитов и кетоновых тел сыворотки, глюкозы крови и, если необходимо, рН крови, уровней лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза этот препарат следует немедленно отменить и начать другие соответствующие меры коррекции.

Потеря контроля уровня глюкозы крови:

• когда больной, у которого достигнут целевой уровень гипогликемии при любом режиме противодиабетической терапии, подвергается воздействию стресса, например, лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная утрата контроля над уровнем глюкозы в крови. В таких случаях может потребоваться отмена этого препарата и временное назначение инсулина. Прием препарата Амарил^® М SR можно возобновить после разрешения острого эпизода. Со временем эффективность пероральных гипогликемических средств снижается у многих больных. Этот феномен, который может быть обусловлен прогрессированием основного заболевания или ослаблением ответной реакции на лекарственный препарат, известен как вторичная резистентность, его следует отличать от первичной резистентности, при которой лекарственное средство неэффективно в начале терапии. В случае вторичной резистентности монотерапией метформина или монотерапией производными сульфонилмочевины комбинированная терапия метформина с производными сульфонилмочевины может привести к ответной реакции. В случае вторичной резистентности комбинированной терапией метформина с производными сульфонилмочевины может возникнуть необходимость в альтернативной терапии, включая переход на инсулиновую терапию.

Амарил^® М SR следует отменить за 48 ч до плановой хирургического вмешательства под общей анестезией, а после операции его следует возобновлять не ранее, чем через 48 ч.

Специфические виды рабочей активности:

• больным, работающим в состоянии гипоксии или управляющим автомобилем, следует проявлять осторожность из-за возможного развития тяжелого лактацидоза или серьезной отсроченной гипогликемии. Следует в полной мере проинформировать больных и их семьи о риске развития лактацидоза и гипогликемии с целью соблюдения повышенной осторожности. Больные должны быть проинформированы о возможных рисках и пользе метформина, входящего в состав препарата, и альтернативных способах лечения им. Им также следует знать о значении соблюдения рекомендаций по диете, программы регулярных физических упражнений, регулярного измерения глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, почечной функции и гематологических параметров.

Лечение производными сульфонилмочевины больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид, входящий в состав препарата, относится к классу производных сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность в случае больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, может потребоваться назначение альтернативной терапии, не содержащей производные сульфонилмочевины.

Лабораторные анализы

Следует проводить исходный и периодический контроль гематологических показателей (например, гемоглобин или гематокрит и число эритроцитов) и функцию почек (креатинин сыворотки), по крайней мере, ежегодно. Несмотря на то, что при терапии Амарилом М SR мегалобластная анемия встречается редко, при подозрении на нее следует исключить наличие дефицита витамина В₁₂.

Применение в гериатрической практике

В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, следует тщательно подбирать дозу и обеспечивать строгий и регулярный мониторинг функции почек. Известно, что Амарил^® М SR выводится, главным образом, почками, и что риск развития тяжелых нежелательных реакций на препарат увеличивается у больных с нарушением функции почек, поэтому препарат можно применять только у пациентов с нормальной функцией почек.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не выяснена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Концентрация внимания и скорость реакций могут снижаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или же при нерегулярном приеме препарата. Это может повлиять на способность управлять автомобилем или рабочими механизмами.

Симптомы:

• гипогликемия.

Лечение:

• как только обнаружится передозировка препаратом Амарил^® М SR, необходимо известить об этом врача. Больной должен незамедлительно принять сахар, желательно в виде глюкозы, если не начато лечение.

Сначала необходимо предотвратить всасывание с помощью индуцирования рвоты, а затем питья жидкости с активированным углем (абсорбент) и сульфатом натрия (слабительное). Если принято большое количество препарата, то показано промывание желудка, а затем - активированный уголь и сульфат натрия.

Иногда может потребоваться госпитализация больного, даже в качестве меры предосторожности. Сильная передозировка и тяжелые реакции с такими симптомами, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения, являются критическими состояниями и требуют незамедлительного лечения и госпитализации.

В случае диагноза гипогликемической комы или при подозрении на нее ввиду большой передозировки, больному необходимо быстро ввести в/в концентрированный 50% раствор глюкозы или, например, 40 мл 20% раствора глюкозы. Далее - инфузия более разбавленного 10% раствора глюкозы со скоростью, которая поддерживает концентрацию глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл. В качестве альтернативы для взрослых может потребоваться введение глюкагона, например, в дозах 0.5-1 мг в/в, п/к или в/м. Больного следует тщательно наблюдать не менее 24-48 ч, т.к. после видимого клинического выздоровления гипогликемия может повториться.

При лечении гипогликемии у младенцев и детей младшего возраста, обусловленной случайным приемом препарата Амарил^® М SR, дозу вводимой глюкозы следует тщательно скорректировать, принимая во внимание возможность провоцирования опасной гипергликемии. Дозу необходимо контролировать с помощью тщательного мониторинга глюкозы в крови.

Поскольку в этом препарате содержится метформин, большая передозировка или наличие сопутствующих рисков метформина может вызывать лактацидоз. При приеме внутрь метформина гидрохлорида в дозе 85 мг гипогликемия не наблюдалась, хотя отмечалось развитие лактацидоза. Лактацидоз является критическим медицинским состоянием и требует лечения в стационаре. Самым эффективным методом удаления лактата и метформина из организма является гемодиализ.

При назначении или отмене других лекарственные препаратов пациентам, получающим Амарил^® M SR, возможно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида. На основании клинического опыта применения глимепирида и других производных сульфонилмочевины следует учитывать возможность следующих проявлений лекарственного взаимодействия.

Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома Р450 2С9 (СYР2С9). Известно, что на его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов СYР2С9 (например, рифампицин) и ингибиторов СYР2С9 (например, флуконазол).

Лекарственные средства, усиливающие гипогликемическое действие:

• инсулин и пероральные противодиабетические средства, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагулянты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, ПАСК, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфонамид, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, ингибиторы симпатической нервной системы.

Лекарственные средства, ослабляющие гипогликемическое действие:

• ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагоны, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.

Лекарственные средства или усиливающие или уменьшающие гипогликемическое действие:

• блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, клонидин, резерпин.

Бета-адреноблокаторы снижают переносимость глюкозы. Снижение переносимости глюкозы может изменить метаболическую регуляцию. Бета-адреноблокаторы могут повышать риск гипогликемии (в результате несостоятельности противорегуляции).

Лекарственные средства, снижающие либо блокирующие проявления адренергической контррегуляции гипогликемии:

• симпатолитические средства (например, бета-адреноблокаторы), клонидин, гуанетидин, резерпин.

При остром или хроническом потреблении алкоголя возможно усиление либо уменьшение гипогликемического эффекта препарата непредсказуемого характера.

Амарил^® M SR способен как усиливать, так и уменьшать эффекты кумариновых производных.

Йодированные контрастные вещества

Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ может вызвать почечную недостаточность, приводя к кумуляции метформина и к угрозе развития лактацидоза. Метформин следует отменить до или во время обследования, и не возобновлять его прием до истечения 48 ч после обследования, причем лечение метформином возобновляется только после повторной оценки функции почек, если она окажется нормальной.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

Глюкокортикоиды (для системного и местного применения), бета₂-агонисты и диуретики обладают гипергликемической активностью. Необходимо информировать больных об этом и чаще проводить контроль глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости корректировать дозу противодиабетического препарата во время лечения, проводимого другим лекарственным препаратом, и после его отмены.

Ингибиторы АПФ могут понижать уровни глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу противодиабетического препарата во время лечения другим лекарственным средством и после отмены такового.

Нерекомендуемые комбинации

Риск развития лактацидоза увеличивается при остром алкогольном отравлении, особенно, при голодании или недоедании, недостаточности функции печени.

Следует избегать приема алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 30°С.