-
26.09.2016
-
23.09.2016
-
22.09.2016
-
22.09.2016
-
20.09.2016
-
20.09.2016
-
19.09.2016
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, D-образной формы, с гравировкой "D" на одной стороне; на изломе - ядро белого или почти белого цвета.
1 таб. | |
рофлумиласт | 500 мкг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К90, магния стеарат, вода очищенная.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, макрогол 4000, титана диоксид (E171), железа оксид желтый, вода очищенная.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные.
Противовоспалительный препарат, ингибитор ФДЭ4, обладает нестероидной структурой. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ.
Ингибирование ФДЭ4 приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ослаблению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов.
Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНОα, интерферон гамма и гранзим В.
У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а также уменьшает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути.
Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Т.к. рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ4 (in vivo), фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта ФДЭ4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).
Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида носит линейный характер в диапазоне доз от 250 мкг до 1000 мкг.
Всасывание
После приема внутрь 500 мкг рофлумиласта абсолютная биодоступность составляет примерно 80%. Cmax рофлумиласта в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0.5 до 2 ч). Cmax N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает Тmax рофлумиласта на 1 ч и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и Тmax N-оксида рофлумиласта.
Распределение
Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. При однократной дозе рофлумиласта 500 мкг Vd составляет около 2.9 л/кг. Рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. После начальной фазы распределения с выраженным проникновением в ткани следует фаза выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие выраженного метаболизма рофлумиласта с образованием N-оксида рофлумиласта.
Css рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в сутки.
Рофлумиласт в низкой степени проникает через ГЭБ.
Рофлумиласт и его метаболиты не кумулируют в органах и в жировой ткани.
Метаболизм
Рофлумиласт активно метаболизируется в две фазы:
Метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита происходит при участии изоферментов CYP1A2 и 3А4. В исследованиях in vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Кроме того, в исследованиях in vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид не вызывают индукцию изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5, и рофлумиласт оказывает слабое индуцирующее действие на CYP2B6.
Выведение
После кратковременной в/в инфузии плазменный клиренс рофлумиласта составляет 9.6 л/ч. После перорального приема T1/2 рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17 ч и 30 ч соответственно.
После в/в введения или приема внутрь рофлумиласта около 20% выводится с калом и 70% с мочой в виде неактивных метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить коррекцию доз в отношении этих групп пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) общая ингибирующая активность ФДЭ4 снижалась на 9% (коррекция дозы не требуется).
Фармакокинетика рофлумиласта при приеме в дозе 250 мкг 1 раз/сут была исследована у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повышалась примерно на 20% у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью.
Препарат назначают внутрь. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза - 500 мкг 1 раз/сут. Даксас применяется длительно. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.
Определение частоты побочных реакций:
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боли в животе;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия;
Со стороны дыхательной системы: редко - инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нарушения сна;
Со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение массы тела, снижение аппетита.
Дерматологические реакции: нечасто - сыпь;
Аллергические реакции: нечасто - реакции гиперчувствительности;
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.
Прочие: нечасто - слабость, дискомфорт, недомогание, астения, утомляемость;
При возникновении тяжелых аллергических реакций следует прекратить прием препарата и незамедлительно обратиться к врачу.
Даксас не рекомендуется назначать при беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивные средства.
Препарат не следует применять в период лактации (грудного вскармливания).
Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма).
Пациентам с недостаточной массой тела следует контролировать ее. В случае необъяснимого уменьшения массы тела (не связанного с диетой или физическими упражнениями) пациенту требуется консультация врача.
В связи с отсутствием соответствующего опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас или необходимо прекратить применение Даксаса у пациентов с серьезными иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми инфекционными заболеваниями, злокачественными опухолями (кроме базально-клеточной карциномы), или у пациентов, получающих иммунодепрессанты (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за исключением кратковременного применения системных кортикостероидов). Имеется ограниченный опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных заболеваний, такими как туберкулез, вирусные гепатиты, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, опоясывающий герпес.
Безопасность и эффективность применения препарата Даксас не изучена у пациентов с застойной сердечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных.
Применение препарата Даксас может привести к повышению риска психических нарушений, таких как бессонница, тревога, нервозность и депрессия. В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи развития суицидальных мыслей и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психических симптомах, или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку риска и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Даксас не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального мышления и поведения.
Несмотря на то, что такие побочные реакции как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае устойчивой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.
Устойчивая непереносимость может возникать в особых популяциях, в частности, у чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.
Не рекомендуется назначать Даксас одновременно с теофиллином.
Таблетки Даксас содержат лактозу, поэтому пациентам, страдающим наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом недостаточного всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать Даксас.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Даксас не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Симптомы:
Лечение:
Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление с образованием N-оксида рофлумиласта при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3А4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта). Исследования взаимодействия с ингибитором изофермента CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP1A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 - 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.
Применение индуктора изоферментов системы цитохрома Р450 рифампицина приводит к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов изоферментов этой системы (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.
Одновременный прием с теофиллином приводит к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.
Не наблюдалось взаимодействия с ингаляционными препаратами, содержащими сальбутамол, формотерол, будесонид, и применяемыми внутрь такими препаратами как монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.
Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменяет показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.