Инструкция по применению ДАМЕЛИУМ (DAMELIUM)

Дамелиум является антагонистом дофаминовых рецепторов, обладающим противорвотными свойствами. Он лишь в незначительных количествах проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому у пациентов, принимающих Дамелиум (особенно взрослого возраста), экстрапирамидные реакции развиваются очень редко. Поскольку гипофиз находится за пределами гематоэнцефалического барьера, Дамелиум стимулирует выделение пролактина. Его противорвотное действие вероятно обусловлено сочетанием периферического гастрокинетического действия и блокады рецепторов дофамина в триггерной зоне хеморецепторов головного мозга, расположенных вне гематоэнцефалического барьера в области areapostrema. Исследования на животных и низкие концентрации Дамелиума в мозге указывают на преобладание периферического действия Дамелиума на рецепторы дофамина. Исследования с участием добровольцев показали, что после перорального приема Дамелиума увеличивается продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, ускоряется опорожнение желудка - от жидких и полужидких фракций у здоровых лиц и твердых фракций у больных, у которых этот процесс был замедлен.

Также у здоровых добровольцев после приема Дамелиума было отмечено повышение тонуса сфинктера нижнего отдела пищевода.

Дамелиум не оказывает влияния на желудочную секрецию.

Всасывание

В организме добровольцев, принимавших домперидон натощак, он быстро абсорбировался, C_max в плазме достигались в течение 1 ч приблизительно. При приеме препарата после еды абсорбция домперидона замедляется, а AUC увеличивается. Низкая абсолютная биодоступность домперидона после перорального приема (около 15%) обусловлена экстенсивным первичным метаболизмом в стенках кишечника и печени. У здоровых добровольцев биодоступность домперидона увеличивается при приеме после еды, однако пациентам с нарушениями функции ЖКТ рекомендуется принимать препарат за 15-30 мин до еды. Снижение кислотности желудочного сока не оказывает влияния на абсорбцию домперидона малеата, в отличие от самого домперидона. Пероральная биодоступность домперидона малеата, принятого после циметидина или бикарбоната натрия, не снижается, в отличие от самого домперидона. В случае приема домперидона после еды для достижения максимальной абсорбции требуется больше времени, а значения AUC повышаются.

Биотрансформация

Домперидон не индуцирует свой собственный метаболизм, но подвергается быстрой и экстенсивной биотрансформации в печени путем гидроксилирования и N-дезалкилирования.

Распределение

Домперидон не кумулирует при пероральном приеме. C_max в плазме крови после первого перорального приема препарата в дозировке 30 мг/сут. составляла 18 нг/мл и 21 нг/мл при ежедневном приеме препарата по 30 мг/сут в течение 2-х недель.

Связывание домперидона с белками плазмы крови составляет 91-93%.

Исследования распределения, проведенные на животных с использованием домперидона, меченного радиоактивным изотопом, указывают на его значительное распределение в тканях, но очень низкую концентрацию в мозге. В исследованиях на крысах домперидон в небольших количествам проникал сквозь плаценту. Концентрация домперидона в грудном молоке в четыре раза ниже таковой в плазме. Домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Выведение

Выведение с мочой и калом составляет 31% и 66% от пероральной дозы соответственно. В неизмененном виде выводится только незначительное количество препарата (10% - с калом и около 1% - с мочой).

T_1/2 из плазмы крови после однократного приема препарата составляет 7-9 ч, но у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью он может быть более длительным.

Взрослые:

• купирование диспепсических симптомов: тошнота и рвота, чувство переполнения в эпигастральной области, дискомфорт в животе, регургитация желудочного содержимого.

Дети:

• купирование диспепсических симптомов: тошнота и рвота.

Дамелиум, таблетки 10 мг рекомендуется принимать до еды, поскольку прием препарата после еды несколько замедляет его всасывание.

Длительность первого курса лечения составляет 4 недели, по прошествии этого периода пациенты должны пройти повторное обследование с целью определения необходимости в продолжении терапии.

Взрослые и подростки (старше 12 лет и весом более 35 кг)

1-2 таблетки дозировкой 10 мг следует принимать 3-4 раза/сут, при этом максимальная суточная дозировка составляет 80 мг.

Дети от 6 до 12 лет

Препарат рекомендуется принимать 3-4 раза/сут в дозировке 0.25-0.5 мг/кг, при этом максимальная суточная дозировка составляет 2.4 мг/кг (не более 80 мг/сут).

Таблетки не следует назначать детям весом менее 35 кг.

Часто:

• желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, нарушение аппетита и др.);
• преходящие спазмы кишечника в отдельных случаях.

Редко (≥1/10000 до ≤1/1000):

• галакторея, гинекомастия и аменорея.

Очень редко (<1/10000):

• аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок, анафилактические реакции, крапивницу и ангионевротический отек;
• возбуждение, нервозность;
• диарея;
• кожный зуд, сыпь, крапивница;
• нарушения функциональных проб печени;
• экстрапирамидные явления (у детей – очень редко, у взрослых – единичные случаи); эти явления полностью обратимы и исчезают после прекращения приема препарата.

Частота не известна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных):

• удлинение интервала QTc, желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть;
• судороги, головная боль, сонливость и возбуждение (развиваются очень редко, преимущественно у детей).

• повышенная чувствительность к домперидону или любому из вспомогательных веществ;
• пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• одновременный прием пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (флуконазол, вориконазол, кларитромицин, амиодарон и телитромицин);
• желудочно-кишечные кровотечения, механическая непроходимость или перфорация (т.е. когда стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной);
• детский возраст до 6 лет;
• период лактации;
• наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Данные о применении Дамелиума у беременных женщин после выпуска препарата на рынок ограничены. Исследование на крысах выявило репродуктивную токсичность при введении препарата в высоких и токсичных для материнского организма дозировках. Потенциальный риск для людей не известен.

Таким образом, Дамелиум назначается во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

У женщин концентрация Дамелиума в грудном молоке составляет от 10% до 50% от соответствующей концентрации в плазме и не превышает 10 нг/мл. Неизвестно, является ли эта доза опасной для новорожденных детей. Учитывая это, Дамелиумне следует принимать кормящим матерям.

Принимая во внимание, что домперидон метаболизируется преимущественно в печени, Дамелиум не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки крови >6 мг/100 мл или >0.6 ммоль/л) T_1/2 домперидона увеличивался с 7.4 до 20.8 ч, однако уровни препарата в плазме при этом были ниже, чем у здоровых добровольцев. Поскольку лишь незначительное количество препарата выводится в неизмененном виде почками, коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью при однократном приеме, вероятно, не требуется. Тем не менее, при повторном применении домперидона частоту приема рекомендуется сократить до 1-2 раз/сут, в зависимости от тяжести нарушений функции почек, также может возникнуть необходимость снижения дозы. Регулярный мониторинг показан пациентам с нарушенной функцией почек в случае назначения длительного курса лечения Дамелиумом.

Противопоказан в детском возрасте до 6 лет.

Применяется у детей старше 6 лет. Таблетки не следует назначать детям весом менее 35 кг.

Дамелиум 10 мг содержат лактозу и противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, галактоземией или мальабсорбцией глюкозы/галактозы.

Применение у детей

В случае назначения терапии детям младшего дошкольного возраста следует строго соблюдать рекомендованный режим дозирования и проводить тщательную оценку состояния пациентов.

Таблетки не следует назначать детям весом менее 35 кг.

Применение при нарушениях функции печени

Принимая во внимание, что домперидон метаболизируется преимущественно в печени, Дамелиумне следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки крови >6 мг/100 мл или >0.6 ммоль/л) T_1/2 домперидона увеличивался с 7.4 до 20.8 ч, однако уровни препарата в плазме при этом были ниже, чем у здоровых добровольцев. Поскольку лишь незначительное количество препарата выводится в неизмененном виде почками, коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью при однократном приеме, вероятно, не требуется. Тем не менее, при повторном применении домперидона частоту приема рекомендуется сократить до 1-2 раз/сут, в зависимости от тяжести нарушений функции почек, также может возникнуть необходимость снижения дозы. Регулярный мониторинг показан пациентам с нарушенной функцией почек в случае назначения длительного курса лечения Дамелиумом.

Сочетанное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Следует избегать одновременного приема препарата с пероральным кетоконазолом, эритромицином или другими сильными ингибиторами CYP3A4, вызывающими удлинение корригированного интервала QT.

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

Фармако-эпидемиологические исследования показали, что применение домперидона может быть связано с повышенным риском развития серьёзных желудочковых аритмий или внезапной смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений. Риск может быть выше у пациентов старше 60 лет или при ежедневном применении препарата в дозе более 30 мг. Как взрослым, так и детям домперидон рекомендуется принимать в минимальной эффективной дозировке.

Следует соблюдать осторожность при применении Дамелиума и других лекарственных средств, вызывающих удлинение корригированного интервала QT, у пациентов с удлинением интервалов сердечной проводимости, особенно корригированного интервала QT, у пациентов с серьезными электролитными нарушениями или сопутствующей сердечной патологией (застойная сердечная недостаточность).

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Дамелиумпрактически не оказывает влияния на возможность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую высокой скорости психомоторных реакций, но учитывая возможные побочные эффекты, необходимо соблюдать осторожность.

Симптомы:

• возбуждение, изменение сознания, судороги, дезориентация, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение:

• специфического антидота к домперидону нет. В случае передозировки проводят промывание желудка и назначается активированный уголь. Рекомендуется внимательно следить за состоянием пациента и проводить поддерживающую, симптоматическую терапию. Антихолинергические и противопаркинсонические средства могут быть эффективны в лечении экстрапирамидных реакций.

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать антидиспептическое действие Дамелиума.

Поскольку Дамелиум стимулирует двигательную функцию желудка, он может влиять на абсорбцию одновременно применяемых препаратов, в частности, таблеток с замедленным высвобождением активного вещества, или таблеток, покрытых специальной оболочкой.

У пациентов, принимающих парацетамол или дигоксин в подобранной дозировке, добавление к терапии Дамелиума не влияло на уровень этих препаратов в крови.

Дамелиум может одновременно применяться с:

• нейролептиками, поскольку домперидон не усиливает их действие;
• агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптин, L-dopa). Домперидон подавляет их нежелательные периферические эффекты (желудочно-кишечные симптомы, тошнота и рвота), не оказывая влияния на основные свойства.

Основной путь метаболических превращений Дамелиума опосредуется изоферментом CYP3A4. Одновременное применение Дамелиума и лекарственных средств, значительно ингибирующих этот фермент, может привести к повышению плазменных уровней Дамелиума.

Кетоконазол ингибирует CYP3A4-зависимый первичный метаболизм домперидона, в результате чего достигается приблизительно трехкратное увеличение максимальной концентрации домперидона и AUC в фазе плато.

При одновременном пероральном приеме 10 мг Дамелиума 4 раза/сут и 200 мг кетоконазола 2 раза/сут наблюдается удлинение интервала QT на 10-20 мсек, при монотерапии домперидоном не было отмечено клинически значимых изменений интервала QT.

Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.