капс. 250 мг: 100 шт.Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачной крышечкой голубого цвета с надписью черными чернилами "CellCept 250" и непрозрачным корпусом коричневого цвета с надписью "Roche" черными чернилами; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, частично скомковавшийся, от белого до почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| микофенолата мофетил | 250 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, повидон К90, магния стеарат.
Состав капсулы: корпус - железа (III) оксид красный (Е172), железа (III) оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин; крышечка - индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), желатин; чернила печатные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты. Микофеноловая кислота (МФК) – мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФДГ, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор НАДФ, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата в ксантозо-5-монофосфат – важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.
При трансплантации почки комбинация Селлсепта с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии; в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Селлсепт в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно предотвращает острое отторжение и обеспечивает выживаемость пациентов с первичной пересадкой печени.
Терапия препаратом Селлсепт снижет частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 месяцев после начала терапии на 45% (p=0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.
В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ММФ одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание. При "первом прохождении" через печень ММФ превращается в активный метаболит МФК. Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1.5 г 2 раза/сут пациентам после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCМФК, в среднем составляет 94% от таковой при его в/в введении.
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК примерно на 30% ниже, а Cmax - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).
Распределение
Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамина AUCМФК уменьшается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.
Выведение
После перорального приема микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации микофеноловой кислоты и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, что согласуется с известными данными о выведении МФКГ почками.
Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки средняя AUC0-12 для МФК сравнима с таковой у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.
У пациентов с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений фармакокинетики МФК и МФКГ. Это указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65лет) фармакокинетика не изучалась.
В составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами:
Профилактика отторжения трансплантата почки
Пациентам с почечным трансплантатом рекомендуется прием по 1 г 2 раза/сут (суточная доза - 2 г) в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза - 3 г) в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантата печени
Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза - 3 г) в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Лечение реакции рефрактерного отторжения трансплантата почки
Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза - 3 г) в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
После пересадки почки, сердца или печени первую дозу препарата Селлсепт следует принимать как можно раньше.
Продолжительность приема препарата Селлсепт носит длительный, практически пожизненный, характер.
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300/мкл) необходимо прервать лечение препаратом Селлсепт или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) при трансплантации почки следует избегать дозы более 1 г 2 раза/сут, за исключением ближайшего посттрансплантационного периода и периода после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения трансплантата.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет по 1 г 2 раза/сут, а после пересадки сердца или печени - по 1.5 г 2 раза/сут (см. раздел "Особые указания").
Со стороны дыхательной системы: очень часто (>10%) - усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит, бронхиальная астма, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто (>10%) - артериальная гипертензия, аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, периферические отеки, асцит;
Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>10%) - икота, тошнота, рвота, кандидоз слизистых оболочек ротовой полости, анорексия, диспепсия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит, колит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин, запоры, диарея, метеоризм.
Со стороны нервной системы: очень часто (>10%) - головокружение, бессонница, тремор, психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость, амблиопия;
Со стороны органов чувств: часто (3-10%) - катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, вестибулярное головокружение.
Дерматологические реакции: очень часто (>10%) - акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь, зуд, повышенная потливость;
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто (>10%) - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, олигурия;
Со стороны половой системы: часто (3-10%) - импотенция, отек мошонки.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто (>10%) - судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость.
Со стороны системы кроветворения: очень часто (>10%) - анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы;
Со стороны свертывающей системы крови: часто (3-10%) - нарушения гемостаза (петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени).
Со стороны обмена веществ: очень часто (>10%) - ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, гиперволемия.
Со стороны эндокринной системы: часто (3-10%) - сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.
Инфекции: очень часто (>10%) - инфекционные осложнения, колит цитомегаловирусной этиологии, сепсис, перитонит, нарушение заживления ран, оппортунистические инфекции;
Со стороны лабораторных показателей: очень часто (>10%) - гипергликемия, гипер- или гипокалиемия, гипофосфатемия, гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, повышение активности ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия;
Прочие: очень часто (>10%) - астения, лихорадка, головная боль, боли в животе, пояснице, грудной клетке;
Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
У женщин детородного возраста терапию препаратом Селлсепт не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность, при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл. До начала терапии препаратом Селлсепт, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно. При возникновении беременности в ходе терапии необходимо обсудить желательность ее сохранения с врачом.
При назначении Селлсепта в качестве компонента схемы иммуносупрессивной терапии (как и на фоне любой комбинированной иммуносупрессии), имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
У пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 0.4-1% пациентов, получавших Селлсепт (в дозах 2 г или 3 г в сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Карцинома кожи (исключая меланому) отмечалась у 1.6-3.2% пациентов, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% пациентов.
При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3.9%.
Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Пациенты, получающие Селлсепт, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения функции костного мозга.
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в т.ч. к оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении препарата Селлсепт (2 г или 3 г в сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (при дозе 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.
Случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невропатолога.
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при назначении Селлсепта неизвестен, равно как и значение других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.
В ходе лечения Селлсептом вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин.
Поскольку прием препарата Селлсепт может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта в фазе обострения.
Поскольку Селлсепт является ингибитором ИМФДГ то, с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантигуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера).
Селлсепт не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Селлсепта с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность препарата Селлсепт.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать назначения препарата в дозе более 1 г 2 раза/сут.
Коррекция дозы у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их следует тщательно наблюдать. Данные по пациентам, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
Коррекции дозы у пациентов с послеоперационной задержкой функции почечного трансплантата не требуется.
Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У пациентов старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.
Контроль лабораторных показателей
При лечении препаратом Селлсепт необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приемом Селлсепта, так и с приемом других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300/мкл) необходимо прервать лечение препаратом Селлсепт или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, у которых наблюдается усталость, сонливость или заторможенность в ходе лечения, следует избегать таких видов деятельности.
Обращение с препаратом
Не следует нарушать целостность капсул препарата. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.
Симптомы:
Лечение:
Микофеноловую кислоту нельзя вывести из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению микофеноловой кислоты из организма, увеличивая ее экскрецию.
При одновременном применении препарата Селлсепт и ацикловира повышается концентрация ацикловира и глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме, возможно в результате конкуренции в отношении канальцевой секреции.
Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия снижают всасывание микофенолата мофетила.
После назначения препарата Селлсепт в разовой дозе 1.5 г на фоне предварительного приема колестирамина по 4 г 3 раза/сут на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.
Селлсепт не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако одновременное назначение препарата Селлсепт и циклоспорина А приводит к снижению концентрации микофеноловой кислоты на 30-50% по сравнению с пациентами, получающих сиролимус и аналогичные дозы препарата Селлсепт.
Одновременное назначение препарата Селлсепт и ганцикловира приводит к увеличению концентрации обоих препаратов. Дальнейшего изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не происходит, поэтому не требуется коррекции дозы препарата Селлсепт. Пациенты с почечной недостаточностью, получающие Селлсепт и препараты ганцикловира и его производных (валганцикловир), должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Селлсепт не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
При одновременном назначении с рифампицином следует контролировать уровень микофеноловой кислоты и соответственно корректировать дозу препарата Селлсепт.
Комбинация триметоприм/сульфаметоксазол не влияет на биодоступность микофеноловой кислоты.
Одновременное назначение такролимуса у пациентов с трансплантатом печени или почек не оказывает влияния на показатели AUC или Сmax микофеноловой кислоты. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом после пересадки печени при одновременной терапии препаратом Селлсепт и такролимусом, AUC такролимуса после многократного приема препарата Селлсепт в дозе 1.5 г 2 раза/сут возрастала примерно на 20%.
Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию глюкуронида микофеноловой кислоты.
Одновременный прием севеламера и препарата Селлсепт приводит к снижению параметров AUC или Сmax микофеноловой кислоты на 25% и 30% соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие вещества следует принимать не менее чем через 2 ч после приема препарата Селлсепт с целью уменьшения влияния на всасывание микофеноловой кислоты.
Живые вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.
