-
26.09.2016
-
23.09.2016
-
22.09.2016
-
22.09.2016
-
20.09.2016
-
20.09.2016
-
19.09.2016
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "150" на одной стороне.
1 таб. | |
капецитабин | 150 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (E5), магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза (6cps), тальк, титана диоксид, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172).
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "500" на одной стороне.
1 таб. | |
капецитабин | 500 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (E5), магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза (6cps), тальк, титана диоксид, железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172).
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат. Производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор К5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.
Всасывание и распределение
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты:
Метаболизм
Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Т1/2 капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Результаты фармакокинетического исследования, проведенного у онкологических больных с различной (от легкой до тяжелой) степенью почечной недостаточности, указывают, что фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Рак молочной железы:
Колоректальный рак:
Рак желудка:
Стандартная дозировка
Таблетки Капецитабин-Тева принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.
Монотерапия при колоректальном раке и раке желудка
Рекомендованная доза препарата для монотерапии составляет 2500 мг/м2/сут, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.
В комбинации с доцетакселом при раке молочной железы
В комбинации с доцетакселом препарат назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с препаратом.
Комбинированная терапия при колоректальном раке и раке желудка
В ходе комбинированной терапии Капецитабин-Тева назначается в дозе от 800 до 1000 мг/м2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза/сут при непрерывном приеме. Включение в комбинированную терапию биологических агентов не влияет на начальную дозу капецитабина.
Дозу препарата рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Нижеприведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы препарата Капецитабин-Тева, рассчитанные на 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2 поверхности тела.
Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы препарата, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела
Доза 1250 мг/м2 (2 раза /сут) | |||||
Полная доза 1250 мг/м2 |
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером) | 75% дозы 950 мг/м2 |
50% дозы 625 мг/м2 | ||
Площадь поверхности тела (м2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на 1 прием (мг) | Доза на 1 прием (мг) |
≤1.26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
1.53-1.66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
1.93-2.06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы препарата, рассчитанные на 1000 мг/м2 поверхности тела
Доза 1000 мг/м2 (2 раза/сут) | |||||
Полная доза 1000 мг/м2 | Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером) | 75% дозы 750 мг/м2 |
50% дозы 500 мг/м2 | ||
Площадь поверхности тела (м2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на 1 прием, мг | Доза на 1 прием, мг |
≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
1.53-1.66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
1.67-1.78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
1.93-2.06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
2.07-2.18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
≥2.19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Корректировка дозы в процессе лечения
Общие правила
Явления токсичности при лечении препаратом Капецитабин-Тева можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу препарата Капецитабин-Тева, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение препаратом Капецитабин-Тева можно возобновить в начальной дозе, не прерывая лечения. При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности тяжелой или средней степени прием препарата Капецитабин-Тева следует приостановить. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Капецитабин-Тева, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии (Таблица 3).
Таблица 3. График снижения дозы (3-недельный цикл или продолжительное лечение)
Степень токсичности в соответствии с критериями* |
Изменения дозы во время цикла лечения | Коррекция дозы на следующий цикл (% от начальной дозы) |
Степень 1 | Поддерживать дозу | Поддерживать дозу |
Степень 2 | ||
1-й раз | Приостановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1 | 100% |
2-й раз | 75% | |
3-й раз | 50% | |
4-й раз | Прекратить лечение совсем | Не применимо |
Степень 3 | ||
1-й раз | Приостановить лечение до исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1 | 75% |
2-й раз | 50% | |
3-й раз | Прекратить лечение совсем | Не применимо |
Степень 4 | ||
1-й раз | Прекратить лечение или, если лечащий врач считает, что это в интересах пациента, возобновить после исчезновения симптомов или уменьшения тяжести до степени 1 | 50% |
2-й раз | Прекратить лечение совсем | Не применимо |
(*) - классификация по клиническим исследованиям Национального онкологического Института Канады.
Обычная комбинированная терапия
Модификацию дозы при токсичности, которая развилась при комбинированном лечении, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые использовали в комбинации с препаратом Капецитабин-Тева.
В начале цикла: если необходимо задержать введение препарата Капецитабин-Тева или другого препарата химиотерапевтического режима, следует задержать введение всех препаратов, входящих в схему лечения, пока состояние больного не будет удовлетворять критериям, позволяющим начать лечение Капецитабин-Тева и другими препаратами выбранной комбинации.
Во время цикла: если во время проведения цикла комбинированной химиотерапии появились признаки токсичности, которые лечащий врач расценивает как не ассоциированные с препаратом, то прием препарата Капецитабин-Тева следует продолжать, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с инструкцией по его применению.
Если другой препарат должен быть отменен по причине токсичности, то лечение препаратом Капецитабин-Тева можно продолжать, когда состояние пациента будет удовлетворительным.
Гематологические показатели: лечение препаратом Капецитабин-Тева не следует начинать, если у пациента содержание нейтрофилов менее 1.5×109/л и/или содержание тромбоцитов менее 100×109/л. Если при внеплановом лабораторном исследовании во время курса химиотерапии обнаружена гематологическая токсичность 3 или 4 степени, прием препарата Капецитабин-Тева следует прервать.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Недостаточно данных об эффективности и безопасности коррекции дозы капецитабина у пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью
Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 30 мл/мин). Риск возникновения 3 и 4 степени побочных реакций у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин в начале исследования) увеличивается по сравнению с остальными пациентами. У пациентов с умеренным нарушением функции почек в начале исследования, рекомендуется снижение дозы до 75% от начальной дозы 1250 мг/м2. У пациентов с умеренным нарушением функции почек в начале исследования, снижение дозы не требуется при начальной дозе 1000 мг/м2. Пациентам с легкой формой почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин в начале лечения) коррекция начальной дозы не требуется.
Тщательный контроль и незамедлительное прерывание курса лечения рекомендуется, если у пациента развивается 2, 3 или 4 степень побочных реакций во время лечения с последующей коррекцией дозы, как указано в таблице 3 выше. Если рассчитанный КК снижается в процессе лечения до значения ниже 30 мл/мин, то прием капецитабина следует прекратить. Данные рекомендации по коррекции дозы при почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и комбинированному лечению с другими препаратами.
Дети
Данных о применении препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет.
Пациенты пожилого возраста
При монотерапии препаратом Капецитабин-Тева нет необходимости в корректировке дозы. Однако у пациентов старше 60 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированной терапии у пожилых пациентов (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены препарата, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста старше 60 лет.
При лечении Капецитабин-Тева в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет отмечалась высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени. Пациентам этого возраста при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза/сут) (см. табл. 2). Если токсичность не наблюдается у пациентов в возрасте 60 лет при пониженной начальной дозе капецитабина в комбинации с доцетакселом, то дозу препарата Капецитабин-Тева можно повысить 1250 мг/м2 2 раза/сут.
При лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом у пациентов старше 65 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза/сут.
Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат не следует применять.
Если в связи с терапией капецитабином отмечается гипербилирубинемия, которая превышаюшает ВГН более чем в 3 раза, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), превышающее ВГН более чем в 2.5 раза, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
Применение препарата противопоказано при печеночной недостаточности.
Диарея
Капецитабин-Тева может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации необходимо провести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. При необходимости следует снизить дозу препарата.
Синдром "кисть-стопа"
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы:
При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение препарата нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить.
Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС.
Использование у пожилых пациентов
Врачам следует обратить особое внимание на мониторинг побочных эффектов терапии препаратом Капецитабин-Тева среди пожилых пациентов.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы
Редко неожиданные, тяжелые интоксикации (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), связанные с приемом 5-фторурацила были приписаны дефициту дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Следовательно, нельзя исключать связь между снижением уровня ДПД и увеличением потенциально смертельных токсических эффектов 5-фторурацила.
Почечная недостаточность
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении препарата Капецитабин-Тева пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Если в связи с терапией капецитабином отмечается гипербилирубинемия, которая превышает ВГН более чем в 3 раза, или увеличение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), превышающее ВГН более чем в 2.5 раза, применение капецитабина следует прервать. Прием препарата можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.
Симптомы острой передозировки:
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.
Антикоагулянты - производные кумарина
У пациентов, принимавших препарат Капецитабин-Тева одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенпрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема препарата. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (производные кумарина), необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся CYP2С9
Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изофермента CYP2С9, не проводилось.
Антациды
Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.
Фенитоин
Вследствие одновременного применения препарата Капецитабин-Тева и фенитоина (оказывает противоэпилептическое, противосудорожное, антиаритмическое, миорелаксирующее действие) концентрация последнего в крови повышается.