капс. 100 мг: 5 шт.Капсулы размером № 0, твердые, непрозрачные, с корпусом белого и крышечкой фиолетового цвета; на капсуле черными чернилами нанесена цифра 100.
| 1 капс. | |
| темозоломид | 100 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолат, винная кислота, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный безводный.
Состав капсулы: корпус - титана диоксид (Е 171), желатин; крышечка - желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е 172), индиготин голубой 2 - FDC(Е172); черные чернилы 1014 - шеллак, пропилен гликоль, вода очищенная, концентрированный раствор аммиака, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).
1 шт. - саше (5) - пачки картонные.
5 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.
капс. 250 мг: 5 шт.Капсулы размером № 0, твердые, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого цвета; на капсуле черными чернилами нанесена цифра 250.
| 1 капс. | |
| темозоломид | 250 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолат, винная кислота, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный безводный.
Состав капсулы: корпус - титана диоксид (Е 171), желатин; крышечка - желатин, титана диоксид (Е171); черные чернилы 1014 - шеллак, пропилен гликоль, вода очищенная, концентрированный раствор аммиака, калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172).
1 шт. - саше (5) - пачки картонные.
5 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.
Астродал - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - 3-метил-(триазен-1-ил)имидазола-4-карбоксамид (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Темозоломидспонтанно гидролизуется при физиологическом рН первоначально в активное вещество 3-метил-(триазен-1-ил)имидазола-4-карбоксамид (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АИК), известное промежуточное соединение, встречающееся при биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот, и в метилгидразин, который считается активной алкилирующей формой.
Всасывание. Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается, Cmax наступает через 20 мин после введения (среднее время от 0.5 до 1.5 ч). После перорального введения 14С-меченого темозоломида средний показатель выведения 14С с калом за 7 дней после введения дозы составил 0.8%, что указывает на полное его всасывание.
Распределение. Концентрация темозоломида в крови увеличивается в зависимости от дозы. Средний Vd у взрослых пациентов и детей после одной дозы Астродала варьировал между 0.35-0.63 л/кг и 0.35-0.41 л/кг соответственно. Плазменный клиренс, Vd и T1/2 не зависят от дозы, имеют очень низкие прогнозируемые и воспроизводимые коэффициенты изменчивости. Темозоломид выводится быстро и не накапливается в плазме после многократного ежедневного введения дозы препарата. Пациенты детского возраста имеют более высокую концентрацию, чем взрослые пациенты при сопоставимой дозировке.
Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). Имеющиеся данные позволяют предположить, что препарат способен быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливатьсяв спинномозговой жидкости.
Выведение. T1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, Vd в плазме и T1/2 не зависят от дозы. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) или в виде неидентифицированных полярных метаболитов.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек, функции печени, употребления табака или использования дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, блокаторов Н2-рецепторов, или фенобарбитала. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых - одинаковая и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
— впервые выявленная мультиформная глиобластома в сочетании с лучевой терапией и последующей адъювантной терапией у взрослых пациентов;
— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии у детей в возрасте старше 3 лет, подростков и взрослых пациентов.
Астродал принимают внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, не открывая и не разжевывая.
В случае возникновения рвоты после принятия дозы не следует принимать вторую дозу в тот же день.
Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.
Лечение впервые выявленной мультиформной глиобластомы у взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводятв комбинации с лучевой терапией (этап комбинированной терапии), после чего назначают до 6 циклов монотерапии Астродалом (адъювантная терапия).
Астродал назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней - одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 г). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может быть прерван в зависимости от переносимости терапии пациентом. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного курса комбинированной терапии до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:
Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Астродала во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене Астродала при комбинированном лечении с лучевой терапией
| Критерий токсичности | Перерыв в приеме Астродала** |
Прекращение приема Астродала |
| абсолютное число нейтрофилов | ≥0.5х109/л и <1.5х109/л | <0.5х109/л |
| число тромбоцитов | ≥10х109/л и <100х109/л | <10х109/л |
| CTC* негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 2 | Степень 3 или 4 |
* СТС=Критерий общей токсичности
** Возобновление приема Астродала возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий:
Адьювантная терапия назначается через 4 недели после завершения курса комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.
Цикл 1: Астродал назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза Астродала может быть увеличена до 200 мг/м2/сут, при условии, что в первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1.5х109/л, а число тромбоцитов - не ниже 100х109/л. Если в цикле 2 доза Астродала не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, то и в следующих циклах препарат назначается в такой же суточной дозе (при отсутствии проявлений негематологической токсичности).
Каждый цикл начинают приемом Астродала в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.
В ходе лечения полный анализ крови производится на 22 день (спустя 21 день после введения первой дозы Астродала). Прерывание или прекращение введения Астродала осуществляется по показаниям, приведенным в таблице 3.
Таблица 2. Ступени дозировки Астродала при адъювантной терапии
| Уровень дозировки | Доза (мг/м2/сут) | Примечание |
| -1 | 100 | Уменьшение дозы в связи с предшествующей токсичностью |
| 0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
| 1 | 200 | Доза во время циклов с 2 по 6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене Астородала при адъювантной терапии
| Критерий токсичности | Снижение дозы Астродала до 1 ступениа | Прекращение приема Астродала |
| абсолютное число нейтрофилов | <1.0х109/л | Примечаниеb |
| число тромбоцитов | <50х109/л | Примечаниеb |
| СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4 Примечаниеb |
а уровни дозировки Астродала приведены в Таблице 2.
b введение Астродала прерывается, если:
Лечение прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы у взрослых и детей старше 3-х лет. Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Астродал назначается в дозе 200 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день; во втором цикле доза может быть увеличена до 200 мг/м2 в день в течение первых 5 дней при условии отсутствия негематологической токсичности, абсолютное число нейтрофилов ≥1.5x109/л и число тромбоцитов ≥100x109/л. Изменение дозы Астродала должно производиться с учетом степени гематологической и негематологической токсичности.
Астродал + лучевая терапия
Очень часто (≥1/10):
Часто (>1/100, <1/10):
Редко (>1/1000, <1/100):
Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся дозолимитирующим побочным эффектом большинства цитотоксических средств, отмечена и при применении Астродала. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов в 14% случаев.
Адьювантная терапия Астродал
Очень часто (≥1/10):
Часто (>1/100, <1/10):
Редко (>1/1000, <1/100):
Лабораторные показатели. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации или прерыванию лечения Астродалом в 8% и 4% случаев соответственно. Подавление функции костного мозга было предсказуемым уже на ранних стадиях (обычно в течение нескольких начальных циклов с пиком падения между 21 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель).
Результаты постмаркетинговых исследований.
Редко <1%:
Очень редко (<0.01%):
Противопоказан при беременности, в период лактации.
Лечение Астродалом должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.
Дети
Детям в возрасте от трех лет и старше Астродал назначается только в случаях с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Клинического опыта использования Астродала для лечения детей младше трех лет на настоящий момент не существует.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Фармакокинетические свойства Астродала аналогичны у пациентов с нормальной функцией печени или незначительной дисфункцией печени. На настоящий момент нет данных о применении Астродала для лечения пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно то, что потребуется снижение дозировки при лечении пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать Астродал данной группе пациентов следует с осторожностью.
Пожилые пациенты
Было установлено, что выведение Астродала не зависит от возраста. Тем не менее у пожилых пациентов старше 70 лет возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Мужчины
Мужчинам, которым назначается лечение Астродалом, следует объяснить необходимость воздержания от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата, а также предложить обратиться за консультацией по возможности замораживания спермы перед началом лечения.
Пневмоцистная пневмония
Все пациенты, получающие комбинированное лечение с использованием Астродала и лучевой терапии по 42-х дневной схеме (максимально допустимая продолжительность лечения 49 дней) нуждаются в профилактических мероприятиях по предупреждению пневмоцистной пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические мероприятия следует продолжать до тех пор, пока уровень лейкопении не будет превышать 1 степени.
Противорвотная терапия
Противорвотная терапия может проводиться как перед, так и после введения Астродала.
Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.
Если на фоне лечения Астродалом возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Астродала. Если рвота развилась в первые 2 ч после приема Астродала, повторять прием препарата в тот же день не следует.
Лабораторные показатели
У пациентов, получавших Астродал, может возникнуть миелосупрессияс длительной панцитопенией, что в некоторых случаях, может привести к летальному исходу. Совместное применение препаратов (карбамазепин, фенитоин, сульфаметоксазол/триметоприм могут затруднить оценку состояния больного. Прежде чем приступать к лечению Астродалом, необходимо убедиться в том, что лабораторные показатели пациента соответствуют приведенным ниже нормам:
Полный анализ крови проводится на 22 день терапии (через 21 день после введения первой дозы) или в течение 48 ч с этого дня, а также еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не составит ≥1.5х109/л, число тромбоцитов ≥100х109/л. В случаях, когда в течение любого цикла абсолютное число нейтрофилов снижается до < 1.0 х 109/л, или число тромбоцитов до <50х109/л, дозировка на следующий цикл должна быть снижена на один уровень (табл. 3). Уровни дозировки включают дозы 100 мг/м2, 150 мг/м2, 200 мг/м2. Наименьшая рекомендуемая доза составляет мг/м2. Непереносимость лактозы и недостаточность лактазы.
Астродал содержит лактозу, поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лапландской лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: Имеются клинические данные применения препарата Астродал в дозах 500, 750, 1000, 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5 дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая наблюдалась при приеме любой дозы, но была более выражена при более высоких дозах. Описан единичный случай передозировки 10000 мг (суммарная доза за один цикл более 5 дней), проявлениями передозировки были панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность и смерть. Так же имеются данные о пациентах, которые принимали Астродал более 5 дней (до 64 дней), что приводило к таким проявлениям как инфекции, подавление деятельности костного мозга, которое в некоторых случаях было тяжелым и продолжительным, что привело к летальному исходу.
Лечение: рекомендуется гематологический контроль, коррекция дозы или прерывание курса терапии в зависимости от степени тяжести токсического поражения, и при необходимости, симптоматическая терапия.
Прием Астродала совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, дифенином (фенитоином), карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.
Совместный прием с вальпроевой кислотой повлек за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение Астродала совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Препарат хранить в недоступном для детей при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке.
