Инструкция по применению ДАКСАС (DAXAS)

Противовоспалительный препарат, ингибитор ФДЭ4, обладает нестероидной структурой. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ.

Ингибирование ФДЭ4 приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ослаблению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов.

Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНОα, интерферон гамма и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а также уменьшает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути.

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Т.к. рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ4 (in vivo), фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта ФДЭ4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида носит линейный характер в диапазоне доз от 250 мкг до 1000 мкг.

Всасывание

После приема внутрь 500 мкг рофлумиласта абсолютная биодоступность составляет примерно 80%. C_max рофлумиласта в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0.5 до 2 ч). C_max N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает Т_max рофлумиласта на 1 ч и снижает C_max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на C_max и Т_max N-оксида рофлумиласта.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. При однократной дозе рофлумиласта 500 мкг V_d составляет около 2.9 л/кг. Рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. После начальной фазы распределения с выраженным проникновением в ткани следует фаза выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие выраженного метаболизма рофлумиласта с образованием N-оксида рофлумиласта.

C_ss рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в сутки.

Рофлумиласт в низкой степени проникает через ГЭБ.

Рофлумиласт и его метаболиты не кумулируют в органах и в жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется в две фазы:

• фаза I (изоферменты системы цитохрома Р450) и фаза II (конъюгация). N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC для N-оксида в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид рофлумиласта считается основным веществом, оказывающим ингибирующее действие на ФДЭ4 in vivo.

Метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита происходит при участии изоферментов CYP1A2 и 3А4. В исследованиях in vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Кроме того, в исследованиях in vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид не вызывают индукцию изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5, и рофлумиласт оказывает слабое индуцирующее действие на CYP2B6.

Выведение

После кратковременной в/в инфузии плазменный клиренс рофлумиласта составляет 9.6 л/ч. После перорального приема T_1/2 рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17 ч и 30 ч соответственно.

После в/в введения или приема внутрь рофлумиласта около 20% выводится с калом и 70% с мочой в виде неактивных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить коррекцию доз в отношении этих групп пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) общая ингибирующая активность ФДЭ4 снижалась на 9% (коррекция дозы не требуется).

Фармакокинетика рофлумиласта при приеме в дозе 250 мкг 1 раз/сут была исследована у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повышалась примерно на 20% у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью.

• поддерживающее лечение ХОБЛ, ассоциированной с хроническим бронхитом у взрослых, с частыми обострениями в анамнезе (в составе комплексной терапии).

Препарат назначают внутрь. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза - 500 мкг 1 раз/сут. Даксас применяется длительно. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Определение частоты побочных реакций:

• очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны пищеварительной системы:

• часто - диарея, тошнота, боли в животе;
• нечасто - гастрит, рвота, отрыжка, нарушение пищеварения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия;
• редко - снижение вкусовых ощущений, стул с кровью, запор, увеличение размеров печени, повышение активности ГГТ, АСТ, гематохезия, дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• нечасто - тахикардия;
• редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы:

• редко - инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).

Со стороны нервной системы:

• часто - головная боль, нарушения сна;
• нечасто - беспокойство, тремор, головокружение, вертиго;
• редко - повышенная возбудимость, депрессия, суицидальные мысли и поведение.

Со стороны эндокринной системы:

• редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания:

• часто - снижение массы тела, снижение аппетита.

Дерматологические реакции:

• нечасто - сыпь;
• редко - повышенное потоотделение.

Аллергические реакции:

• нечасто - реакции гиперчувствительности;
• редко - ангионевротический отек, кожные реакции, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы:

• нечасто - спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.

Прочие:

• нечасто - слабость, дискомфорт, недомогание, астения, утомляемость;
• редко - повышение активности КФК.

При возникновении тяжелых аллергических реакций следует прекратить прием препарата и незамедлительно обратиться к врачу.

• среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к рофлумиласту или любым другим компонентам препарата.

Даксас не рекомендуется назначать при беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивные средства.

Препарат не следует применять в период лактации (грудного вскармливания).

Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма).

Пациентам с недостаточной массой тела следует контролировать ее. В случае необъяснимого уменьшения массы тела (не связанного с диетой или физическими упражнениями) пациенту требуется консультация врача.

В связи с отсутствием соответствующего опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас или необходимо прекратить применение Даксаса у пациентов с серьезными иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми инфекционными заболеваниями, злокачественными опухолями (кроме базально-клеточной карциномы), или у пациентов, получающих иммунодепрессанты (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за исключением кратковременного применения системных кортикостероидов). Имеется ограниченный опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных заболеваний, такими как туберкулез, вирусные гепатиты, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, опоясывающий герпес.

Безопасность и эффективность применения препарата Даксас не изучена у пациентов с застойной сердечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных.

Применение препарата Даксас может привести к повышению риска психических нарушений, таких как бессонница, тревога, нервозность и депрессия. В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи развития суицидальных мыслей и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психических симптомах, или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку риска и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Даксас не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального мышления и поведения.

Несмотря на то, что такие побочные реакции как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае устойчивой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Устойчивая непереносимость может возникать в особых популяциях, в частности, у чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

Не рекомендуется назначать Даксас одновременно с теофиллином.

Таблетки Даксас содержат лактозу, поэтому пациентам, страдающим наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом недостаточного всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать Даксас.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Даксас не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Симптомы:

• головная боль, нарушение работы ЖКТ, вертиго, тахикардия, головокружение, влажность рук и артериальная гипотензия.

Лечение:

• соответствующая заместительная терапия. Рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому гемодиализ не является эффективным методом его выведения.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление с образованием N-оксида рофлумиласта при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3А4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта). Исследования взаимодействия с ингибитором изофермента CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP1A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 - 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Применение индуктора изоферментов системы цитохрома Р450 рифампицина приводит к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов изоферментов этой системы (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином приводит к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось взаимодействия с ингаляционными препаратами, содержащими сальбутамол, формотерол, будесонид, и применяемыми внутрь такими препаратами как монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменяет показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.